Asse ipofisi-gonade maschile Lezione 17 novembre 2005 Asse ipofisi-gonade maschile . Fisiologia . Pubertà . Effetti biologici degli androgeni . Cenni su critporchidismo, ginecomastia,varicocele . Adropausa ? . Il laboratorio in andrologia . Ipogonadismo primitivo e secondario

Fisiologia dello differenziazione sessuale maschile sesso genetico (46,XY) la presenza dell’Y induce la differenziazione della gonade primordiale in testicolo SRY, HY, SOX9, DAX-1 la produzione di testosterone induce lo sviluppo dei genitali in senso maschile la produzione di MIS (Mullerian inhibiting substance) determina la apoptosi delle strutture mulleriane

già in età fetale e neonatale e la piena funzione di AR e 5-reduttasi La differenziazione in senso maschile richiede elevati livelli di testosterone già in età fetale e neonatale e la piena funzione di AR e 5-reduttasi

La incompleta discesa della gonade maschile si definisce critporchidismo 3-4% dei nati a termine la frequenza del criptorchidismo nell’adulto è dell’1% la correzione precoce è indispensabile

Pubertà nel periodo pre-puberale gonadotropine (< 1 mIU/ml) e testosterone (< 30 ng/dl) sono bassi l’aumento notturno di LH è il primo segno di avvento della pubertà l’aumento del testosterone in ètà puberale segue l’aumento dell’LH lo “spermiarca” è un evento più tardivo

Il volume della gonade è direttamente correlato alla potenzialità attuale dell’epitelio germinale del tubulo seminifero

Una normale secrezione di FSH è richiesta per la spermatogenesi ma sono anche richiesti elevati livelli di testosterone intra-gonadico Androgen binding protein (APB)

Testosterone - vn adulto 3.5-10 ng/ml Il fenomeno di aromatizzazione del testosterone in estrogeni si correla alla ginecomastia puberale in genere reversibile

Principali effetti biologici degli androgeni Pubertà modifiche dei genitali esterni modifiche apparato pilifero aumento sudorazione scatto di crescita puberale aumento di volume prostata modifiche del laringe aumento della massa muscolare bilancio azotato positivo sviluppo della libido comparsa di aggressività Età adulta mantenimento del pelo terminale alopecia androgenica mantenimento massa ossea mantenimento massa muscolare mantenimento spermatogenesi libido e potenza iperplasia prostatica stimolazione eritropoiesi stimolazione eritropoietina riduzione HDL - colesterolo

Valutazione andrologica valutazione del fenotipo palpazione mammella esame obiettivo scroto valutazione del volume gonadico (orchidometro) valutazione pene e glande valutazione del pelo ascellare e pubico

L’adulto ha un volume testicolare medio intorno ai 13-18 ml ed una peluria pubica che copre anche la faccia interna della coscia La diversa espressione locale della 5-reduttasi spiega la genetica variabilità dello sviluppo della barba e la comparsa della alopecia androgenica adulto

Varicocele = ectasia del sistema venoso all’interno dello scroto è frequente spesso asintomatico sottostimato si correla con: ridotto volume gonade infertilità

Esiste l’andropausa? La percentuale di soggetti con bassi livelli di testosterone aumenta con l’età L’ipogonadismo è una condizione clinica caratterizzata da ridotti livelli di testosterone (T): meritevole di trattamento è il soggetto fra i 40-70 anni, che ha un livello di T < 3.5 ng/ml, e che lamenta segni e sintomi di carenza androgenica L’ipogonadismo severo è caratterizzato da livelli di T < 2.3 ng/ml e deve essere sempre trattato indipendentemente dall’età di insorgenza

Effetti negativi dell’abuso di androgeni Androgen replacement therapy (ART) L’uso del testosterone nell’anziano per ART è controverso Esiste uno stretto rapporto costo/beneficio La sostituzione è obbligatoria a comprovato ipogonadismo Effetti negativi dell’abuso di androgeni blocco transitorio della spermatogenesi ed infertilità ipertrofia prostatica > carcinoma prostata sleep-apnea obesità viscerale dislipidemia ed aterosclerosi poliglobulia epatotossicità > epatomi

Il laboratorio e la diagnostica per immagini andrologica Valutazione ormonale (LH, FSH, testosterone, PRL, E2) Esame seminologico Eco-doppler scrotale e funicolo Valutazione osso (*) Cariotipo (*) RM regione ipotalamo-ipofisaria (*) Olfattometria (*) [ (*) solo in casi selezionati]

