Basi razionali della terapia perioperatoria Antonio Frassoldati Ilaria Carandina Oncologia Clinica - Ferrara

Sopravvivenza per stadio dei tumori rettali OS a 5 anni I 88% II 73% III 45% IV 4% T3/4NxM0 TxN+M0 RECIDIVE LOCALI: 3-47% entro i primi 3 aa

Algoritmo di trattamento del carcinoma rettale localizzato – Linee guida ESMO Ann Oncol 2012

Rischio di recidiva Prossimità del retto con strutture pelviche, assenza di una sierosa, difficoltà tecniche Stadio, dimensione e livello tumore, invasione vascolare e nervosa sono rilevanti Il Circumferential resection margin (CRM) (positivo se < 1 mm) è un fattore centrale Influenza il rischio di recidiva locale e a distanza Effetti su DFS e OS

Incidence of circumferential resection margin (CRM) positivity (17,568 rectal cancer patients) Correlation of CRM-positive patients with TNM stage grouping. Blue bars: TNM stage III patients; yellow bars: TNM stage I or II patients. Nagtegaal I D , Quirke P JCO 2008;26:303-312

Proportion with no local recurrence CRM e LRR 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 CRM – ve 78% Proportion with no local recurrence 10% CRM + ve 1 2 3 4 5 Follow up (years) Adam et al (1994)

Survival and CRM Nagtegaal I JCO 2008

Migliorare il controllo locale (e a distanza) La riduzione delle recidive locali (associate solitamente ad aumento rischio di recidiva a distanza) è divenuto un obiettivo dei trattamenti nel carcinoma del retto. Modifica degli standard chirurgici (TME) Modifica degli approcci radioterapici Modifica degli approcci integrati (radiochemioterapia): adiuvante e neoadiuvante

Effetto radiopotenziante di FU e CP in modelli animali Inibizione tumourale (%) 120 100 80 60 40 20 * Addition of Xeloda to radiotherapy significantly increased tumour growth inhibition in WiDr xenografts, whereas there was no significant increase when 5-FU was added [1]. This suggests that the TP upregulation seen in tumours following radiation does enhance Xeloda’s antitumour activity.   1. Sawada N et al. Clin Cancer Res 1999;5:2948–53. 5Gy 5-FU Xeloda Xeloda + 5Gy 5-FU + 5Gy *p<0.05 Sawada N et al. Clin Cancer Res 1999;5:2948–53

RT upregola timidima-fospforilasi (TP) TP (units/mg protein) 5Gy 2.5Gy Control 25 20 15 10 5 * * Radiotherapy enhanced TP expression in tumour tissue in a number of human cancer xenografts single-dose irradiation resulted in a 13-fold increase in intratumoral TP activity, whereas no upregulation was observed in healthy liver tissue [1]. Since TP is responsible for conversion of Xeloda to 5-FU in the tumour, there is potential for synergy with radiation. 1. Sawada N et al. Clin Cancer Res 1999;5:2948–53. * * * * * * * 0 3 6 9 12 15 18 21 Days after X-ray irradiation *p<0.05 Sawada N et al. Clin Cancer Res 1999;5:2948–53

Oxaliplatino come radiosensibilizzante in modelli animali Tumour volume 160 120 80 40 Control Oxaliplatin 5mg/kg Radiation only (5Gy) Xeloda is highly effective in combination with oxaliplatin in the first-line treatment of metastatic CRC [1], and is effective and well tolerated in combination with radiotherapy as neoadjuvant treatment for locally advanced rectal cancer LARC [2]. Preclinical evidence shows that oxaliplatin is a highly effective radiosensitiser in HT-29 colon cancer xenograft models [3]. Combination of oxaliplatin and radiation produced more than additive antitumour activity compared with either treatment alone. This strong foundation has led to extensive evaluation of Xeloda/oxaliplatin combinations in pre-operative chemoradiation for locally advanced rectal cancer. 1. Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1 (Suppl 5):S93 (Abst 303). 2. Gerard JP et al. J Clin Oncol 2003;21:1119–24. 3. Blackstock A et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2000;16:92–94 Oxaliplatin + radiation 01 05 09 13 17 21 Days post-treatment Blackstock A et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2000;16:92–94

Terapie adiuvanti OS significativamente inferiore nei gruppi con sola CHI o CHI-RT (vs. aggiunta CT) Aggiunta CT: incremento tox acuta gr. 3 – 4: 30-40% Leonard L et al, Impact of T and N Stage and Treatment on Survival and Relapse in Adjuvant Rectal Cancer: A Pooled Analysis. J Clin Oncol 2004;22:1785-1796.

