FARMACI SIMPATICOLITICI IN TERAPIA CARDIO-VASCOLARE Corso di Farmacologia 2005 FARMACI SIMPATICOLITICI IN TERAPIA CARDIO-VASCOLARE BETA-BLOCCANTI

ANTAGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI 1 ADRENERGICI Prazosina Doxazosina Terazosina USI CLINICI: Ipertensione: la prazosina ha breve durata di azione. Preferiti doxazosina e terazosina, ad azione più prolungata, generalmente in associazione ad altri farmaci anti-ipertensivi. Ipertrofia prostatica benigna: soprattutto il tamsulosin, antagonista selettivo dei recettori 1D. Feocromocitoma: nella fase preparatoria pre-chirurgica

FARMACI  BLOCCANTI Definizione: I  BLOCCANTI sono antagonisti competitivi dei recettori  adrenergici Alcuni di essi sono agonisti parziali dei recettori  adrenergici

Betablockers are: “the greatest breackthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago” The Nobel Committee, in recognition of the work of Sir James Black (1988)

2 2 1 2 1 catecolamine 1 2 2 3 2 rilasciamento muscolo MAPPATURA DEI PRINCIPALI RECETTORI  ADRENERGICI e DELLE RELATIVE FUNZIONI FISIOLOGICHE rilasciamento muscolo liscio uterino dilatazione arterie muscolari rilasciamento muscolo liscio bronchiale liberazione di renina 2 2 1 2 stimolazione automatismo, contrazione e conduzione A-V secrezione umor acqueo 1 catecolamine 1 2 2 3 2 stimolazione neoglicogenesi e glicogenolisi secrezione di insulina stimolazione glicogenolisi stimolazione lipolisi

INFLUENZE ADRENERGICHE SUI VARI ORGANI E SISTEMI GLI EFFETTI DEGLI ANTAGONISTI DEI  RECETTORI ADRENERGICI SONO DOVUTI AL BLOCCO DELLE INFLUENZE ADRENERGICHE SUI VARI ORGANI E SISTEMI 1 2 Aumento resistenze vie aeree (precipitazione attacchi di asma) Frequenza cardiaca diminuita Velocità di conduzione A-V rallentata Effetto inotropo negativo: diminuzione della gittata cardiaca aumento del volume residuo post-sistolico Consumo di ossigeno miocardico diminuito Pressione arteriosa ridotta Vasocostrizione arterie muscolari Diminuzione gluconeogenesi e glicogenolisi Ridotta liberazione di renina Diminuzione dei tremori indotti dalle catecolamine Ridotta secrezione di umor acqueo

LE INDICAZIONI DEI  BLOCCANTI INDICAZIONI CARDIOVASCOLARI Angina pectoris Prevenzione secondaria dell’infarto Insufficienza cardiaca Ipertensione Aritmie cardiache Cardiomiopatia ipertrofica INDICAZIONI EXTRACARDIACHE Tireotossicosi Manifestazioni somatiche dell’ansia Glaucoma Profilassi dell’emicrania

I BETA BLOCCANTI RIDUCONO LE MANIFESTAZIONI SOMATICHE DELL’ANSIA

CLASSIFICAZIONE FARMACODINAMICA DEI  BLOCCANTI BETA BLOCCANTI PRIVI DI SELETTIVITA’ RECETTORIALE BETA BLOCCANTI SELETTIVI PER I RECETTORI 1 (CARDIOSELETTIVI) BETA BLOCCANTI DOTATI DI ATTIVITA’ SIMPATICOMIMETICA INTRINSECA (I.S.A.) BETA BLOCCANTI con attività VASODILATANTE PERIFERICA

LA FREQUENZA CARDIACA A RIPOSO E’ INFLUENZATA IN MANIERA MENO SIGNIFICATIVA DA UN BETA BLOCCANTE DOTATO DI I.S.A.

