“ Il medico di famiglia e la gestione della TAO” Pozzilli 29 ottobre 2005 “ Il medico di famiglia e la gestione della TAO” Relatore: Dott.Domenico Gattozzi

SCOPI DELLA TAO DEPRIMERE IN MODO CONTROLLATO E REVERSIBILE LA COAGULABILITA’ DEL SANGUE; PROTEGGERE PZ A RISCHIO DA INCIDENTI TROMBO-EMBOLICI (CON IL MINIMO RISCHIO EMORRAGICO)

A.O. DICUMAROLICI ASSORBITI PER OS CHE SI LEGANO PER IL 97-99% ALLE PROTEINE(ALBUMINA). PICCO PL.IN 90 MINUTI. METABOLISMO: QUASI TOTALMENTE EPATICO. METABOLITI(IN PARTE ANCORA ATTIVI): ESCRETI CON FECI E URINE.

MECCANISMO D’AZIONE BLOCCANO NEGLI EPATOCITI LA RIDUZIONE DELLA VIT.K – EPOSSIDO A VIT.K, PER INIBIZIONE COMPETITIVA DI EPOSSIDO-REDUTTASI. (L’ENZIMA GAMMA-GLUTAMMIL-CARBOSSILASI NECESSITA DI VIT.K RIDOTTA COME COFATTORE PER LA GAMMA-CARBOSSILAZIONE DEI F.II,VII,IX,X)

A.O. DISPONIBILI WARFARIN SODICO (COUMADIN cp 5 mg); EMIVITA PL.:32 ORE. ACENOCUMAROLO (SINTROM cp DA 4 e da 1 mg); EMIVITA PL.:12 ORE

VANTAGGI E SVANTAGGI VANTAGGI SVANTAGGI WARFARIN (COUMADIN)  STABILITA’ ht 32 ore  REVERSIBILITA’ ACENOCUMAROLO (SINTROM)  REVERSIBILITA’  COMPLIANCE (1-5mg)  STABILITA’ (ht 12 ore) FENPROCUMONE* (MARCUMAR)  STABILITA’ REVERSIBILITA’ * NON DISPONIBILE IN ITALIA. MOLTO USATO IN EUROPA.

INDICAZIONI PROTESI VALVOLARI TARGET DURATA 2,5 (2-3) A VITA 3,5 (3-4) MECCANICA AO A DOPPIO EMIDISCO (St.Jude, Medtronic Hall,Carbomedics) BASSO RISCHIO EMBOLICO (RS,FE>50%, AS <45) 2,5 (2-3) A VITA MECCANICA A PALLA O A DISCO O DOPPIA PROTESI 3,5 (3-4) PROTESI MECCANICA + CORONAROPATIA ASSOCIATA O STENT 3,5(3-4) + ASA 100mg +-clopidogrel o ticlopidina (ASA+clop o ticlop per 6-12 mesi se stent) PROTESI BIOLOGICHE 3 MESI(poi ASA 100 mg). A VITA se coesiste FA

MALATTIE VALVOLARI VP MITRALICA REUMATICA Se AS>55mm 2,5 (3-4) TARGET DURATA VP MITRALICA REUMATICA Se AS>55mm 2,5 (3-4) A VITA (Se AS <55mm= Valutare casoxcaso) VP ASSOCIATE A FA PERMANENTE PROLASSO V.M., CALCIFICAZIONE ANULUS M. VP AO E TRIC. (Senza FA e storie di embolie) ____

TROMBOSI CARD.ENDOCAVITARIA TARGET DURATA TROMBO VENTRICOLARE PEDUNCOLATO MOBILE 2,5 (2-3) FINO A SCOMPARSA TROMBO ATRIALE (INDIP. DA CARATTERISTICHE)

IL PROBLEMA FANV TAO CON TARGET 2,5 (L.G. FCSA-ACCP 2004) _____________________________________ IN SOTTOGRUPPI A BASSO RISCHIO, RISULTATI ANALOGHI ANCHE CON RANGE DI INR TRA 1,5 E 2,7.