Flow-chart per la diagnostica 1 ipogonadismo ipergonadotropo o primario 2 ipogonadismo ipogondotropo o secondario 2 1

1) Ipogonadismo ipogonadotropo “idiopatico” congenito condizione eterogenea per eziologia e clinica deficit del gene KAL-1: anomala migrazione del neurone a LHRH, anosmia (RM anomalia dei bulbi olfattori), frequente criptorchidismo E’ l’ipogonadismo ipogonadotropo “isolato” genetico più frequente (sindrome di Kallmann) deficit del gene DAX-1: ipogonadismo associato a ipoplasia del surrene (ACTH elevato) deficit del gene PROP-1 (fattore di trascrizione ipofisario): si associano altri deficit di funzione antero-ipofisaria deficit del gene GPR-54 (codifica per G-protein di un recettore che dopo interazione con il ligando -metastatina- favorisce la liberazione di LHRH) Risposta terapeutica all’LHRH pulsatile vs gonadotropine in IHH

Ipogonadismo ipogonadotropo Ritardo costituzionale Aspetti differenziali fra ipogonadismo ipogonadotropo e ritardo costituzionale della pubertà Ipogonadismo ipogonadotropo Statura normale o alta Proporzioni eunucoidi Età ossea ritardata Frequente criptorchidismo Adrenarca normale Anosmia (10-20%) Malformazioni associate (monorene, palatoschisi) Ritardo costituzionale Variante dello sviluppo normale Storia familiare Altezza <3° percentile Adrenarca ritardato Altezza finale ridotta vs target Prevalenza nel maschio Familiare o sporadica Sospettare sempre una causa organica per l’ipogonadismo ipogonadotropo soprattutto quando ci sono altri segni e sintomi (cefalea, deficit del visus, astenia, ipotensione, ecc)

2) Ipogonadismo ipergonadotropo

Sindrome di Klinefelter è il più frequente ipogonadismo ipergondotropo congenito (1/500) diagnosi genetica: 47,XXY fenotipo maschile azoospermia (~100%) testicoli piccoli e duri (>90 %) ridotti caratteri sessuali secondari (75%) frequente ginecomastia (26-65%) abito eunucoide (25%) criptorchidismo (25%) ritardo mentale (20%)

Istologia: scleroialinosi ed aree di ipertrofia delle cellule di Leydig

Terapia dell’ipogonadismo maschile il testosterone è necessario per ripristinare libido e normale androgenizzazione la spermatogenesi è (talora) ripristinabile con FSH ed LHRH pulsatile deve essere evitata la somministrazione di testosterone non utile ai fini medici

Lezione 17 novembre 2005 Asse ipofisi-gonade femminile . Fisiologia . Pubertà . Effetti biologici degli estrogeni e del progesterone . Il laboratorio e gli esami strumentali . Contraccezione . Amenorrea primarie e secondarie . Esercizio fisico e funzione ipofiso-gonadica Menopausa

Fisiologia dello differenziazione sessuale femminile sesso genetico (46,XX) un cromosoma X viene inattivato (cromatina sessuale o corpo di Barr) l’assenza della Y induce la differenziazione della gonade primordiale in ovaio le strutture Mulleriane (utero, tube 3° superiore della vagina) si sviluppano per assenza del MIS (Muller inhibiting substance) in assenza di testosterone il seno uro-genitale si differenzia in senso femminile

alla nascita la maggior parte degli oociti è andata incontro ad apoptosi L’unità morfo-funzionale dell’ovaio è costituito dal follicolo: contiene l’ovocita (25-100 μm) la più grande cellula del corpo umano! da strati di cellule (c. della granulosa c. della teca) e da fluido (25 μm – 30 mm)

Pubertà femminile

G Ph B

Score puberale: Peluria pubica (Ph)

Score puberale: sviluppo ghiandola mammaria (B)

FSH: stimola follicologenesi e produzione di estrogeni LH: stimola luteinizzazione e produzione di progesterone

Ciclo mestruale normale dal menarca (12-14 anni) alla menopausa (50-54 anni)

Effetti biologici degli estrogeni crescita cellulare riduzione della temperatura basale aumento della permeabilità cellulare accumulo di glicogeno a livello delle cellule vaginali aumento secrezione vaginale con muco che cristallizza a foglie di felce trasformazione proliferativa dell’endometrio aumento del miometrio e della sua sensibilità all’ossitocina crescita dell’epitelio dei dotti ed alveoli del tessuto mammario ritenzione idrica ed aumento ponderale

