EQULIBRIO IDRO-SALINO Dott. ssa Francesca Viazzi Nefrologia IV anno – 2005 EQULIBRIO IDRO-SALINO

Ripartizione dell' acqua Settore extracellulare = plasma e liquido interstiziale Settore intracellulare acqua totale corporea 600 ml per ogni Kg di peso corporeo ( 60% ) 400 ml (2/3) appartengono al liquido intracellulare (LIC) 200 ml (1/3) a quello extracellulare (LEC)

Compartimenti liquidi

+ - = 0 Introduzione 2.2 litri /die metabolismo 0.3 litri /die Uscite

2 Na + Glucosio/18 + BUN/2.8 (mOsm/kg H2O) Ripartizione degli elettroliti Na+ rappresenta il principale jone del LEC K+ rappresenta il principale jone del LIC OSMOLARITA' PLASMATICA (270-290 mOsm /Kg H2O) 2 Na + Glucosio/18 + BUN/2.8 (mOsm/kg H2O) N.B. Le pressioni osmotiche del LEC sono pressochè simili a quelle del LIC ed ogni loro modificazione è accompagnata da uno spostamento di acqua da un settore all'altro.

Bilancio del sodio e dell' acqua libera Volemia ed osmolarità sono regolati in maniera INDIPENDENTE Variazioni del VOLUME vengono percepiti da RILEVATORI che stimolano MECCANISMI di COMPENSO che agiscono sulla REGOLAZIONE del BILANCIO SODICO Variazioni dell’ OSMOLARITÀ PLASMATICA vengono percepiti da RILEVATORI che stimolano MECCANISMI di COMPENSO che agiscono sulla REGOLAZIONE del BILANCIO IDRICO

Rilevatori Barocettori Chemocettori (Na+)

Sistema Renina Angiotensina Aldosterone Rilevatori e Meccanismi di compenso Sistema Renina Angiotensina Aldosterone Barocettori Chemocettori (Na+)

ALDOSTERONE principale ormone mineralcorticoide sintetizzato zona glomerulosa corticosurrene 1.- stimola il riassorbimento di Na+ nei tubuli distali e collettori 2.- il riassorbimento di sodio è associato a riassorbimento di acqua 3.- principale regolatore di LEC. Regola il contenuto totale di Na+, mentre l’ADH ne regola la concentrazione plasmatica K+ 1.- stimola l’escrezione di K+ in scambio con Na+

ALDOSTERONE principale ormone mineralcorticoide sintetizzato zona glomerulosa corticosurrene Controllo della secrezione Barocettori (JG) SNS Chemocettori (MD) Asse ipotalamo-ipofisi-Csurrene ACTH e CRH Funzione di base Renina AG AT-I AT-II Ace ALDOSTERONE [K+] >10% [Na+] >10% (solo in caso di deplezione di volume) Extrarenale Intrarenale

ALDOSTERONE ALDOSTERONE

Rilevatori e Meccanismi di compenso IPOTALAMO

Rilevatori e Meccanismi di compenso IPOTALAMO

Regolazione secrezione di ADH

Diabete insipido centrale Diabete insipido nefrogenico (Vasopressin) Volume plasmatico (solo se >10%) e/o pressione arteriosa nicotina, dolore Osm Plasm Osmocettori (ipotalamo) ADH (ipofisi) Riassorbimento di acqua tubuli collettori (acquaporine) Vasocostrizione Malattie correlate: Diabete insipido centrale Diabete insipido nefrogenico

Regolazione della Sete Centro della sete Parete anteroventrale del terzo ventricolo (area AV3V) La maggior parte degli stimoli che provocano secrezione di ADH provoca anche SETE Iperosmolarità LEC (neuroni centro sete) Riduzione Volemia e PA (Volocettori e Barocettori) Angiotensina II Secchezza cavo orale e mucose esofagee Soglia della sete: Aumenti della concentrazione di Na di 2 mEq/L rispetto al valore normale attivano il meccanismo della sete

