Nefrologia, Dialisi, Trapianto Azienda Ospedale-Università Cinacalcet nel trattamento dell’iperparatiroidismo secondario Esperienze cliniche dal Programma di Accesso Allargato Giacomo Garibotto Università di Genova Nefrologia, Dialisi, Trapianto Azienda Ospedale-Università S.Martino Genova

INTRODUZIONE Il Cinacalcet agisce come mediatore allosterico del recettore per il Calcio, aumentandone la sensibilità al Ca plasmatico, riducendo contemporaneamente: PTH Ca P Ca x P

Razionale del Programma di Accesso Allargato a Cinacalcet Nuovo farmaco – Nuova Classe terapeutica Non esistono analoghi o comparatori è il primo agente della famiglia “calciomimetici” per la terapia dell’iperparatiroidismo secondario nel paziente dializzato autorizzato dall’EMEA Ottobre 2004 Fornito per l’uso terapeutico nei pazienti privi di alternativa terapeutica in un programma di accesso allargato (Decreto Ministero Salute 8 maggio 2003)

LINEE GUIDA K/DOQI Obiettivi terapeutici: iPTH ≥ 150 e ≤ 300 pg/ml Ca x P < 55 mg/dl Ca 8.4 - 9.5 mg/dL P 3.5- 5.5 mg/dL

Calciomimetici e iperparatiroidismo secondario Aumentano direttamente l’attività CaSR Rapido meccanismo di azione dopo somministrazione orale PTH scende entro 30-60 min Livelli di attivazione di CaSR ed entità degli effetti sono dose-dipendenti

PRINCIPALI CRITERI DI IDONEITÀ AL TRATTAMENTO Eta > 18 aa Emodialisi o dialisi peritoneale da almeno 1 mese Condizioni mediche stabili iPTH > 300 pg/ml Ca serico > 8,4 mg/dl

PAZIENTI E METODI 22 pazienti trattati (13 M, 9 F) affetti da ESRD in trattamento dialitico 12 HD, 10 PD Età media 524.5 anni Età dialitica 56  11 mesi (max 13 e min 1 anno) Pazienti non responsivi ad altro trattamento

(I) CRF Hypocalcemia Hyperphoaspatemia Reduced calcitriol

>0.5 g Proliferazione CaSR Vit D receptors (II) Monoclonale policlonale >0.5 g

Valori individuali di PTH pre-trattamento Valore mediano 880 pg/ml pg/ml

Valori individuali di Calcemia pre-trattamento Valore mediano di Calcemia:9.9 mg/dl

Valore mediano di P pre-trattamento: 5,4 mg/dl

Sequenza del dosaggio Fase di titolazione* Fase di mantenimento 180 mg Cinacalcet *le dosi vengono aggiustate in ogni 2-4 settimane Moe S. et al. Kidney Intl 2005 (67) 760-771 (mod.)

Valutati: PTH, Ca, P, fosfatasi alcalina, e parametri routinari di laboratorio a cadenza mensile Follow-up di 6 mesi La dose iniziale di Cinacalcet è stata 30 mg/die Il dosaggio è stato titolato in base alla risposta ogni 2-4 settimane In 2 pazienti è raggiunto il dosaggio di 90 mg/die

Cinacalcet Tollerabilità Trattamento sospeso in: 1 paziente per nausea 1 paziente per reazione allergica 2 pazienti trapiantati 1 paziente deceduto (cardiopatia ischemica in diabete tipo 1)

Cinacalcet. Effetti sulla calcemia 9.9 (-5%) 9.5 9.3 9.4 (-12%) 8.7 mg/dl

Effetti sulla fosforemia 5.4 (-17%) mg /dl 4.5 * * *

Ca x P 53.3 * -23% * 41 * *

iPTH (pg/ml) pg/ml 894 302 -65% * 300 * * 240 230 *

iPTH (pg/ml) pg/ml

Valori di iPTH a 15, 30 e 60 gg pg/ml

Terapia con vit. D: Aumentata nel 25% Immodificata nel 41% Ridotta nel 19% Sospesa nel 12% Chelanti del P contenenti Ca: Aumentati nel 31% Ridotti nel 5% Sospesi nel 5%

Utilizzo di Vitamina D o analoghi Risultati Pazienti nei quali la vit D o analoghi erano impiegati all’inizio del trattamento con Cinacalcet : 55 % 55 60 70 60 60 65 60

Due pazienti hanno sospeso cinacalcet dopo il trapianto Cinacalcet 30 mg Trapianto iPTH pg/ml 15

Biochemical Effects of Discontinuing Cinacalcet Therapy at the Time of Kidney Transplantation. M. Jadoul et al JASN 2005 A A total of 107 pts withdrew from phase 2 /3 clinical trials for KTP. Of these, 38 (36%; 10 placebo, 28 cinacalcet) consented to observational follow-up post-KTP. PTH rarely measured after KTP. In the 7 cinacalcet pts with iPTH values at 1 month post-KTP, mean (SD) iPTH was 881 (442) pg/mL at the trial baseline, with mean (SD) reductions of 48 (66)% at the time of KTP and 46 (43)% at 1 month post KTP. Mean (SD) serum Ca (mg/dL) in the 6 months after KTP ranged from 9.6 (1.1) to 10.4 (1.2) in the placebo group and 9.2 (0.8) to 10.3 (0.9) in the cinacalcet group. The highest Ca value during the 6-month follow-up was 13.4 (placebo) and 11.8 mg/dL (cinacalcet). Serum P and creatinine clearance similar in both groups after KTP. Graft failure within 1 year was reported in 3 (30%)placebo pts and 1 (4%) cinacalcet pts.

Cinacalcet iPTH Pazienti nei quali il PTH è sceso sotto il val. di 250 pg/mL: 51 % Pazienti nei quali il PTH è sceso più del 30%: 90 %

E se il PTH scende troppo? PTH pg/ml

Variazioni della ALP dopo 2 mesi di terapia con Cinacalcet NS basale 2 mesi

Cinacalcet nel trattamento dell’iperparatiroidismo secondario-Esperienze cliniche dal Programma di Accesso Allargato In una coorte di pazienti con valori elevati di PTH (PTH >800 pg/ml nel 68% dei casi): Cinacalcet è stato ben tollerato, è stato sospeso in 2 casi (1 reazione allergica , 1 disturbi gastrici e nausea) I livelli di PTH sono diminuiti dopo un mese di terapia e si mantengono ridotti a sei mesi nell’81 % dei pazienti Il PTH è sceso più del 30% nella quasi totalità dei pazienti La calcemia si è ridotta precocemente (dopo 15 giorni di terapia) con necessità di modificare l’apporto di calcio e/o Vit D.

Calcemia e Fosforemia (mg/dl) basale, a 15 giorni e a 6 mesi di terapia con Cinacalcet Terapia con Ca P< 0.002 mg/dl NS P 0.01 Ca P basale Ca P 15 giorni Ca P 6 mesi

PTH basale e dopo 2 e 6 mesi di terapia con Cinacalcet pg/ml PTH basale 2 mesi 6 mesi

In terapia con calcitriolo 0.5- 3 ug/settimana (10 pazienti) CaCO3 2 - 4 gr/die (4 pazienti) Sevelamer 5 - 8 gr/die (14 pazienti)