Effetti biologici del progesterone differenziazione cellulare esfoliazione delle cellule dell’epitelio vaginale restringimento dell’ostio vaginale e canale cervicale muco scarso e denso che riduce la penetrazione degli spermatozoi trasformazione secretiva dell’endometrio rilasciamento del miometrio differenziazione dei dotti e dei lobuli effetto natriuretico ed anti-edemigeno

Definizioni Ritardo di sviluppo puberale = mancata progressione della pubertà fra i 16-18 anni Amenorrea primaria mancata comparsa del menarca dopo i 18 anni Amenorrea secondaria scomparsa delle mestruazioni per cause fisiologiche o patologiche Oligomenorrea, ipomenorrea, polimenorrea, ipermenorrea alterazioni di ritmo (vn: 28±2 giorni) e quantità del flusso mestruale

Ritardo puberale considerare al momento della indagine Situazione familiare Stato nutrizionale Patologie e farmaci contingenti Razza Trend generazionale

Fertil Steril 82: 266, 2004 Am II = 3 mesi di non flusso Amenorrea secondaria nella donna adulta normalmente mestruata un ritardo mestruale anche di 1 settimana merita indagine di esclusione di gravidanza nella donna con oligomenorrea una indagine è giustificata se i cicli mestruali sono meno di 9/anno nella donna dove è esclusa una gravidanza l’assenza di flusso mestruale da oltre 3-6 mesi giustifica l’avvio di una indagine per amenorrea secondaria nella donna in età climaterica la concomitanza di sintomi potrebbe modificare l’iter diagnostico-terapeutico Warren MP JCEM 81: 437, 1996 Am II = intervallo >3 volte la durata media del ciclo mestruale Baird DT Lancet 350, 275, 1997 Amenorrea secondaria = 6 mesi di non flusso The Pratice Committee of the American Society for Reproductive Medicine Fertil Steril 82: 266, 2004 Am II = 3 mesi di non flusso

Ipogonadismo normo- ipogonadotropo Ipogonadismo ipergonadotropo

La prevalenza dell’amenorrea è del 3-4% (Fertil Steril, 2004) Anche se la lista delle cause di AM II è lunga … … la maggior parte della cause è identificabile in: sindrome dell’ovaio policistico (PCOs) amenorrea ipotalamica (ipogonadotropa) iperprolattinemia (normo-ipogonadotropa) insufficienza ovarica (ipergonadotropa)

Valutazione della paziente anamnesi familiare e farmacologica valutazione clinica valutazione strumentale valutazione laboratoristica sviluppo mammario = azione estrogenica irsutismo e/o virilismo = azione androgen. normalità dei genitali esterni ed interni ecografia pelvica sovra-pubica e/o TV nel 15% di donne con amenorrea primaria la valutazione dei genitali esterni evidenzia dati patologici

Esami di laboratorio e strumentali per la diagnostica della amenorrea dosaggio di FSH: se elevato (>30 mU/ml) espressione di “danno gonadico” dosaggio di Estradiolo: indica l’entità della stimolazione follicolare dosaggio di LH: se basso (<1 mU/ml) espressione di “blocco” ipotalamo-ipofisario dosaggio di PRL: se alto (>25 ng/ml) possibile patologia ipofisaria associata dosaggio di TSH: se alto (>10 mU/L) ipotiroidismo primitivo dosaggio di Testosterone: se alto (>1 ng/ml) possibile patologia ovarica-surrenalica Prove strumentali Tests dinamici LHRH (o GnRH) test (*) MAP test, test clomifene (*) ecografia pelvica isteroscopia (*) RM ipotalamo-ipofisaria TC addome e laparoscopia (*) cariotipo (*) MOC spinale temperatura basale ISG (*) Altre indagini ( *quando indicato)

Crossignani PG, 1978 (modificato) ruolo del MAP test? (Farlutal 10 mg x2 per 5 gg) TSH (fT4) FSH PRL TSH aumentato: probabile ipotiroidismo sub-clinico – clinico; avviare LT4 considerare PRL, MAP test verosimilmente positivo, rivalutare a TSH nor. MAP negativo: probabile amenorrea “centrale” (ipotalamica? ipofisaria?); il valore di FSH dovrebbe essere normale, escludere una condizione di iperprolattinemia MAP positivo: probabile PCO od amenorrea “centrale” senza marcata soppressione di asse ipofiso-gonadico FSH elevato: probabile “ovarian failure”, MAP test in genere negativo