Meccanismi di compenso

ANF (ANP) - Fattore natriuretico atriale Utile nella diagnosi di scompenso cardiaco Inibisce SRAA e ADH Aumenta filtrato glomerulare ANP Fattore natriuretico atriale Utile nella diagnosi di scompenso cardiaco Inibisce SRAA e ADH Aumenta filtrato glomerulare

Rene e osmolarità plasmatica Il rene elimina acqua in eccesso attraverso l’escrezione di urine diluite Il rene trattiene acqua mediante l’escrezione di urine concentrate Il rene controlla l’osmolarità e la concentrazione del sodio extracellulare Le condizioni primarie per la formazione di urine concentrate sono: alti livelli di ADH elevata osmolarità dell’ interstizio midollare

Meccanismo di concentrazione contro corrente Impermeabilità all’acqua Riassorbimento attivo di Na e cotrasporto di K e Cl Diffusione passiva di urea Trasporto attivo di ioni

ADH e aumento permeabilità del tubulo distale e del collettore all’acqua

Sete SRAA SNS Aldo/ANP ADH

EDEMA EDEMA: aumento del volume del liquido interstiziale. E’ necessaria un’espansione di diversi litri (oltre i 2-3 litri) affinchè l’edema divenga clinicamente evidente. Un aumento di diversi Kg. di peso precede in genere la manifestazione clinica. ASCITE e IDROTORACE si riferiscono all’accumulo di liquido in cavità sierose e sono da considerarsi manifestazioni particolari di edema. ANASARCA: indica una forma generalizzata di edema. Può essere localizzato ad una parte del corpo (+++ zone declivi) o generalizzato.

Sindromi Edemigene 1.- Sindrome Nefrosica 2.- Cirrosi epatica scompensata 3.- Scompenso cardiaco congestizio 4.- Edema da farmaci 5.- Ostruzione del drenaggio venoso e/o linfatico di arto 6. Edema idiopatico

CIRCULATORY UNDERFILLING TEORIA “CLASSICA”

PATOGENESI DELL’EDEMA NELLA SINDROME NEFROSICA Varie osservazioni contrastano con la teoria del “vascular underfilling” nella genesi dell’edema della Sindrome Nefrosica, in cui la ritenzione di sodio è interpretata come meccanismo di compenso in seguito all’attivazione del sistema RAA. 1.- Pazienti adulti con SN presentano spesso un volume plasmatico normale o aumentato e pressione arteriosa aumentata; 2.- I livelli circolanti di ANP sono aumentati suggerendo un “overfilling” piuttosto che un “underfilling”; 3.- La somministrazione di farmaci che bloccano il sistema RAA non provocano natriuresi nella maggioranza dei casi. Pertanto la presenza di ipoalbuminemia e ipovolemia non possono essere considerate le sole cause di edema in corso di sindrome nefrosica

Difettosa risposta a ANP (solo nel rene proteinurico; influenza SNS) Difettosa risposta a ANP per difetto post-recettoriale (i.e. riduzione livelli cGMP) TEORIA “OVERFILLING”

IPONATRIEMIA 59 aa Marilyn Monroe by Andy Warhol 1928-1987

IPONATRIEMIA Na+  135 mEq/l Dr Jack Orloff conia il termine IPONATRIEMIA (J Clin Invest 1950) Fotometro a fiamma introdotto in medicina clinica nel 1952 compatibile con un volume del liquido extracellulare normale, aumentato o ridotto, pertanto non sempre corrisponde al contenuto reale di sodio corporeo. E' importante stabilire quale sia il reale volume del LEC al fine di instaurare una corretta strategia terapeutica.

