La Tubercolosi

Definizione Malattia infettiva, spesso contagiosa causata da Mycobacterium tuberculosis o, meno frequentemente, da Mycobacterium bovis Le manifestazioni cliniche riguardano più spesso il polmone e sono sostenute da lesioni di tipo granulomatoso L’infezione può tuttavia essere generalizzata o coinvolgere in modo selettivo altri distretti corporei come meningi, ossa, linfonodi, apparato urogenitale

Micobacterium tubercolosis: EZIOPATOGENESI Micobacterium tubercolosis: bacillo gram +, alcol-acido resistente, non sporigeno, immobile, m 1-4  0,3-0,6, non capsulato, dotato di grossa parete ricca di lipidi. Aerobio obbligato, la crescita in coltura è lentissima (3-6 settimane) anche su terreni idonei arricchiti.

Patogenesi Tutto questo avviene prima dello sviluppo di una reazione immunitaria di tipo cellulare Nella maggior parte dei casi i bacilli vengono trasportati ai linfonodi regionali. In alcuni soggetti tuttavia possono essere disseminati per via ematogena e arrivare a tessuti che ne favoriscono la moltiplicazione ( linfonodi,reni, ossa lunghe,vertebre, meningi, ma soprattutto la parte posteriore dell’apice plmonare La reazione immunitaria interviene 2-12 sett. dopo l’infezione ed è segnata dalla positività del test cutaneo alla tubercolina La reazione immunitaria contiene la replicazione dei bacilli,ma spesso non li elimina I nuclei delle goccioline contenenti i bacilli una volta inalati si depositano sulla mucosa bronchiale I microrganismi sono fagocitati dai macrofagi e trasportati nel sistema linfatico polmonare Nella maggioranza degli individui i macrofagi non sono in grado di distruggere i bacilli che si moltiplicano durante il trasporto verso i linfonodi

Patogenesi Alcuni bacilli continuano a vivere in stato “ dormiente “ all’interno dei macrofagi presenti negli esiti della infezione (cicatrici,calcificazioni) Questo stato viene definito TB LATENTE è identificabile solo con i test cutanei o equivalenti In questo stato un individuo è asintomatico e non contagioso In occasione di eventi che riducano l’efficienza della immunità cellulare (senescenza, neoplasie, terapie immunosoppressive, malnutrizione…) la malattia può riattivarsi La probabilità di riattivazione è del 5-10% nell’arco dell’intera vita In caso di contemporanea presenza di infezione da HIV questa probabilità sale al 10% anno

Patogenesi In soggetti particolarmente suscettibili ( bambini, infezione da HIV con immunodepressione… ) la malattia può manifestarsi in forma acuta anche dopo il primo contatto con il bacillo In questi pazienti la disseminazione ematogena è precoce e può riguardare diversi organi ( linfonodi, polmone, cervello e meningi, reni, osso …… )

Patogenesi Tubercolo Lesioni essudative Favorevole contenimento locale della infezione Bacilli pochi o assenti Caratterizzato dalla presenza di cellule giganti e da una palizzata di cellule epitelioidi e linfociti Lesioni essudative Insufficiente controllo immunitario Bacilli in alta carica Caratterizzato dalla presenza di necrosi caseosa con scarse cellule giganti e linfociti e prevalenza di monociti e granulociti

Modalità di trasmissione Il contagio è interumano e la malattia si trasmette per “ Via aerea” con la tosse, il parlare o gli starnuti Il contagio per via cutanea o gastrointestinale è eccezionale La sorgente di infezione è costituita da malati di TB polmonare “ aperta “ in grado di eliminare abbondanti quantitativi di bacilli

Trasmissione per via aerea La trasmissione per via aerea è influenzata da : ► Contagiosità del paziente ► Condizioni ambientali ► Durata della esposizione

Trasmissione per via aerea Forma polmonare Forma laringea Presenza di tosse Presenza di cavitazione all’Rx torace Esame diretto dell’escreato positivo Mancata protezione di bocca e naso in caso di tosse o starnuti Nessuna terapia o terapia non corretta Procedure che aumentano la tosse e l’aerosolizzazione ( broncoscopia ) Caratteristiche del paziente che aumentano la contagiosità

Trasmissione per via aerea Caratteristiche dell’ambiente che aumentano la possibilità di trasmissione Esposizione in luoghi piccoli e chiusi Ventilazione scarsa e inadeguata Ricircolo di aria contenente i nuclei delle goccioline

Trasmissione per via aerea Caratteristiche della esposizione che possono aumentare la possibilità di trasmissione Tempo di esposizione ( tempo di inalazione dell’aria contenente i nuclei dei droplets )

Trasmissione della tubercolosi Un caso di tubercolosi polmonare contagiosa non curata infetta nell'arco di un anno 10-15 persone Di costoro si ammalerà una percentuale oscillante tra il 3 e il 10%, di cui la metà si ammalerà entro uno - due anni dal contagio e l'altra metà in un qualsiasi momento della vita residua.

