Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico Dott G. Furicchia Azienda Ospedaliero-Universitaria S. Anna Ferrara

Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico ...ma esiste una correlazione tra estroprogestinici e rischio anestesiologico?

Classificazione del rischio della Società Americana di Anestesia (ASA) Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico Classificazione del rischio della Società Americana di Anestesia (ASA) Classe ASA Paziente sano candidato ad intervento per una patologia localizzata Malattia sistemica lieve-moderata senza nessuna limitazione funzionale (ipertensione arteriosa, diabete, ben controllati farmacologicamente, senza interessamento d’organo) Malattia sistemica grave con limitazione funzionale di grado moderato (diabete insulinodipendente con complicazioni vascolari, grave malattia cardiaca: angina pectoris controllata dalla terapia, obesità patologica, insufficienza respiratoria moderata) Malattia sistemica grave, con pericolo di vita (angina instabile, insufficienza cardiaca severa, insufficienza epatica e/o renale e/o respiratoria di grado avanzato) Paziente moribondo, la cui sopravvivenza non è garantita per 24h con o senza l’intervento chirurgico (infarto del miocardio con shock cardiogeno) U/E Il paziente richiede un intervento d’urgenza/emergenza American Society of Aneshesiologysts ASA Task Force

Anestesia: valutazione preoperatoria Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico Anestesia: valutazione preoperatoria Il/La paziente Profilo psicologico Malattie Farmaci Abitudini L’atto chirurgico Durata Importanza ( eventuali trasfusioni) Sede Imperatitivi (curarizzazione, posizione, ...) Decisioni Scelta di una preparazione Scelta di una condotta anestesiologica Scelta di una condotta chirurgica Valutazione del rischio Complicanze più frequenti Complicanze più gravi Mortalità più elevata? I fattori anestetici Sostanze e tecniche Controindicazioni Interferenze Effetti secondari Sicurezza NF Holt, DG Silverman Preanesthesia Clinics, Information Management and Operating Room Delays: Results of a Survey of Practicing Anesthesiologysts. Anesthesia & Analgesia March2007; vol104(3):615-18

Anestesia: valutazione preoperatoria Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico Anestesia: valutazione preoperatoria Il/La paziente Profilo psicologico Malattie Farmaci Abitudini L’atto chirurgico Durata Importanza (trasfusioni) Imperatitivi (curarizzazione, posizione, ...) Decisioni Scelta di una preparazione Scelta di una condotta anestesiologica Scelta di una condotta chirurgica Valutazione del rischio Complicanze più frequenti Complicanze più gravi Mortalità più elevata? I fattori anestetici Sostanze e tecniche Controindicazioni Interferenze Effetti secondari Sicurezza NF Holt, DG Silverman Preanesthesia Clinics, Information Management and Operating Room Delays: Results of a Survey of Practicing Anesthesiologysts. Anesthesia & Analgesia March2007; vol104(3):615-18

Interferenze farmacologiche Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico Interferenze farmacologiche Fenomeno che si realizza quando gli effetti terapeutici di un farmaco A sono modificati dalla precedente o concomitante assunzione di uno o più agenti farmacologici (B, C...)

Interferenze possono dare origine a fenomeni di… Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico Interferenze possono dare origine a fenomeni di… Potenziamento: un farmaco esercita l’effetto, il secondo lo potenzia Sinergia: due farmaci esercitano lo stesso effetto, ma con meccanismi diversi e l’effetto finale è superiore alla somma algebrica delle risposte individuali Antagonismo: diminuzione dell’effetto di uno dei due farmaci somministrati Quali sono gli effetti delle interferenze tra i farmaci? Perdita di efficacia Comparsa di effetti collaterali

Quali sono i farmaci più a rischio? Farmaci di uso più comune cardiovascolari antinfiammatori Antidepressivi Quelli che vengono assunti cronicamente contraccettivi orali anticoagulanti ansiolitici antidolorifici ipocolesterolemici Farmaci che agiscono sullo stesso sito d’azione. ansiolitici antistaminici Farmaci che hanno un indice terapeutico particolarmente piccolo digitale alcuni immunosoppressori anticoagulanti antitumorali Indice terapeutico: rapporto tra effetti terapeutici ed effetti tossici

Interferenze farmacologiche Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico Interferenze farmacologiche Alterazioni della cinetica di un farmaco in seguito all’effetto di un altro farmaco: Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione Farmacocinetiche A D M E Interferenza tra l’azione di due farmaci attraverso un’azione diretta o indiretta: diretta o competitiva (2 farmaci agiscono sullo stesso recettore) Indiretta o non competitiva (2 farmaci agiscono su recettori diversi, ma correlati fisiologicamente) Farmacodinamiche

