VASODILATATORI ATTIVI PER VIA ORALE (poco utilizzati) Trattamento delle ipertensioni di lieve e medio grado IDRALAZINA Meccanismo d’azione sconosciuto (effetto sulla mobilizzazione Ca++) vasodilatatore arteriolare (circolo splancnico, coronarico, cerebrale, renale) IPERTONO SIMPATICO Tachicardia riflessa, aumento gittata cardiaca, aumento renina, ritenzione idrica E’ metabolizzata per acetilazione: acetilatori lenti ed acetilatori rapidi E’ possibile utilizzarla in gravidanza

Reazioni avverse Effetti da eccessiva vasodilatazione: cefalea, tachicardia riflessa, sudorazione e rash cutanei, ipotensione, vertigini Ischemia cardiaca Attivazione linfociti T malattia da siero, anemia emolitica, lupus, glomerulonefrite

MINOXIDIL DIAZOSSIDO (somm orale) (somm EV) canali al K+ presenti sulla muscolatura liscia delle arteriole iperpolarizzazione vasodilatazione arteriolare (miocardio, muscolo scheletrico, cute, rene) rilascio renina

PK - minoxidil Ha un’emivita relativamente breve, ma il suo metabolita minoxidil solfato è attivo, con una emivita di circa 24 ore: è sufficiente una unica somministrazione giornaliera.

DIAZOSSIDO (E’ un vasodilatatore arterioso) Determina apertura di canali al K+ Iperpolarizzazione della cellula E’ molto efficace, infatti l’effetto collaterale tipico è una eccessiva ipotensione, che dura qualche ora, anche dopo singola somministrazione e.v.

MINOXIDIL DIAZOSSIDO (somm orale) (somm EV) Usi terapeutici Forme ipertensive gravi Emergenze ipertensive ADR Ritenzione idrosalina (+ diuretico) Inotropismo – cronotropismo (+ beta-bloccante) ipertricosi Ritenzione idrosalina Inotropismo – cronotropismo iperglicemia

FARMACI ANTI-ANGINOSI: NITRODERIVATI Corso di Farmacologia 2005 FARMACI ANTI-ANGINOSI: NITRODERIVATI Cenni sugli INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI

PATOGENESI DELL’ANGINA DI PETTO

I NITRODERIVATI SONO FARMACI ANTI-ISCHEMICI IN USO DA OLTRE 100 ANNI Ascanio Sobrero (1812-1888) Alfred Nobel (1833-1896) Murrel W: nitroglicerina come rimedio per l’angina Lancet, 1879

IL MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI E’ STATO CHIARITO SOLO DOPO LA DIMOSTRAZIONE DEL RUOLO DEL NO NELL’ENDOTELIO

NO-SINTETASI

MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO•) Il monossido d’azoto: è il più importante mediatore vasodilatante fisiologico  è un gas, instabile con emivita di 2-3 secondi  rilasciato in modo continuo nel torrente circolatorio in quantità picomolari in risposta alla turbolenza, regola l’omeostasi del tono e della pervieta’ vascolare.

NO rilasciamento vascolare NO cGMP PKG Myosina-P Ca2+ MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO) CELLULA ENDOTELIALE VASCOLARE NO sGuanilato ciclasi cGMP NO CELLULA MUSCOLARE LISCIA cGMP fosfodiesterasi PKG Myosina-P Ca2+ rilasciamento vascolare

VASODILATATORI ATTIVI PER VIA PARENTERALE (nelle emergenze ipertensive e nei casi di scompenso cardiaco grave) NITROPRUSSIATO DI SODIO E’ un vasodilatatore arterioso e venoso L’effetto terapeutico è dovuto all’azione di NO aumento di cGMP attivazione di una kinasi cGMP-dipendente chiusura di canali al Ca++ rilassamento della muscolatura liscia

Usi terapeutici Emergenze ipertensive Dissezione aortica (per riduzione PA) Insufficienza cardiaca congestizia (per aumento gittata) Infarto miocardio (per riduzione richiesta O2) Anestesia rodanasi Cianuro tiocianati ADR Nausea, vomito, cefalea Acidosi metabolica Tiosolfato Na

Effetti collaterali dovuti all’accumulo di cianuro, che viene liberato dal metabolismo del nitroprussiato: acidosi metabolica, aritmie, ipotensione eccessiva fino a morte.