Normale A. Iponatriemia 300 Osmolalità (mOsm/Kg/H2O) Intracellulare 200 100 Osmolalità (mOsm/Kg/H2O) 0 10 20 30 40 VOL (L) Normale Intracellulare Extracellulare A. Iponatriemia 300 200 100 Osmolalità (mOsm/Kg/H2O) 1. IPOVOLEMICA 2. EUVOLEMICA 3. IPERVOLEMICA

Se NON si è in condizione di riduzione del volume circolante vi è un tono inibitorio sulla secrezione di ADH mediato dal nervo vago. Pertanto, lesioni di questo nervo possono determinare aumento di secrezione di ADH, per rimozione del tono inibitorio

Eliminazione acqua libera Iponatriemia edemi e riduzione volemia efficace Riduzione 10 % vol. circolante. Riduzione 20-30% pressione art. Riduzione 2% osm. pl. + - Barocettori Osmocettori SNC Tono vagale - + - + Secrezione ADH Angiotensina II + - - Diuresi ipotonica Aldosterone Centro della sete Eliminazione acqua libera Riassorbimento di Na Assunzione di acqua   Volume totale   Osmolarità plasm. ANP ANP

sodiemia 124 mEq/L IPONATREMIA Classificare ipoNa+

Iponatremia con aumentata osmolarità es. iperglicemia Iponatremia con ridotta osmolarità = VERA Stati ipovolemici: eliminazione di Na per via gastroenterica o renale (es. m. di Addison) Stati ipervolemici: scompenso cardiaco, cirrosi, s. nefrosica, (escludere polidipsia psicogena) Stati euvolemici: SIADH Iponatremia con normale osmolarità Pseudo-iponatremia Presenza di concause di iponatremia

Iponatremia con aumentata osmolarità Aumento delle osmoli extracellulari, con conseguente passaggio di acqua dal compartimento intracellulare al compartimento extracellulare H2O Possibile causa: IPERGLICEMIA Per ogni 100 mg/dl di glicemia sopra i 100 mg/dl, il sodio plasmatico diminuisce di 1,6 meq/l. Na+corretto = Na+osservato + ((glicemia - 100) / 100) x 1,6 (es. ad un valore di sodio di 135 mEq associato a 500 mg/dl di glicemia, corrisponderà un valore corretto di 135 + (1,6 x 4 ) = 135 + 6,4 = 141,4 mEq/l)

Iponatremia con normale osmolarità Valutare in prima istanza la possibilità di PSEUDO-IPONATREMIA Ipertrigliceridemia Chilomicronemia Paraproteinemie

Il motivo della apparente iponatremia è legato al fatto che il colesterolo è insolubile e aumenta la fase solida. Infatti con la determinazione routinaria di laboratorio (potenziometria indiretta con diluizione del campione) si abbassa il valore del Na a causa dell’aumento della frazione solida del plasma. Questa è dunque la causa del gap tra osmolarità misurata (294 mOsm/kg) e calcolata (268 mOsm/kg, considerando il “falso” valore di sodiemia 124 mEq/l)

Iponatremia con ridotta osmolarità =IpoNa VERA Stati ipovolemici: eliminazione di Na per via gastroenterica o renale (es. causato da ipoaldosteronismo nel m. di Addison) Stati ipervolemici: scompenso cardiaco, cirrosi, s. nefrosica, (escludere polidipsia psicogena) Stati euvolemici: SIADH

CAUSE IPONATRIEMIA VERA Na+  135 mEq/l con volume extracellulare ridotto o disidratazione globale (perdite prolungate e non compensate di acqua e sodio) perdite extrarenali: vomito diarrea ustioni estese sequestro compartimentale (occlusione intestinale, pancreatite, peritonite) perdite renali: abuso di diuretici malattie renali con perdita di Na con volume extracellulare normale o iperidratazione cellulare apporto idrico eccessivo iatrogeno ( eccessiva e/o rapida somministrazione di acqua nelle IRA ed IRC, etc) schizofrenia in alcune malattie: SIADH ipocorticosurrenalismi ipotiroidismo grave ipopotassiemia con volume extracellulare aumentato scompenso cardiaco congestizio sindrome nefrosica sindromi proteino-disperdenti cirrosi epatica iatrogena (infusione incongrua di liquidi in pazienti edematosi)

Valutare sempre con attenzione lo stato di IDRATAZIONE TERAPIA IPONATRIEMIA Valutare sempre con attenzione lo stato di IDRATAZIONE