Storia naturale della infezione tubercolare

TB Primaria Sintomatologia spesso assente Evoluzione più frequente verso TB latente i cui segni sono costituiti dalla positività della cutireazione e dagli eventuali esiti radiologici Nei bambini e negli immunodepressi si può avere una evoluzione precoce verso la necrosi con diffusione per via broncogena o ematogena (TB miliare)

TB post-primaria E’ il risultato di una riattivazione endogena o di una reinfezione esogena Il quadro più tipico è l’infiltrato precoce di Assmann che esordisce come manifestazione nodulare sottoclaveare ad evoluzione colliquativa con cavitazione Sintomatologia variabile spesso insidiosa con calo ponderale,astenia,febbricola tosse ed emottisi

TB miliare Sepsi tubercolare che origina dalla apertura di un focolaio colliquato in un vaso o in un linfatico.La disseminazione può interessare organi extratoracici Più facile nella prima infanzia e nel soggetto adulto immunodepresso Possibile sia durante l’infezione primaria che nella malattia post-primaria Febbre, dispnea eventuale cianosi.L’Rx mostra il quadro tipico

Occurrence Nearly one-third of the world’s population is infected with TB, which kills almost 3 million people per year. In the mid-1980s, a resurgence of outbreaks in the U.S. brought renewed attention to TB. Since 1985, the incidence of TB in the general population has increased 14% reversing a 30 year downward trend. In 1993, over 25,000 new cases of TB were reported in the U.S. During 1994 and 1995, however, there was a decrease in TB cases in the U.S. likely due to increased awareness and efforts in prevention and control of TB.

TB notification rate, 2003 TB notification rates, 2003 0-24 25-49 50-99 100 or more No report The designations employed and the presentation of material on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. White lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. © WHO 2004

Estimated TB incidence rate, 2003 Rates per 100 000, all forms of TB 0 - 24 25 - 49 50 - 99 100 - 299 300 or more No estimate The designations employed and the presentation of material on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. White lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. © WHO 2004

Estimated HIV prevalence in TB cases, 2003 HIV prevalence in TB cases, 15-49 years (%) 0 - 4 5 - 19 20 - 49 50 or more No estimate The designations employed and the presentation of material on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. White lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. © WHO 2004

Epidemiologia Tuberculosis in Countries The 22 countries shown on the map accounts for 80% of the TB cases in the world Alphabetical List of Countries: Afghanistan Bangladesh Brazil Cambodia China Democratic Republic of Congo Ethiopia India Indonesia Kenya Mozambique 12.   Myanmar 13.   Nigeria 14.   Pakistan 15.   Philippines 16.   Russia 17.   South Africa 18.   Tanzania 19.   Thailand 20.   Uganda 21.   Viet Nam 22.   Zimbabwe

Epidemiologia italiana

Epidemiologia italiana

Epidemiologia italiana

Epidemiologia italiana

Epidemiologia italiana

Epidemiologia italiana

Diagnosi La diagnosi di certezza della malattia tubercolare si basa sull’isolamento colturale del mycobacterium tuberculosis da materiale biologico ( escreato, liquido di BAL ecc.. )

Diagnosi IL riscontro di bacilli alcol-acido resistenti nelle secrezioni o nei liquidi biologici da solo non è sufficiente non permettendo una diagnosi di specie

CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE DELLA TB CLASSE 0  non esposto a M. Tubercolosis, non evidenza di infezione latente. Test tubercolinico negativo. CLASSE 1  esposto a M. Tubercolosis, non evidenza di infezione latente. Test tubercolinico negativo. CLASSE 2  infezione tubercolare latente. Test tubercolinico positivo.

Diagnosi colturale (diagnosi di certezza) CLASSE 3  tubercolosi clinicamente attiva polmonare o extrapolmonare con procedura diagnostica completa: Diagnosi colturale (diagnosi di certezza) Diagnosi microscopico-clinica (diagnosi probabile): Es. microscopico o preparato istologico con evidenza di BAAR e/o granulomi tubercolari. Segni clinici-radiologici suggestivi per TB e/o terapia in corso. Diagnosi clinica (diagnosi probabile): segni clinici suggestivi di TB attiva e almeno due dei seguenti: Indagini strumentali Risposta alla terapia ( miglioramento clinico-radiologico) entro 90 giorni Test tubercolinico secondo Mantoux positivo Diagnosi autoptica (diagnosi certa)

CLASSE 4  tubercolosi clinicamente non attiva: pregressa TB attiva oppure reperti radiografici anormali stabili in un soggetto con test tubercolinico positivo, esami batteriologici negativi, assenza di evidenza clinica e/o radiologica di TB attiva. CLASSE 5  tubercolosi sospetta: Diagnosi in corso con trattamento antitubercolare in atto o meno. Il sospetto non può protrarsi oltre tre mesi; successivamente dovrà essere classificato in una delle precedenti classi.