Amenorrea II da difetto anatomico Considerare come evento scatenante prolungati trattamenti estro-progestinici con ipomenorrea progressiva sempre più marcata (resistenza) endometriti post-partum (sinechie) procedure operative per IVG e metrorragie disfunzionali (curettage) Valutazione ecografica e/o isteroscopica Risposta all’estradiolo benzoato im

Amenorrea secondaria da elevati livelli di FSH Ricordare che: una insufficienza ovarica può manifestarsi ad ogni età coinvolge 1-5% della popolazione debbono essere escluse cause iatrogene di “danno ovarico” l’accuratezza diagnostica di una sola determinazione di FSH è bassa è sempre richiesto una valutazione del cariotipo in soggetti <30 anni discusso è il ruolo diagnostico della biopsia ovarica Criteri diagnostici di POF età < 40 anni > 4 mesi di amenorrea due determinazioni di FSH > 40 mU/ml a distanza di > 1 mese

Altre valutazioni diagnostiche nella POF POF segue Altre valutazioni diagnostiche nella POF autoimmunità tiroidea (positiva nel 40% di POF) TSH glicemia elettroliti (ACTH, UCF e PTH) Terapia sostitutiva supporto psicologico rhFSH ? Non esistono marker di autoimunità ovarica “validati” che possano portare alla diagnosi di POF autoimmune Raramente in POF possono rimanere alcuni follicoli e la gravidanza compare

Oligo-amenorrea in Sindrome anovulatoria iperandrogenica (PC0s) Definition and differential diagnosis sindrome eterogenea di non facile diagnosi la diagnosi è di esclusione rispetto ad altre cause di OLM-AM non è richiesta per la diagnosi la presenza di cisti ovariche la presenza di un ovaio microcistico può non essere indicativo di PCOs l’isolata determinazione di gonadotropine ha bassa sensibilità diagnostica la diagnosi clinica potrebbe essere formulata in assenza di un aumento di LH/FSH ratio la diagnosi è formulabile se sono presenti segni biochimici e clinici di iperandrogenismo obesità ed iperinsulinismo sono frequenti l’acantosi nigricans è un marker cutaneo di iperinsulinismo i sintomi clinici si accentuano dopo il menarca correlandosi all’aumento di peso Polycistic Ovary Syndrome Ehrmann DA, NEJM 352: 1223, 2005

Sindrome dell’ovaio policistico oligo-amenorrea irsutismo obesità iperinsulinismo

Irsutismo = sviluppo di pelo terminale in aree androgeno dipendenti

Amenorrea “centrale” ipotalamo-ipofisaria disturbi “funzionali” dell’unità ipotalamo ipofisaria sono la causa più comune di cronica anovulazione stress psicologici, modifiche del peso corporeo, malnutrizione attività fisica (“long-distance runners”) sono spesso presenti un precoce trattamento estro-progestinico può favorire l’AM II l’amenorrea ipotalamica più “severa” è quella che concomita nella condizione di “anoressia nervosa” (incidenza 15 casi per 100000 casi/anno = circa 100 volte più frequente dell’Acrom) malattie croniche possono portare ad anovulazione l’amenorrea ipotalamica si accompagna ad una alta Probabilità di osteoporosi (Davies MC et al BMJ, 1990)

Autoimposta perdità di peso Rifiuto di considerarsi magro/a ANORESSIA NERVOSA Autoimposta perdità di peso Rifiuto di considerarsi magro/a Attività fisica sproporzionata Amenorrea

Participation in leanness sports but not training volume is associated with menstrual dysfunction: a national survey of 1276 elite athletes and controls M K Torstveit and J Sundgot-Borgen Br J Sports Med. 2005 Mar;39(3):141-7. Age at menarche was significantly (p<0.001) later in athletes (13.4 (1.4) years) than in controls (13.0 (1.3) years), and differed among sport groups. A higher percentage of athletes (7.3%) than controls (2.0%) reported a history of primary amenorrhoea (p<0.001). A similar percentage of athletes (16.5%) and controls (15.2%) reported present menstrual dysfunction, but a higher percentage of athletes competing in leanness sports reported present menstrual dysfunction (24.8%) than athletes competing in non-leanness sports (13.1%) (p<0.01) and controls (p<0.05). Gli sports che richiedono (favoriscono) una modifica della massa corporea con magrezza determinano alterazioni del ciclo mestruale