Beta-bloccanti non selettivi Beta-bloccanti 1 selettivi Propranololo Nadololo Timololo  frequenza  contrattilità  conduzione A-V vasocostrizione arterie muscolari  resistenze periferiche 2 1 Proteina G Proteina G broncocostrizione Adenilato-ciclasi Adenilato-ciclasi liberazione di renina AMPc ATP AMPc ATP Bisoprololo inibizione della glicogenolisi  compenso all’ipoglicemia Atenololo secrezione di umor acqueo Metoprololo Beta-bloccanti 1 selettivi

CLASSIFICAZIONE FARMACOCINETICA DEI BETA BLOCCANTI Propranololo (20) Alprenololo (10) Oxprenololo (2,5) Metoprololo (1) max lipofilia min metabolismo epatico (100%) intenso metabolismo di primo passaggio variazioni inter-individuali emivita breve bassa biodisponibilità (10-50%) alto legame farmaco-proteico passaggio nel sistema nervoso centrale eliminazione prevalentemente renale (60-100%) minore assorbimento gastro-intestinale emivita più prolungata minori variazioni interindividuali basso legame farmaco-proteico min idrofilia max Nadololo (0,07) Celiprololo (0,05) Sotalolo (0,04) Atenololo (0,02)

PROPRIETA’ DEI BETA BLOCCANTI SELETTIVI PER I RECETTORI 1 (CARDIOSELETTIVI)

INFLUENZA DELLA SELETTIVITA’ RECETTORIALE DEI BETA-BLOCCANTI SULLA FUNZIONE RESPIRATORIA

EFFETTI METABOLICI MEDIATI DAL SISTEMA SIMPATICO

INFLUENZA DEI BETA-BLOCCANTI SUL RECUPERO DALL’IPOGLICEMIA

METANALISI DI STUDI CLINICI CONTROLLATI SULL’EFFETTO DEI BETA BLOCCANTI NELLA PREVENZIONE SECONDARIA DELL’INFARTO MIOCARDICO

Fitzgerald J.D. Eur. Heart J. 8, 945, 1987

IPOTESI SUL MECCANISMO D’AZIONE ANTI-IPERTENSIVO DEI BETA-BLOCCANTI azione sui centri di regolazione della funzione cardiovascolare (solo molecole liposolubili) liberazione di sostanze vasoattive (?) diminuzione di frequenza e contrattilità (1) prostaciclina Beta-bloccanti inibizione della secrezione di renina (1) 2 2 blocco di recettori presinaptici (2) facilitanti la liberazione di noradrenalina riaggiustamento della sensibilità dei barorecettori (?)

BETA BLOCCANTI NELL’IPERTENSIONE

BETA BLOCCANTI NELL’IPERTENSIONE

DOWN REGULATION DEI BETA RECETTORI ADRENERGICI NELL’INSUFFICIENZA CARDIACA

DOWN REGULATION DEI BETA RECETTORI ADRENERGICI NELL’INSUFFICIENZA CARDIACA IN FUNZIONE DELLA GRAVITA’ DEL QUADRO CLINICO

(pazienti in lista di attesa per trapianto cardiaco) Hedilbrunn et al. Increased beta receptor density and improved hemodynamic response to catecholamine stimulation during chronic metoprolol therapy in heart failure……. Circulation 79, 483,1989. (pazienti in lista di attesa per trapianto cardiaco) A: beta receptor density B: response to dobutamine

AUSTRALIA/NEW ZEALAND HEART FAILURE TRIAL (1997) U.S. CARVEDILOL TRIAL (1996)

CARDIAC INSUFFICIENCY BISOPROLOL STUDY II (CIBIS II) Lancet 353, 9, 1999

riduzione del 32 % nel rischio di morte Risultati di una meta-analisi di 18 studi randomizzati, doppio cieco, contro placebo (3023 pazienti) riduzione del 32 % nel rischio di morte riduzione del 41% nel rischio di ospedalizzazione riduzione del 37 % nel rischio combinato di morbilità e mortalità aumento della frazione di eiezione del 29% Lechat P., Packer M. et al. Circulation 98, 1184, 1998