NO reacts with iron in the active site of the enzyme guanylyl cyclase (GC), stimulating it to produce the intracellular mediator cyclic GMP (cGMP). NO may also be involved in the regulation of protein activity through S-nitrosylation. In the extracellular milieu, NO reacts with oxygen and water to form nitrates and nitrites. NO toxicity is linked to its ability to combine with superoxide anions (O2-) to form peroxynitrite (ONOO-), an oxidizing free radical that can cause DNA fragmentation and lipid oxidation.

AZIONI NON-EMODINAMICHE DI NO: Vessel Lumen platelet T cell Monocyte LDL NO Dendritic cell Recruitment Adhesion Molecule Migration   NO ECs TNF, IL-1 Tissue factor, ROS MMPs NO Matrix oxLDL INF IL-10, IL-4 Macrophage Foam cell VSMCs AZIONI NON-EMODINAMICHE DI NO: EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI, ANTI-AGGREGANTI, IMMUNOMODULATORI e CONTROLLO DEL RIMODELLAMENTO VASCOLARE

NO NO NITRODERIVATI: effetti emodinamici e cellulari inibizione della sintesi di molecole di adesione e citochine infiammatorie inibizione dell’aggregazione piastrinica RILASCIAMENTO VENOSO RILASCIAMENTO ARTERIOLE inibizione della proliferazione delle cellule muscolari lisce della parete vascolare DIMINUZIONE PRE-CARICO  RESISTENZE PERIFERICHE LAVORO MIOCARDICO RICHIESTA OSSIGENO

CUORE ISCHEMICO ANGINA PECTORIS TIPICA (Stabile-Instabile) VARIANTE Risultato di uno stato avanzato di aterosclerosi VARIANTE Spasmo improvviso dell’arteria coronarica L’angina Pectoris è una malattia delle arterie coronariche caratterizzata da dolore intenso ed improvviso (non sempre nell’angina atipica) espressione di un insufficiente apporto di O2 in alcune regioni cardiache L’arteria coronarica risulta meno efficiente nel rifornire il cuore di sangue ed ossigeno CUORE ISCHEMICO

I PRNCIPALI NITRODERIVATI UTILIZZATI IN TERAPIA

tropismo per i diversi tipi di letti vascolari NITRATI ORGANICI: tropismo per i diversi tipi di letti vascolari

CORONARIE EPICARDICHE DIMINUZIONE LAVORO MIOCARDICO NITRODERIVATI RILASCIAMENTO ARTERIE CONDUZIONE RILASCIAMENTO ARTERIOLE RILASCIAMENTO VENE  RESISTENZE PERIFERICHE  RITORNO VENOSO CORONARIE EPICARDICHE CADUTA PRESSORIA DIMINUZIONE PRE-CARICO  SPASMO DIMINUZIONE LAVORO MIOCARDICO DIMINUZIONE CONSUMO O2 AUMENTO PERFUSIONE

MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI- 1

MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI- 2 miglioramento della perfusione degli strati subendocardici

Effetto di nitrati organici sulla circolazione coronarica: A) situazione di ischemia non trattata. B) i nitrati dilatano i vasi collaterali, permettendo un maggior flusso ematico nelle aree sottoperfuse.

PRINCIPALI MECCANISMI ANTI-ISCHEMICI DEI NITRODERIVATI

EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL TRATTAMENTO DELL’ANGINA RISULTATO Ritorno venoso  Richiesta ossigeno Vasodilatazione coronarie epicardiche Riduzione spasmo arterioso coronarico  flusso collaterale Migliorata perfusione del miocardio ischemico EFFETTI DANNOSI Tachicardia riflessa  Contrattilità riflessa  Richiesta ossigeno  Tempo di perfusione diastolica indotto dalla tachicardia  Perfusione miocardica

PRINCIPALI PUNTI DI ATTACCO DEI FARMACI ANTI-ANGINOSI

INDICAZIONI DEI NITRODERIVATI

Angina da sforzo richiesta miocardica di O2 Angina variante rilasciamento arterie coronariche epicardiche Angina instabile richiesta miocardica di O2 rilasciamento arterie coronariche azione anti-aggregante