CORRETTA LETTURA ED INTERPRETAZIONE DELLA INTRADERMOREAZIONE SECONDO MANTOUX

ESECUZIONE DEL TEST TUBERCOLINICO INTRADERMICO SECONDO MANTOUX Si effettua preferibilmente sul terzo medio della superficie volare dell’avambraccio con una siringa da tubercolina dotata di ago a becco di flauto di 25-27 gauge e lungo 0,95-1,9 cm.

L’iniezione di 0,1 ml di PPD ricostituito, pari a 5UI di PPD, deve essere strettamente intradermica, con l’ago inserito parallelamente all’asse longitudinale dell’avambraccio e con il foro dell’ago rivolto verso l’alto, deve produrre una rilevatezza della cute di 6-10 mm di diametro.

Se la intradermoreazione non è stata eseguita correttamente, va ripetuta ad alcuni centimetri di distanza. Lo stato di gravidanza non è una controindicazione alla esecuzione del test

LETTURA DEL TEST TUBERCOLINICO INTRADERMICO SECONDO MANTOUX Misurazione dell’infiltrato dermico palpabile, anche con l’ausilio di una penna a sfera. Misurare in millimetri il diametro trasverso ( più eventualmente il longitudinale) dell’infiltrato, senza considerare l’eritema

IL TEST TUBERCOLINICO E’ POSITIVO QUANDO IL DIAMETRO TRASVERSO DELL’INFILTRATO E’  5 mm Registrare in millimetri l’infiltrato, qualora sia presente ( ad es. Ø 3 mm), anche in caso di negatività. Consegnare al soggetto sempre una copia del risultato, raccomandandosi di conservarla per eventuali successivi screenings.

CAUSE DI FALSA NEGATIVITA’ Farmaci immunosoppressori Infezioni virali Malattie febbrili TB grave miliare, pleurica Infezione tubercolare recente Deficit immunitari congeniti Infezione da HIV latente o sintomatica Vaccinazione con virus attenuati Malattie defedanti Età avanzata Scorretta esecuzione del test Scorretta conservazione tubercolina Lettore inesperto

CAUSE DI FALSA POSITIVITA’ Lesioni cutanee aspecifiche Vaccinazione con BCG Reazione crociata con M.atipici Lettore inesperto

La Terapia

ANTITUBERCOLOSIS DRUGS CURRENTLY IN USE IN THE UNITED STATES First-line Drugs Second-line Drugs Isoniazid Rifampin Rifapentine Rifabutin* Ethambutol Pyrazinamide Cycloserine Ethionamide Levofloxacin* Moxifloxacin * Gatifloxacin * p-Aminosalicylic acid Streptomycin Amikacin/kanamycin Capreomycin * Not approved by United States Food and Drug administration for use in the treatment of tubercolosis

Principi generali L’associazione di più farmaci è indispensabile per ottenere la guarigione della malattia

Principi generali L’associazione di più farmaci è la sola strategia capace di evitare l’insorgenza di resistenze

Principi generali Per la TB polmonare attiva il trattamento standard prevede 4 farmaci per 2 mesi e 2 farmaci per 4 mesi isoniazid and rifampicin pyrazinamide and ethambutol Key priority The standard recommended regimen for active respiratory TB is a 6-month, four-drug initial regimen (6 months of isoniazid and rifampicin supplemented in the first 2 months with pyrazinamide and ethambutol). This is the recommended treatment for adults (whether HIV-positive or not) and children. This regimen has been the evidence-based ‘gold standard’ for TB treatment for at least the past 15 years. No new first-line drugs have been found for more than 30 years. 2 months 6 months