PZ > 75 ANNI SPAFF II (Stroke prevention in Atrial Fibrillation)= TAO MEGLIO DI ASA 325 mg.  RISCHIO EMORRAGICO. INR 2-3 CON WARFARIN SPAFF III INR 1,5 CON W + ASA 325 mg RIDUZIONE DEL RISCHIO TR-EMB CON SOLO W., SENZA SIGNIFICATIVE DIFFERENZE DI COMPLICANZE EMORRAGIICHE

PZ CON FANV >75 ANNI - STUDI RETROSPETTIVI DI HYLCK (2003) ICTUS PIU’ FREQUENTI E PIU’ GRAVI SENZA TAO AFASAK 2 (Gullov 1998) interrotti per motivi etici MIWAF (Pengo 2001) (bassa intensità di TAO non impedisce la formazione e l’embolizzazione di trombi dall’atrio sx

STUDIO ISCOAT (Pengo 2001) Nei pz > 75 anni con FANV la frequenza di emorragie maggiori è del 5,1% per anno. Quella di tromboembolismo è solo del 3,5% per anno, in assenza di altri fattori di rischio associati.

CONCLUSIONI Nei pazienti con FANV permanente e parossistica è raccomandata una profilassi antitrombotica a lungo termine secondo le modalità riportate di seguito: - pz>75a con almeno 1 fattore di rischio Warfarin(target INR 2,5) - pz 65-75 a senza fattori di rischio ASA 325mg/die o W. (target INR 2,5) - Pz di età <65 a senza fattori di rischio ASA 325 mg/die -pz con fattori di rischio, ma con profilo emorragico Chiusura auricola FATTORI DI RISCHIO:PREGRESSO TIA, EMBOLIA SISTEMICA O STROKE,IPERTENSIONE,FE<50,ETA’>75 ANNI.

F.A. DI RECENTE INSORGENZA F.A. INSORTA DA ALMENO 48 ORE = TAO(INR TARGET 2,5) PER 3 SETTIMANE PRIMA DI CVE. DOPO CVE, TAO PER OLTRE 4 SETTIMANE (TARGET INR 2,5). STUDIO KLEIN 2001 = *CVE dopo 24 ore di eparina (apTT prolungato di 1,5 - 2,5 volte), previa EcoT.E. *WARFARIN 5 gg prima di CVE

Cardiomiopatia dilatativa TAO a lungo termine con INR target 2,5 solo se  rischio emboligeno (FA, trombosi endocavitaria,)

IMA TAO (Target INR 2,5) + ASA (80-160 mg) è più efficace ed ugualmente sicura vs ASA 100 mg (Metanolisi di Yusuf=20.000 pz, 2003) ___________________________________ RACCOMANDAZIONI ACCP (2004) -IMA a basso rischio trombo-embolico=ASA 100-325mg/die -IMA ad alto rischio trombo-embolico= TAO(INR 2,5)+ASA 80-160 mg per almeno 3 mesi. Poi ASA 100-325 mg (Hurrington 2004) NB: Se rischio trombo-embolico elevato (FA, scompenso cardiaco) = TAO+ASA sine die.

RIVASCOLARIZZAZIONI TAO non trova indicazione nella gestione dei pz sottoposti a BP o PTCA(Stein 2004) Meglio doppia anti-aggregazione piastr. (Ticlopidina o clopidogrel + ASA) TAO indicata solo se intolleranza agli A.A.P.

ARTERIOPATIE CEREBRALI ICTUS CARDIO EMBOLICO(da cp emboligene) con lesione piccola o moderata (<30% di un emisfero), in cui una TAC eseguita almeno 48 ore dall’insorgenza dei sintomi escluda una trasformazione emorragica: eparina per alcuni giorni seguita da TAO (INR target 2,5) a lungo termine. NB.Negli ipertesi, iniziare TAO dopo almeno 2 settimane. ICTUS NON CARDIO –EMBOLICO:ASA o altri antipiastrinici.

ARTERIOPATIE PERIFERICHE TAO NON CODIFICATA SOLO IN PZ CON BP VENOSI INFRAINGUINALI: TAO+ASA

TROMBOEMBOLISMO VENOSO POST-OPERATORIO Profilassi in pz da sottoporre a intervento chirurgico ortopedico: solo se controindicate eparina. NB: il trattamento va continuato fino alla mobilizzazione del paziente.

TVP ed EP e profilassi delle recidive Nei pz con TVP e/o EP: Eparina. Poi TAO (INR target 2,5) per 3 mesi se I° episodio. Per 6 mesi-1 anno se recidiva e/o trombofilia. Nei pz neoplastici con TVP: TAO a lungo termine (INR target 2,5). Nei pz con ipertensione polmonare primitiva: TAO a lungo termine(INR target 2,5).