Effetti degli estroprogestinici su altri farmaci Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico Effetti degli estroprogestinici su altri farmaci Classe farmaci Meccanismo Possibili Effetti Aumento degli effetti collaterali delle BDZ (Ipotensione e sedazione) Inibizione enzimi CYP450 3A4 Benzodiazepine Effetto di antagonismo Antidiabetici Interazione a livello del citocromo CYP450-3A4 - meccanismi: Inibizione 1) competizione reversibile per lo stesso sito 2) inattivazione dell’enzima Induzione aumento sintesi enzima Aumento delle concentrazioni plasmatiche e dell’effetto dei CS Riduzione della clearance Corticosteroidi

Effetti degli estroprogestinici su altri farmaci Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico Effetti degli estroprogestinici su altri farmaci Classe farmaci Meccanismo Possibili Effetti Riduzione dell’effetto analgesico (paracetamolo e morfina) Aumento del metabolismo e della clearance Analgesici Riduzione dell’effetto ipotensivo Effetto di antagonismo β bloccanti

Effetti di altri farmaci su estroprogestinici Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico Effetti di altri farmaci su estroprogestinici Classe farmaci Meccanismo Possibili Effetti Riduzione della concentrazione plasmatica dell’estroprogestinico e dell’effetto del CO Antibiotici (rifampicina, ampicillina, tetracicline) Aumento metabolismo, interferenza/riduzione del circolo enteroepatico del CO (alterazione flora intestinale) Riduzione della concentrazione plasmatica dell’estroprogestinico e dell’effetto del CO Antiepilettici (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina) Aumento del metabolismo e della clearance degli estrogeni e progestinici Usare acido valproico (Depakin) e la lamotrigina (Lamictal) Riduzione della concentrazione plasmatica dell’estroprogestinico e dell’effetto del CO Aumento del metabolismo degli estrogeni Barbiturici

Anestesia: valutazione preoperatoria Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico Anestesia: valutazione preoperatoria Il/La paziente Profilo psicologico Malattie Farmaci Abitudini L’atto chirurgico Durata Importanza (trasfusioni) Imperatitivi (curarizzazione, posizione, ...) Decisioni Scelta di una preparazione Scelta di una condotta anestesiologica Scelta di una condottta chirurgica Valutazione del rischio Complicanze più frequenti Complicanze più gravi Mortalità più elevata? I fattori anestetici Sostanze e tecniche Controindicazioni Interferenze Effetti secondari Sicurezza NF Holt, DG Silverman Preanesthesia Clinics, Information Management and Operating Room Delays: Results of a Survey of Practicing Anesthesiologysts. Anesthesia & Analgesia March2007; vol104(3):615-18

Il rischio è condizionato dalla componente estrogenica (quantitativa) Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico Tra le complicanze associate alla CO con EP, la più rilevante ma rara è la trombosi venosa: TVP. Il rischio è condizionato dalla componente estrogenica (quantitativa) dalla componente progestinica (molecolare) La CO con EP produce anche un aumento (raro) del rischio di trombosi arteriosa Il rischio è condizionato da altri fattori: età fumo ipertensione arteriosa SNLG Cc Consensus conference: Prevenzione delle complicanze trombotiche associate all’uso di estroprogetinici in età riproduttiva. Roma 18-19/09/ 2008 Lidegaard Ø Oral contraceptives and venous thromboembolism: a five-year national case-control study. Contraception 2002;65(3):187-96 Helmerhorst FM Oral contraceptives and thrombotic disease: risk of venous thromboembolism. Thromb Haemost 1997;78(1):327-33 Chan WS Risk of stroke in women exposed to low-dose oral contraceptives: a critical evaluation of the evidence. Arch Intern Med 2004;164:741

TEV: FREQUENZA IN CHIRURGIA Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico TEV: FREQUENZA IN CHIRURGIA Chirurgia del ginocchio 75% Frattura di anca 60% Chirurgia d’anca 50-55% Chirurgia prostatica 40% Chirurgia addominale 30-35% Chirurgia ginecologica 25-30% TEV=TVP+EP malattia tromboembolica venosa=trombosi venosa profonda +embolia polmonare