Age at first oral contraceptive use as a major determinant of vertebral bone mass in female endurance athletes Bone. 2004 Oct;35(4):836-41 We conclude that OC use is associated with decreased BMD of the spine and the femoral neck in female endurance athletes, and that early age at initiation of OC use may be an important risk factor for low peak bone mass in young women. Donne giovani con almeno 7 ore di esercizio fisico per settimana da più di 3 anni ed in OC hanno un maggior rischio di osteopenia

Amenorrea con elevati livelli di PRL Di Sarno et al. J Endocrinol Invest, 2003 escludere cause iatrogene escludere ipotiroidismo grave escludere IRC ed epatopatia verificare modalità di prelievo effettuare eventuali prelievi in serie considerare affidabilità laboratorio considerare “hook-effect” considerare macroprolattinemia effettuare imaging a confermata iperprolattinemia sospettare psudo-prolattinoma per livelli di PRL moderatamente elevati in macroadenomi con quadri di ipopituitarismo parziale

Amenorrea con iperprolattinemia Di Sarno et al., 2003 Nelle donne con iperprolattinemia la prevalenza di un tumore ipofisario è fra il 50-60%; in genere donne con amenorrea hanno un tumore ipofisario più grande di quelle con oligomenorrea (Fertil Steril, 2004)

Terapia della amenorrea secondaria Risposta al MAP test ed attesa della paziente (fertilità o flusso mestruale) indirizzano la scelta terapeutica FLUSSO MESTRUALE trattamento della patologia di base trattamento omeopatico estro-progestinico progestinico clomifene e progestinico OVULAZIONE clomifene LHRH pulsatile gonadotropine (FSH > LH) leptina Clomifene + MAP per convertire un MAP test negativo in MAP test positivo Clomifene 50 mg die per 10 giorni controllo LH ed estradiolo tempi 0, 5 e 10 MAP 10 mg die dal giorno 12 per 10-14 giorni

Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea Welt CK et al NEJM 351: 987, 2004 Background: i livelli di leptina sono correlati alla % di tessuto adiposo ed alle acute variazioni dello stato nutrizionale donne con AM ipotalamica hanno ridotti livelli di leptina ed assenza delle sue variazioni circadiane infertilità nel ratto e pubertà ritardata nell’uomo con deficit di leptina sono revertite dalla tp con leptina nel maschio magro la somministrazione di leptina normalizza gli ormoni dell’asse ipofiso-gonadico Soggetti 8 donne con amenorrea ipotalamica sono state studiate prima e dopo rh-leptina (0.08 mg kg/pc sc die) 6 donne con analoga patologia sono servite come controllo. Lo studio è durato 3 mesi Valutazioni BMI, %fat, leptinemia, LH, FSH, E2, IGF-I, TSH, TH, osteocalcina, ACTH, cortisolo, eco-pelvica Risultati la leptina determina aumento di LH, del numero dei polsi di LH, di E2 e dei follicoli ovarici 3/8 presentano mestruazioni spontanee migliora in assenza di incremento del BMI e %fat una normalizzazione di TH ed IGF-I Conclusioni la terapia con leptina nei soggetti relativamente carenti con amenorrea ipotalamica migliora la funzione riproduttiva, tiroidea, l’asse GH-IGF1 ed il turnover osseo suggerendo che il segnale è richiesto per la normale funzione neuroendocrina

Commento Leptina vs LHRH Welt CK et al, NEJM 2003 Commento Leptina vs LHRH dati raccolti su un numero limitato di soggetti, meritevoli di conferma minore effetto ovulatorio di leptina rispetto all’LHRH pulsatile la perdita di peso e la riduzione della % di grasso è un evento che potrebbe non consigliare questo trattamento almeno per periodi prolungati

Neuroendocrini : hot-flush, sudorazioni notturne Sintomi climaterici Neuroendocrini : hot-flush, sudorazioni notturne Da ipoestrogenismo: osteoporosi, distrofia apparato genitale modifiche ormonali del climaterio Osteoporosi = T score -2.5DS

Una linea guida trovata in rete sull’amenorrea Prodigy Knowledge Prodigy guidance - Amenorrhoea www.prodigy.nhs.uk/guidance.asp?gt=Amenorrhoea