SINDROME DA ANTICORPI ANTI FOSFOLIPIDI TROMBOSI ARTERIOSE, VENOSE O DEL MICROCIRCOLO O COMPLICANZE DELLA GRAVIDANZA(ABORTO RICORRENTE), IN ASSOCIAZIONE CON UNA PERSISTENTE POSITIVITA’ DI LABORATORIO PER ANTICOAGULANTE TIPO LUPUS O ANTICORPI ANTI CARDIOLIPINA Pz con I° episodio di TPV/EP: TAO per almeno 6 mesi con iNR target 2,5; Pz con I° trombosi arteriosa:TAO a lungo termine con INR target 2,5; Pz con trombosi ricorrenti: TAO a lungo termine con target 3,5 se la recidiva è avvenuta in corso TAO a INR inferiore

CONTROINDICAZIONI CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE: GRAVIDANZA: I° TRIMESTRE E ULTIME SETTIMANE DI GRAVIDANZA, EMORRAGIA MAGGIORE A RISCHIO VITALE(ENTRO I° MESE DALL’INSORGENZA) CONDIZIONI A RISCHIO DI COMPLICANZE: MAL. PSICHIATRICHE (Pz non collaborante, alcoolismo,etc.) MAL.CARDIOVASCOLARI (Ipert. Art grave, endocardite batterica, pericardite, insuff. Cardiaca grave) MAL. RENALI (IRC grave,Biopsia recente) MAL.NEUROLOGICHE (Aneurismi, interv. N-CH. Recenti) MAL.GASTRO-INT. (RC ulc., ulcera p. attiva, varici esof.) MAL. EPATICHE (Insuff. Epatica grave, recente biopsia) MAL. EMATOLOGICHE (Piastrinopenia, difetti emocoag.) MISCELLANEA (Retinopatie, iniez arteriose)

VALUTAZIONI PRELIMINARI ESAMI DI LABORATORIO PRELIMINARI -PT, Aptt,fibrinogeno (diatesi emorragiche), -emocromo(pia.50.000;anemia di partenza -test di funzionalità epatica -test di gravidanza.

VITAMINA K MENACHINONE(SINTESI DA BATTERI FILLOCHINONE (VEGETALI) FORME MOLECOLARI MENACHINONE(SINTESI DA BATTERI INTESTINALI) UNA DIETA NORMALE CONSENTE DI INTRODURRE UNA QUANTITA’ DI VIT. K TRA 300 e 500 ng/die. MOLTO PIU’ DEL FABBISOGNO MINIMO.

TAO E OSTEOPOROSI TAO  DENSITA’ OSSEA!!!?! COMPETE CON VIT.K PER L’ENZIMA EPOSSIDO-REDUTTASI ED INDUCE QUINDI UNA RIDUZIONE NETTA DEI “RESIDUI ACIDO-GLUTAMMICI”(GLA-R) NELLE PROTEINE VIT.K – DIPENDENTI (PROT.COAGULAZ., OSTEOCALCINA) I GLA-R FACILITANO IL LEGAME DEGLI IONI Ca ALLA IDROSSIAPATITE DELL’OSTEOCALCINA.

TAO E DIETA 500% (PRIMAVERA-ESTATE) VIT. K  80% (AUTUNNO-INVERNO) VARIAZIONE INVERSA DEL LIVELLO DI ANTICOAGULAZIONE (Franco 2004)

VEGETALI PIU’ RICCHI DI VIT.K BROCCOLI LATTUGA SPINACI CAVOLI

FATTORI DI VARIABILITA’ DELLA TAO INTERFERENZE FARMACOLOGICHE ELEVATO LEGAME(> 95%)CON LE PROTEINE PLASMATICHE (POSSIBILITA’ DI SPIAZZAMENTO). METABOLISMO EPATICO (Cit. P 450) FINESTRA TERAPEUTICA STRETTA (RISCHIO EMORR-TROMB) “FARMACO INTERFERENTE”: CAUSA VARIAZIONE DOSE(+-) DELL’AO DEL 25%. IN PZ STABILI (ULTIMI 3 STABILI). (Wells 2004)

MECCANISMI INTERFERENTI FARMACOCINETICO: (modificano assorbimento, leg.prot., metab. ep.); Rimedio:  dosi AO. FARMACODINAMICO: (interazioni col sistema emostatico);Rimedio: Prudenza. MOLTEPLICI: (FANS)