Principi generali Il trattamento della meningite deve essere più prolungato * or another fourth drug Plus glucocorticoid (dose = prednisolone equivalent) adults on rifampicin 20–40 mg adults not on rifampicin 10–20 mg children1–2 mg/kg, maximum 40 mg consider gradual withdrawal of the glucocorticoid starting within 2–3 weeks isoniazid and rifampicin pyrazinamide and ethambutol* 2 months 12 months Although only approximately 100 cases of TB meningitis occur in England and Wales each year, this form of TB has a high morbidity and mortality when compared with other forms of non-respiratory tuberculosis. Key priority Patients with active meningeal TB should be offered: a treatment regimen, initially lasting for 12 months, comprising isoniazid, pyrazinamide, rifampicin and a fourth drug (for example, ethambutol) for the first 2 months, followed by isoniazid and rifampicin for the rest of the treatment period And a glucocorticoid at the normal dose range: adults: equivalent to prednisolone 20–40 mg if on rifampicin, 10–20 mg otherwise children: equivalent to prednisolone 1–2 mg/kg, maximum 40 mg with gradual withdrawal of the glucocorticoid considered, starting within 2–3 weeks of initiation The guideline also gives recommendations for the treatment of peripheral lymph node TB, pericardial TB, disseminated TB, bone and joint TB, and other sites of infection.

Principi generali L’utilizzo adeguato di regimi standardizzati per il trattamento dei nuovi casi e per il trattamento di casi già trattati è il modo migliore Per prevenire la comparsa di TB MDR ( Multi Drugs Resistant )

IL CONTROLLO

Soggetti ad alto rischio di progressione Il rischio di riattivazione della TB nell’arco della vita è > 20% in soggetti con un infiltrato > 10 mm con un test tubercolinico e una infezione da HIV o segni radiologici di TB guarita Il rischio è tra il 10-20% in persone con recente cuticonversione al test tubercolinico e in persone più giovani di 35 anni che assumono infliximab e hanno un infiltrato > 15 mm Ancora tra il 10-20% in bambini età ≤ 5 anni con un infiltrato di almeno 10 mm con il test tubercolinico

Il controllo della TB si avvale fondamentalmente di due strumenti CHEMIOTERAPIA PREVENTIVA VACCINAZIONE CON BCG

CHEMIOTERAPIA PREVENTIVA

Ha l'obiettivo di prevenire la progressione da infezione a malattia tubercolare attiva. E' efficace nel 54-88%dei casi trattati, a seconda dei vari studi effettuati.

CANDIDATI ALLA CHEMIOTERAPIA PREVENTIVA Contatti cutipositivi ( mantoux >= 5 mm; Rx torace non patologico) di casi di TB contagiosa. Contatti cutinegativi (Rx torace non patologico) di età <= 15 anni ( o con infezione da HIV) in attesa del successivo controllo a due mesi, con sospensione se permarrà la cutinegatività.

CANDIDATI ALLA CHEMIOTERAPIA PREVENTIVA Soggetti cutipositivi provenienti da paesi ad alta endemia tubercolare, di età <35 anni e Mantoux ≥ 10mm Soggetti esposti a rischio professionale (operatori sanitari che assistono frequentemente pazienti con TB) di età < 35 anni e Mantoux ≥ 10mm Soggetti senza fissa dimora, rifugiati, baraccati. Carcerati. Tossicodipendenti. Di età < 35 anni e Mantoux ≥10mm.

CANDIDATI ALLA CHEMIOTERAPIA PREVENTIVA Soggetti con esiti fibrotici non precedentemente trattati farmacologicamente, di qualsiasi età e mantoux >= 5 mm Soggetti con patologie favorenti: silicosi, diabete mellito, terapia immunosoppressiva, insufficienza renale cronica, leucosi, Morbo di Hodgkin, sottoposti a trapianto renale o cardiaco, di qualsiasi età e Mantoux >= 10 mm

MODALITA' DI EFFETTUAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA PREVENTIVA ISONIAZIDE 5 mg/Kg/die (max 300/mg/die) negli adulti. 10 mg/Kg/die (max 300 mg/die) nei bambini. 15 mg/Kg/die/ negli adulti e 20/30 mg/Kg/die nei bambini (max 900 mg/die) in somministrazione bisettimanale sotto osservazione diretta.

MODALITA' DI EFFETTUAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA PREVENTIVA Durata minima del trattamento  6 mesi e 180 dosi. In alcuni casi la durata può essere prolungata a  9 mesi e 270 dosi: esiti fibrotici mai trattati, soggetti di età pediatrica, soggetti HIV positivi. E' indicata la contemporanea somministrazione di Piridossina ( vit. B6) 10-25 mg/die per ridurre il rischio di neuropatia periferica ed effetti sul SNC.

Reazioni avverse da isoniazide elevazione degli enzimi epatici epatite tossica (più frequente dai 35 anni di età e se contemporanea assunzione di alcolici) neuropatia periferica rush cutaneo

 Qualora si rilevi un aumento delle transaminasi maggiore di tre volte i valori normali, si sospende il trattamento fino a normalizzazione dei valori stessi, poi si valuta caso per caso se ricominciare o meno la terapia preventiva.