Da dove cominciare? Valutazione dello stato di idratazione della paziente Ipovolemia: Ipervolemia: Normovolemia: Cute secca e anelastica, ipotensione,  creatinina e azoto Edemi Assenza di edemi, normotensione Presenza di elementi clinici che possono spiegare l’iponatremia

Iponatriemia ipotonica (Na <135, POsm <270) IpoNA Ipovolemiche IpoNA Ipervolemiche IpoNA Isovolemiche Sodiuria <10 mEq/L >20 mEq/L Soluzioni ISOtoniche di Na o lievemente Ipertoniche Perdite GI, sequestro Perdite urinarie Sodiuria <10 mEq/L >20 mEq/L Restrizione di H2O e Na + Diuretici Stati edematosi con ipovol. Effic. IRC Sodiuria >20 mEq/L Restrizione di H2O + Furosemide e 2-3 volte saline SIADH Polidipsia

TERAPIA IPONATRIEMIA Valutare sempre con attenzione lo stato di IDRATAZIONE Valutare sempre con attenzione la rapidità di insorgenza dell’iponatriemia Calcolo deficit totale di Na+ : (Na+ desiderato - Na+attuale) x peso (kg) x 0,6 Le soluzioni ipertoniche vanno riservate solo ai pazienti con natriemia <= 120 mEq/l e gravemente sintomatici per disturbi del SNC (convulsioni e coma).

Sodium correction in 48 hrs Sodium correction in 24 hrs QUALI SONO I RISCHI DEL TRATTAMENTO DEL’ IPONATRIEMIA SEVERA? Correzione troppo rapida Sodium correction in 48 hrs Complicati Non complicati Sodium correction in 24 hrs From: Sterns et al, J Am Soc Nephrol, 1994

Effetti delle variazioni di osmolarità sulla cellula

Effetti delle variazioni di osmolarità sul SNC

MIELINOLISI CENTRALE PONTINA TERAPIA SIADH Velocità di correzione Na: 0.6 mEq/L/h (14 mEq/L/24 h) RISCHIO MIELINOLISI CENTRALE PONTINA

QUALI SONO I RISCHI DEL TRATTAMENTO DEL’ IPONATRIEMIA SEVERA? Mielinolisi Pontina From: Tomlinson et al, QJMed, 1976

LA PAZIENTE VIENE SOTTOPOSTA A RESTRIZIONE IDRICA E NEL GIRO DI POCHI GIORNI VIENE OTTENUTA NORMALIZZAZIONE DELLA SODIEMIA

Iponatriemia Severa Na <115-118 mEq/L La distinzione tra iponatriemia moderata e severa è giustificata dall’alta morbilità e mortalità Segni e sintomi --Iponatriemia cronica: Anoressia, nausea, vomito, stanchezza, crampi muscolari, cefalea, difficoltà alla concentrazione e perdita della memoria -- iponatriemia acuta: Confusione, allucinazioni, obtundimento, incontinenza fecale e urinaria, insuf. resp., coma, epilessia

IPONATRIEMIA SEVERA ACUTA E’ ASSOCIATA A EDEMA CEREBRALE From: Gross P, Kidney Int. 2001

IPONATRIEMIA SEVERA CRONICA NON E’ ASSOCIATA A EDEMA CEREBRALE 116 mEq/L From: Gross P, Klin Whochenschr.1989

Iponatriemia Severa In particolare vanno trattati i pazienti affetti da SIADH post chirurgici con iponatriemia sintomatica secondaria dovuta a somministrazione non indicata di acqua libera anziani in trattamento con tiazidici psicotici in sovraccarico idrico 5. soggetti che assumono farmaci che alterano la capacità renale di eliminare acqua.