Terapie neoadiuvanti (RT o RCT)

Terapie neoadiuvanti (RT o RCT) LRR 12 vs. 21% p =0,02, no diff in OS LRR p <0,0001 LRR 12 vs. 25% p <0,0001, OSR 46% vs. 39% p <0,03 LRR 11 vs. 27% p <0,0001, OSR 58% vs. 48% p =0,04 TME LRR 2,4 vs. 8,2% p <0,0001, OSR 82% vs. 81,8% p =0,84 TME LRR 6 vs. 13% p =0,006, OSR 74% vs. 76% p =0,80 Sphincter-sparing surgery (SSS) 39 vs. 19% p= 0,004 TME LRR 9 vs. 14,2% p <0,0001, OSR 67,2% vs. 66,2% p =0,96 LRR 4,4vs. 10,6% p <0,0001, OSR no diff CTRT neoadiuvante nuovo standard: anche in epoca di TME riduzione del tasso di recidive, aumento della chirurgia sphincter-sparing, minimo impatto sulla OS ma miglior tolleranza e QoL

CAO/ARO/AIO-94 Phase III Trial 823 pazienti 5FU-RT TME 5FUbolo x5 g1-29 R

Chemioradioterapia: potenzialità Terapia adiuvante Terapia neoadiuvante Accurata stadiazione patologica e selezione dei pazienti per terapie complementari Un’adeguata tecnica chirurgica (TME) riduce notevolmente i casi a rischio di recidiva locale Con tecniche quali la plastica omentale, l’impiego di reti di contenzione, il posizionamento di materiale occupante spazio, si può ottenere una buona dislocazione del tenue per la RT Maggiore radiosensibilità per una migliore vascolarizzazione ed ossigenazione Sterilizzazione dei tessuti pararettali con minor rischio di disseminazione neoplastica all’atto operatorio Maggiori possibilità di preservazione sfinteriale con Miles convertite in resezione anteriore Esclusione del piccolo intestino dal campo di irradiazione Miglior funzionalità del neo- retto in quanto non irradiato

Chemioradioterapia: criticità Terapia adiuvante Terapia neoadiuvante Maggiore tossicità complessiva (25 – 50% di G3 – G4 con ca. 30% di interruzioni) Mancata preservazione sfinteriale ove potenzialmente possibile Tessuto con alterazione della microvascolarizzazione, quindi più ipossico e radioresistente Possibile over-treatment per sovrastadiazione di T1-2 N0 (18% ca., oggi in riduzione con l’uso ottimale di eco- endorettale) Complicanze chirurgiche quali la deiscenza anastomotica Anomalie nel processo di riparazione cicatriziale Possibili progressioni nell’intervallo tra trattamento e chirurgia

CTRT neoadiuvante: quali farmaci? 5FU-based 5FU=capecitabina 5-FU versus Capecitabine (Cape) 5-FU (± Oxaliplatin) Capecitabine (± Oxaliplatin) p-value pCR rate, (n=719, 707) 18.8% 22.2% 0.12 SSS, (n=727, 710) 61.2% 62.7% 0.59 SD, (n=188, 187) 20.7% 23.0% 0.62 pCR, complete pathologic response; SSS, sphincter-saving surgery ; SD, surgical downstaging Roh MS et al, ASCO 2011

CTRT neoadiuvante: altri farmaci oltre a FU? Weber GF et al, Expert Rev. Anticancer Ther 2012; 12(4): 481-494

CTRT neoadiuvante: altri farmaci oltre a FU? Intensificazione della chemioterapia neoadiuvante determina un modico incremento della pCR senza effetto sull’OS (ma forse follow-up ancora troppo breve) Weber GF et al, Expert Rev. Anticancer Ther 2012; 12(4): 481-494

CTRT neoadiuvante: migliorare la strategia? CT  CTRT? Induzione con XELOX: efficace ma aumenta tossicità g. 3-5 Chau I et al, JCO 2006; 24:668-674

Ruolo per le Targeted therapies? Scarso ruolo del cetuximab

Ruolo per le Targeted therapies?