VACCINAZIONE ANTITUBERCOLARE CON BCG

Il vaccino antitubercolare Il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) fu ottenuto nel periodo 1908-1918 in Francia. E’ un ceppo di micobatterio tubercolare bovino a virulenza attenuata ma a potere antigenico conservato. Dal 1921 ad oggi sono state somministrate circa tre miliardi di dosi di BCG.

Il vaccino antitubercolare E' tuttora l'unico vaccino antitubercolare disponibile. E’ ancora oggi il vaccino più utilizzato nel mondo. E' più comunemente somministrato alla nascita o nel primo anno di vita.

Il vaccino antitubercolare La sua efficacia protettiva è molto controversa  dallo 0 all'80% nei casi trattati, a seconda dei vari studi clinici effettuati  dal 58 al 100% dei casi trattati nei bambini nei confronti della meningite tubercolare e della TB miliare

Il vaccino antitubercolare Ciò è dovuto al fatto che, sostituendosi al complesso primario, previene la disseminazione linfoematogena quale si verifica nella miliare e nella meningite tubercolare. Non è però così protettivo verso l'infezione esogena. Ha durata limitata nel tempo.

La vaccinazione antitubercolare in Italia La legge 1088/70 è stata abrogata. Il DPR 7/11/01 n. 465 ridefinisce quali soggetti sottoporre a vaccinazione antitubercolare obbligatoria.

La vaccinazione antitubercolare in Italia neonati e bambini di età inferiore a 5 anni con test tubercolinico negativo, conviventi o aventi contatti stretti con persone affette da tubercolosi in fase contagiosa, qualora persista il rischio di contagio personale sanitario, studenti in medicina, allievi infermieri e chiunque, a qualunque titolo, con test tubercolinico negativo, operi in ambienti sanitari ad alto rischio di esposizione a ceppi multifarmacoresistenti, oppure che operi in ambienti sanitari ad alto rischio e non possa, in caso di cuticonversione, essere sottoposto a terapia preventiva perché presenta controindicazioni cliniche all'uso di farmaci specifici.

L’Agenzia Sanitaria della Regione Emilia- Romagna dà indicazione alla opportunità della vaccinazione con BCG anche: nei conviventi e contatti stretti cutinegativi di persone affette da TB resistente a isoniazide e rifampicina nei bambini di nuclei familiari dove possono essere ospitati soggetti provenienti da zone ad alta endemia tubercolare e potenzialmente infettanti; nei bambini nati in Italia e pertanto non vaccinati, che si recano per lungo tempo (almeno 6 mesi ) in un paese a media o alta endemia tubercolare.

Esecuzione del vaccino Inoculazione per via intradermica nella parte bassa della regione deltoidea; i lattanti di meno di 30 giorni devono ricevere mezza dose. I soggetti devono essere cutinegativi alla intradermoreazione di Mantoux (infiltrato < 5mm) per i lattanti fino a 60 giorni dalla nascita, non è necessario effettuare la Mantoux se non sono stati esposti a casi contagiosi.

Esecuzione del vaccino Entro 6-12 settimane dalla vaccinazione si sviluppa solitamente la reattività tubercolinica cutanea, che è utile saggiare con una nuova intradermoreazione di Mantoux, e che tende a svanire nel tempo l'infiltrato dermico non supera nella maggior parte dei casi il diametro di 10 mm, e non vi è comunque una significativa correlazione tra la conversione tubercolinica cutanea e la efficacia protettiva del vaccino stesso. Non vi è altresì alcuna certezza che la rivaccinazione conferisca una ulteriore protezione contro la tubercolosi, per cui non è più indicata tale pratica.

inoculazione 6 settimane 2-4 settimane cicatrice residua

Reazioni avverse da vaccino Sono rare, e possono essere locali: dolore muscolare, eritema, drenaggio purulento; generali: adenopatie regionali o multiple, osteiti, infezione disseminata da BCG.

Controindicazioni alla vaccinazione Soggetti immunocompromessi per deficit congeniti o acquisiti (infezione da HIV, leucemia, linfoma, neoplasie generalizzate). Soggetti in trattamento immunosoppressore con steroidi, citostatici, agenti alchilanti, antimetaboliti, radiazioni ionizzanti. Gravidanza.

In conclusione la chemioterapia preventiva è la metodica più largamente usata nei paesi a bassa endemia tubercolare, riservando la vaccinazione con BCG a limitati casi ove la chemioterapia preventiva sia non indicata o inapplicabile.