Iponatremia Ipovolemica (da eliminazione di Sodio per via gastroenterica o renale). Segni clinici: ipotensione ortostatica come nell'insufficienza surrenalica. Indici biochimici: iperazotemia, iperuricemia,ipersecrezione di renina, aumento dell'ematocrito, escrezione ridotta di sodio nelle urine in caso di diarrea e vomito, aumentata a causa dell’ipoaldosteronismo nell’insufficienza surrenalica. N.B Una particolare forma di iponatremia ipovolemica è la Cerebral Salt Wasting Disease (CSWS) legata a perdita di sodio e conseguentemente acqua a livello renale per ipersecrezione di peptidi natriuretici cerebrali conseguenti ad aumento acuto di pressione endocranica in genere secondaria ad interventi neurochirurgici o emorragie. Tale condizione clinica si pone in diagnosi differenziale con il diabete insipido post-chirurgico specie in fase acuta quando ancora la sodiemia può essere normale e con la SIADH. Nel primo caso l’anamnesi e l’evoluzione clinica orientano la diagnosi. Nel secondo il monitoraggio della diuresi e la comparsa di segni e sintomi da disidratazione rappresentano i principali fattori di differenziazione.

Iponatremia ipervolemica (da scompenso cardiaco, cirrosi, s. nefrosica) Segni clinici: edema generalizzato ed ascite e segni di insufficienza cardiaca o epatica o renale. Indici biochimici: quelli specifici della malattia che ha provocato la sindrome.

Iponatremia euvolemica (SIADH) Segni clinici: assenza di ipotensione ortostatica, edemi ed ascite,talvolta qualche segno di sofferenza del S.N.C Indici biochimici: riduzione dell'ematocrito, azoto ed acido urico nel sangue, aumentata escrezione urinaria del sodio,cortisolo plasmatico normale.

IPONATREMIA NEL 3% DEI PAZIENTI RICOVERATI                           IPONATREMIA NEL 3% DEI PAZIENTI RICOVERATI NEL 40% DEI CASI LA CAUSA E’ SIADH

CAUSE DI SIADH SECREZIONE ECTOPICA DI ADH Es. ETP polmone a piccole cellule, pancreas, duodeno, vescica, prostata, linfoma. MALATTIE DEL SNC Es. tumori, trombosi, emorragie, infezioni virali/batteriche MALATTIE POLMONARI Es. tumori, polmoniti, TBC, fibrosi cistica, asma IPOTIROIDISMO, IPOSURRENALISMO FARMACI Es. morfina, carbamazepina, clofibrato, vincristina, vinblastina, aloperidolo, bromocriptina; (> secrezione ADH) FANS, ciclofosfamide, clorpropamide (> sensibilità all’ADH) ALTRO nicotina, stress, dolore, nausea

Fattori che alterano il bilancio idrosalino nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici Elevati livelli di ADH Volume deplezione Nausea Dolore Diretto stimolo chirurgico Riassorbimento renale di H2O Aumento riassorbimento tubulare di H2O per - volume deplezione preesistente - perdita di sangue durante intervento - ipotensione Introduzione eccessiva di H2O Reidratanti ipotoniche Fluidi di irrigazione Farmaci Diuretici tiazidici Antiemetici Narcotici

Complicanze nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici 25 million 250,000 50,000 25,000 1% Totale interventi in USA Iponatriemia postoperatoria Encefalopatia Iponatriemica Danno cerebrale permanente o morte

Trattamento Iponatriemia Molto importante PREVENIRE evitando infusione di liquidi ipotonici Misurare osmolarità plasmatica per confermare ipoosmoticità Se SINTOMI e/o ACUTA (intento correggere <1-2 mEq/h) Iniziare infusione di soluzioni ipertoniche (2-3 volte saline) Usare una pompa infusionale Monitorare condizioni del paziente e natriemia ogni 2 ore Rallentare correzione quando raggiunti 126-130 mEq/L Interrompere ipertonica quando scomparsi sintomi correzione più rapida di 20-24 mEq in 48 ore corretti 20-25 mEq Evitare iper/normonatriemia nei primi 5 giorni di terapia Se ASINTOMATICA e/o CRONICA (intento correggere <0,5 mEq/h) Restrizione idrica Terapia disordini sottostanti Ipertonica solo se Na <115- 118 mEq/L