Il modello neo-adiuvante Possibile downstaging del tumore: resecabilità Possibile modifica del programma chirurgico: preservazione dello sfintere Riduzione del rischio di ripresa locale Impatto sull’outcome a lungo termine? Valore prognostico della remissione patologica completa Valore aggiunto Disponibilità di tessuto per valutazione di fattori predittivi di risposta Disponibilità di tessuto pre e post-terapia per la valutazione delle modifiche indotte dai trattamenti

Fattori predittivi: entità della risposta pCR: è un buon surrogato Martin ST et al. Meta-analysis. Br J Surg 2012;99:918-928

Fattori predittivi: entità della risposta pCR: è un buon surrogato Martin ST et al. Meta-analysis. Br J Surg 2012;99:918-928

Fattori predittivi: entità della risposta pCR: è un buon surrogato Martin ST et al. Meta-analysis. Br J Surg 2012;99:918-928

Chemioradio-sensibilità La pCR è espressione di elevata radio-chemiosensibilità delle cellule neoplastiche Fattori biologici intrinseci: Sensibilità delle cellule tumorali al danno cellulare/capacità riparative Rapporto tra cloni cellulari differenti con differente CTRTsensibilità Caratteristiche genetiche Cinetica tumorale (rapporto cellule proliferanti/cellule quiescenti) inv. prop. a regressione tumorale Fattori biologici legati al microambiente: Ossigenazione/ipossia Neovascolarizzazione Presenza di citochine e/o fattori di crescita Chemioradio-sensibilità Grade M et al, Langenbecks Arch Surg. 2012;397(4):543-55.

Fattori predittivi : Gene expression profiling

Gene expression profiling Confronto fra diverse modalità di valutazione del profilo genico Gene expression profiling Scarsa sovrapposizione tra i geni che compongono i diversi profili genetici predittivi, in particolare solo 2 geni (FLNA e MMP14) si ripropongono in più di 1 studio.

Mutationi di RAS-MAPK Alta percentuale di RC mostra mutazioni attivanti di RAS, con conseguente attivazione MAPK Dati contrastanti: studi concentrati sulla presenza vs. assenza di mutazioni (KRAS mut vs. KRAS wt), indipendentemente dal codone interessato. Possibile effetto di specifiche mutazioni (KRAS -mut G13D sarebbero più sensibili a cetuximab)

Survivina Iper-espressa in molti tumori, regola l’apoptosi Livelli di survivina inv. prop. ad apoptosi spontanea e post-radioterapia (Rodel, Cacer Res 2005) Inibitori di survivina aumentano l’arresto di cellule in fase G2/M e fratture del doppio filamento di DNA post- RT (interferenza con i sistemi di riparazione) (Capalbo, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010) Fattore predittivo negativo per RT-CT: alti livelli di survivina pre-trattamento si associano a scarso down- staging e ridotta PFS (Sprenger Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011)

Fattore di trascrizione 4 (TCF4) TCF4 effettore della via del Wnt, spesso iperattivata nei tumori del retto RNAi-mediated silencing of TCF4 results in radiosensitization. TCF4 was silenced in SW837 and SW480 cells using shRNA constructs, and stable single-cell clones were subsequently established. A standard colony-forming assay demonstrated that silencing of TCF4 significantly increased the sensitivity of SW480 and SW837 cells to clinically relevant doses of X-rays

TransValid-KFO179/GRCSG-Trials Grade M et al, Langenbecks Arch Surg. 2012;397(4):543-55.

Ricaduta traslazionale degli studi in neoadiuvante – il futuro atteso