Cromosoma umano parzialmente srotolato.

Costituenti del cromosoma TELOMERO COSTRIZIONE SECONDARIA CENTROMERO (COSTRIZIONE PRIMARIA) TELOMERO

STABILITA’ DEI CROMOSOMI Telomeri COMPOSTI DA ETEROCROMATINA HANNO UNA SEQUENZA COMUNE ( in uomo TTAGGG) ESSENZIALI NELLA STABILITA’ DEI CROMOSOMI

La cromatina si distingue in: Cromatina I La cromatina si distingue in: eucromatina facoltativa eterocromatina costitutiva

Metilazione del DNA Nei vertebrati la metilazione interessa solamente la Citosina sul dinucleotide CpG : l’enzima citosina metiltransferasi aggiunge un gruppo metile al C5 della citosina:il risultato è la 5-metilcitosina. Human Molecular Genetics 2

Metilazione del DNA ma abbondanti nelle regioni promotrici dei geni Le sequenze CpG sono sotto-rappresentate nel genoma (probabilmente per la tendenza della 5-metilcitosina a venire deaminata e mutata in T) ma abbondanti nelle regioni promotrici dei geni

In cellule non embrionali, 80% dei CpG sono metilati, ad eccezione delle isole CpG dei promotori Dnmt1 ha particolare affinità per le sequenze emi-metilate: tende quindi a metilare il nuovo filamento che si è formato su uno stampo metilato-> mantenimento del pattern di metilazione

Fasi di metilazione: Metilazione differenziale de novo (Dnmt3a e Dnmt3b); Demetilazione (natura sconosciuta delle demetilasi); Mantenimento della metilazione e trasmissione alle cellule figlie (Dnmt1).

Le principali funzioni della metilazione sono collegate alla repressione della trascrizione: Difesa contro i trasposoni: la metilazione e’ fondamentale per mantenere silenti i genomi dei trasposoni e dei retrotrasposoni Regolazione genica: la metilazione contribuisce a stabilire e mantenere uno stato trascrizionalmente inattivo (eterocromatina)

Corepressori HDAC 1 HDAC 2 MeCP2 Repres. CH3 CH3 CH3 CH3 Deacetilazione delle lisine di H3 e H4

Metilazione e regolazione genica: Dnmt metilano il DNA Il DNA metilato è legato da proteine che legano il metile (MeCP2, MBD1-4) Queste a loro volta sono in grado di reclutare diversi HDAC -> repressione della trascrizione

Modificazioni epigenetiche: Modificazioni ereditabili che non alterano la sequenza nucleotidica dei geni ma ne alterano l’attivita’: Acetilazione degli istoni della cromatina Metilazione del DNA

Expr. metilazione di H3K4 + metilazione di H3K9 -

Schema del complesso repressivo Polycomb (PRC). complesso di rimodellamento della cromatina ATP-indipendente