POTENZIAMENTO TAO GASTROINTESTINALI: Cimetidina -ANTIBIOTICI: Cotrimossazolo Ciproflossacina Eritromicina Isoniazide Metronidazolo, Fluconazolo CARDIOVASCOLARI: Amiodarone Chinidina Propafenone Propanololo Sinvastatina ASA Ticlopidina FANS: ASA Fenilbutazone Piroxicam GASTROINTESTINALI: Cimetidina Omeprazolo (no Pantoprazolo)

INIBIZIONE TAO - ANTIBIOTICI : RIFAMPICINA NAFCILLINA CARDIOVASCOLARI: COLESTIRAMINA SNC: CARBAMAZEPINA FENOBARBITALE FENITOINA - GASTROINTESTINALI: SUCRALFATO

FARMACI NON INTERFERENTI CON TAO ANTIBIOTICI: Penicellina Aminoglicosidi Enoxacina Paramomicina CARDIOVASCOLARI: Atenololo Disopiramide,Flecainide,Lidocaina Ca-antagonisti Furosemide ACE-I Pravastatina Digossina - FANS-ANALGESICI: Paracetamolo Ibuprofene Naprossene Corticosteroidi Tramadolo SNC: Benzodiazepine MISCELLANEA : Ranitidina Triciclici Pantoprazolo SSRI Metformina Sodio-Valproato Vaccino anti-influenzale Etosuccimide

GLI INTERVENTI CHIRURGICI E LE MANOVRE INVASIVE IN CORSO DI TAO CONTINUARE LA TAO: - Punture e cateterismi di vene e arterie superficiali (EGA,arteria femorale per Seldinger,etc.); - Puntura sternale e biopsia osteomidollare (INR 2); - Biopsie cutanee e mucose accessibili; - Esami endoscopici senza manovre chirurgiche; - Estrazioni dentarie semplici (sciacqui con sol. di acido tranexamico). NB:Sconsigliabili iniezioni i.m. SOSPENDERE MOMENTANEAMENTE LA TAO: - Chirurgia maggiore,biopsie a cielo coperto (rene,fegato) o su mucose non accessibili direttamente; - Punture esplorative di cavità (toracentesi,paracentesi,rachicentesi); - Anestesia peridurale.

CHIRURGIA E TAO SE NON URGENZA: - SOSPENDERE TAO E MONITORARE INR - QUANDO INR E’ < A 2, INIZIARE EPARINA NON FRAZIONATA (ENF) 5000 U.I. sc OGNI 12 ORE (O e.v. NEI PZ AD ALTO RISCHIO TENENDO PTT PARI A 1,5 IL v.n.). OPPURE EBPM. - APPENA INR<1,5,ESEGUIRE L’INTERVENTO. NB: L’EPARINA VA SOSPESA 6-12 ORE PRIMA DELL’INTERVENTO E RIPRESA 24 ORE DOPO. SE URGENZA: - 10-20 mg DI VIT K ev, INTERVENTO DOPO CHE INR< 1,5 (IN GENERE CIO’ AVVIENE DOPO 6-12 ORE). - IN CASI URGENTISSIMI, PER RIPRISTINARE IMMEDIATAMENTE UN NORMALE MECCANISMO EMOSTATICO, INFONDERE concentrati del complesso protrombinico (20-30 u/Kg)

NON FATALI(intracraniche,intraort., MAGGIORI oculare retroperitoneale) CONDOTTA TERAPEUTICA IN CASO DI SOVRADOSAGGIO E DI COMPLICANZE EMORRAGICHE FATALI NON FATALI(intracraniche,intraort., MAGGIORI oculare retroperitoneale) SOLUZ CHIR. EMORRAGIE Hb <2g/dl(>2sacche di sangue MINORI

Tempi di sospensione tao per ottenere inr desiderati NB:Raccomandazioni non EBM, ma basate sul consenso degli esperti INR DESIDERATO TEMPO INR 2-3,5 1-1,5 3-4 GIORNI INR 5-8 2-3 3 GIORNI INR >8 4-5 GIORNI

EMORRAGIE GRAVI STOP TAO. VIT K ev 5 mg. Ripetibile dopo 12 ore. PLASMA FRESCO 15 ml/Kg o CONCENTRATI PROTROMBINICI 35 -50 U/Kg+CONCENTRATI DI FVII 20 U/Kg

FLORENCE CHARTER “THE TIME DEDICATED TO INFORMATION,COMMUNICATION AND RELATIONSHIP IS CURE TIME”