ASSOCIAZIONE CON NITRATI NITRODERIV + b-BLOCCANTI ANGINA Tachicardia Indotta da nitro-derivati Ca-ANTAGONISTI Eccessiva ipotesione con diidropiridine TROMBOLITICI INFARTO Migliore recupero Miocardio ische-mico

NITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTO + Nitroglicerina e.v. 5 mg/ml fino a 200 mg/min piccole dosi nelle prime 48h:  zona infartuata  morbilita’ non ipotensione scarso sviluppo di tolleranza NITRODERIVATI. + ACE-I GISSI-3 ISIS-4 EFFETTI EMODINAMICI FAVOREVOLI + RIDUZIONE DEL RIMODELLAMENTO CARDIACO

R-O-NO2 NaNP MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: GENERATORI O LIBERATORI DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO) R-O-NO2 NO Guanilato Ciclasi solubile NaNP R-SH R-SSR RSNO Sodio nitroprussiato (SNP ) DENITRIFICAZIONE IN CELLULE VASCOLARI (tranne che per SNP)

Tetranitrato-pentaeritrolo RAPIDO, INTENSO, BREVE (E1/2 10 min) NITRODERIVATI: FARMACOCINETICA Sono somministrati per INALAZIONE, VIA SUB- LINGUALE, CEROTTI TRANSDERMICI O COMPRESSE A LENTO RILASCIO. La durata d’azione è influenzata dalla velocità di metabolismo AZIONE BREVE: nitroglicerina (os, s.l., e.v.) AZIONE PROTRATTA: ISDN, IS-5-MN (os) Tetranitrato-pentaeritrolo VASO-RILASCIAMENTO RAPIDO, INTENSO, BREVE (E1/2 10 min) VASO-RILASCIAMENTO PROLUNGATO (E1/2 1-5h)

LA BIOTRASFORMAZIONE DELL’ISOSORBIDE DINITRATO (cerchi) PORTA ALLA FORMAZIONE DEI METABOLITI: 5-ISOSORBIDE MONONITRATO ATTIVO (stelle) e 2-ISOSORBIDE MONONITRATO INATTIVO (triangoli)

NITRODERIVATI: FARMACOCINETICA ISOSORBIDE DINITRATO: 20-50% DELLA DOSE SOMMINISTRATA BIOLOGICAMENTE DISPONIBILE ISOSORBIDE-5-MONONITRATO: OTTIMA BIODISPONIBILITA’ E METABOLISMO PIU’ LENTO SODIO NITROPRUSSIATO: RAPIDAMENTE METABOLIZZATO IN CIANURO E NO. TOSSICITA’ DA CIANURO RARA PER RAPIDO METABOLISMO EPATICO IN TIOCIANATO. EFFETTO RAPIDO (IN TERAPIA INTENSIVA)

cefalea, confusione mentale NITRODERIVATI: ADR ipotensione cefalea, confusione mentale nausea irrequietezza metaemoglobinemia

TOLLERANZA il fenomeno della TOLLERANZA ai nitrati è di origine multi-fattoriale (deplezione di gruppi –SH, ormonale, desensibilizzazione della sGC, ..) si verifica con tutti i nitroderivati ed è dose-dipendente; regredisce dopo sospensione del trattamento per almeno 24h. si può ridurre significativamente adottando un schema terapeutico intermittente e usando i dosaggi minimi efficaci. “malattia del lunedì”

Decrease Fatty acid oxidation-   TRIMETAZIDINE Decrease Fatty acid oxidation- Increase glucose utilization Increase glycolysis Increase pyruvate oxidation Redirect fatty acids toward Membrane phospholipids ATP production with less O2consumtion Decrease lactate Decrease H+accumulation Decrease acidosis Decrease calcium over load Decrease free radical induced injury Increase cardiac efficiency Decrease angina Cell survival

TRIMETAZIDINE

Le principali famiglie di isoenzimi delle fosfodiesterasi

MECCANISMO D’AZIONE DEL SILDENAFIL NO GC GMPc GTP PDE 5 prodotti inattivi inibitori fosfodiesterasi rilasciamento (risposta erettile)

Alprostadil Apomorfina