Iponatremia asintomatica: Restrizione idrica TERAPIA SIADH Iponatremia asintomatica: Restrizione idrica Iponatremia sintomatica (<120/125 mEq/L): Salina isotonica/ipertonica (3%) + Furosemide Altri farmaci: Demeclociclina Carbonato di litio Urea (V2 antagonisti)

TERAPIA IPONATRIEMIA Valutare sempre con attenzione lo stato di IDRATAZIONE Valutare sempre con attenzione la rapidità di insorgenza dell’iponatriemia Calcolo deficit totale di Na+ : (Na+ desiderato - Na+attuale) x peso (kg) x 0,6 Le soluzioni ipertoniche vanno riservate solo ai pazienti con natriemia <= 120 mEq/l e gravemente sintomatici per disturbi del SNC (convulsioni e coma). Altri farmaci: Demeclociclina Carbonato di litio Urea (V2 antagonisti)

TERAPIA IPONATRIEMIA Se presenza di edemi o SIADH, può essere opportuno l’utilizzo di diuretici Negli anni ’80 circa 600 peptidi antagonisti dell’ADH Nel 1993 antagonista dell’ ADH derivato dalle benzodiazepine…. Nascono gli ACQUARETICI V2 antagonists

TERAPIA IPONATRIEMIA Placebo Acquaretic Furosemide Urine volume, ml/4h Na excretion, mEq/4h Clear H2O, ml/min

CALCOLO DEL DEFICIT DI Na [125 – Napl] x 0.6(peso corporeo)= richiesta di Na (mmol)

Aldosterone regola i volumi L’aldosterone incrementa il rissorbimento di na ma non ha effetto sulla sua concentrazione nel LEC perché Stimola contemporaneamente il riassorbimento di acqua Se il meccanismo ADH- sete funziona, la tendenza all’aumento della concentrazione plasmatica di Na è compensata dall’ aumento dell’ ingestione di H2O La concentrazione dell’ NA extracellulare è principalmente sotto il controllo del sistema a feed back ADH- mecanismo della sete ADH regola osmolarità

Normale A. Iponatriemia B. Ipernatriemia 300 Osmolalità (mOsm/Kg/H2O) 200 100 Osmolalità (mOsm/Kg/H2O) 0 10 20 30 40 VOL (L) Normale Intracellulare Extracellulare A. Iponatriemia 300 200 100 Osmolalità (mOsm/Kg/H2O) 1. IPOVOLEMICA 2. EUVOLEMICA 3. IPERVOLEMICA 300 200 100 Osmolalità (mOsm/Kg/H2O) B. Ipernatriemia 2. EUVOLEMICA 3. IPERVOLEMICA 1. IPOVOLEMICA

Conservazione di acqua Ipernatriemia e riduzione volemia Riduzione 10% vol. circolante. Riduzione 20-30% pressione art. Aumento 2% osm. pl. + - Barocettori Osmocettori SNC Tono vagale - + + + Secrezione ADH Angiotensina II + - - Antidiuresi Aldosterone Centro della sete Conservazione di acqua Riassorbimento di Na Assunzione di acqua  Volume circolante  Osmolarità plasm. ANP ANP

Ipernatriemia(Na >135 mEq/L, POsm >290mOsm/Kg H2O) IperNA Ipovolemiche IperNA Isovolemiche IperNA Ipervolemiche Sodiuria <10 mEq/L >20 mEq/L Soluzioni ISOtoniche di Na e poi Ipotoniche Diarrea osmotica Diuresi osmotica Sodiuria <10 mEq/L >20 mEq/L Aument. apporto di H2O Perdite insensibili Diabete insipido o nefrogeno Sodiuria >20 mEq/L Diuretici Iatrogene Iperaldosteronismo

Conservazione di acqua Riduzione 10% vol. circolante. Riduzione 20-30% pressione art. Aumento 2% osm. pl. + - Barocettori Osmocettori SNC Tono vagale - + + + Secrezione ADH Angiotensina II + - - Antidiuresi Centro della sete Conservazione di acqua Assunzione di acqua  Volume circolante  Osmolarità plasm. ANP ANP