Danno vascolare diretto Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico Rischio trombotico: azione combinata di diversi fattori TRIADE DI VIRCHOW CONDIZIONI CLINICHE STASI LESIONE parete vasale IPERCOAG. IMMOBILIZZAZIONE +++ - + Pooling venoso ↓ fibrinolisi CHIRURGIA E POST-CHIR. ++ Immobilizazione Danno vascolare diretto TRAUMA ETA’ AVANZATA Ridotta mobilità Malattie vascolari croniche ↑ generazione di trombina NEOPLASIA Compressione venosa da neoplasia Rilascio di tromboplastina e pro-coagulanti SCOMPENSO CARDIACO Ridotto flusso venoso GRAVIDANZA Alterato flusso venoso ↓ PS e AT CONTRACCETTIVI ORALI Fattori predisponenti individuali: variabili nel tempo (età, tumori) costanti nel tempo (trombofilie congenite) Esposizione a fattori temporanei e/o esterni: chirurgia trauma immobilizzazione farmaci ↑ VII, VIII, IX, X, Fibrinogeno

Vantaggi dell’Anestesia Loco-Regionale Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico Vantaggi dell’Anestesia Loco-Regionale INTUBAZIONE DIFFICILE Chirurgia Estroprogestinici MANTENIMENTO DI UNA VENTILAZIONE ADEGUATA NESSUN RISCHIO DI IPOSSIA INTRA-OPERATORIA PER: difficolta’ di intubazione vomito intra-operatorio alterato rapporto ventilazione/perfusione (obese- Trendelemburg) OUTCOME POST-OPERATORIO migliore analgesia (analgesia peridurale) perfetto orientamento temporo-spaziale migliore mobilizzazione rapida canalizzazione Tromboprofilassi Rischio trombotico: azione combinata di diversi fattori Estroprogestinici CHIRURGIA Loco Regionale !! Blendeed !!! Generale Anestesia Anestesia Loco-Regionale e Tromboprofilassi

Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico La coagulazione è il processo attraverso il quale il sangue passa dallo stato liquido allo stato solido Fase vascolare riduzione del lume (contrazione della muscolatura vasale, vasocostrizione periferica) Fase piastrinica formazione tappo piastrinico (adesione PLT-cambiameno forma, degranulazione e adesione) Fase coagulativa formazione coagulo di fibrina (cascata di reazioni enzimatiche) Fase fibrinolitica dissoluzione coagulo (attivazione sistema fibrinolitico) la coagulazione (emostasi) dipende da tre componenti principali: la parete vascolare, le piastrine, la cascata dei fattori plasmatici della coagulazione. COAGULAZIONE FIBRINOLISI

Anticoagulanti endogeni Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico Cascata Coagulativa Via intrinseca (Esposizione del collagene Callicreina) Via estrinseca (Danno tissutale Piastrine) Chirurgia Immobilizzazione XII XIIa XI XIa FT VIIa VII Ca2+ IX IXa Ca2+ VIII VIIIa Ca2+ FL Xa X Estroprogestinici FL Ca2+ AT Anticoagulante endogeno V Va Ca2+ AT Pr S Pr C Anticoagulanti endogeni Fattore Va sempre presente sui fosfolipidi di membrana. FT fattore tissutale (tromboplastina). FL (fosfolipidi). La via intrinseca è così chiamata perché i fattori che la compongono sono sempre circolanti nel sangue; viene attivata quando il sangue incontra una superficie anomala diversa dalla membrana della cellula endoteliale ed inizia con l’attivazione del fattore XII di Hageman. La via estrinseca viene attivata da un danno tissutale con liberazione del Fattore Tissutale che forma un complesso con il fattore VIIa attivando così il fattore X di Stuart. Fibrinolisi: plasminogeno in plasmina ad opera di attivatori del plasminogeno; la plasmina agisce sulla fibrina e sul fibrinogeno ottenendo FDP (fattori di degradazione della fibrina – fibrinogeno) Cross-over Tromboprofilassi II IIa Fibrinogeno Fibrina Coagulo Rosenberg RD, Aird WC. N Engl J Med. 1999;340:1555–1564 Hirsh J, et al. Chest. 1995;108(Suppl):258–275S Samama CM et al. Thromb Haemost. July 2001. ISTH Abstract OC2343 Hirsh J, Fuster V. Circulation. 1994;89:1469–1480 Hirsh J, Fuster V. Circulation. 1994;89:1449–1468 19

Profilassi antitrombotica Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico Profilassi antitrombotica Eparine non frazionate (ENF) Eparina sodica (Liquemin) Eparina calcica (Calciparina) Eparine a basso peso molecolare (EBPM) Enoxaparina (Clexane) Dalteparina (Fragmin) Nadroparina (Fraxiparina) Parnaparina (Fluxum) Fondaparinux (Arixtra)

Cascata coagulativa e Meccanismo d’azione delle eparine Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico Cascata coagulativa e Meccanismo d’azione delle eparine Via intrinseca (Esposizione del collagene Callicreina) Via estrinseca (Danno tissutale Piastrine) XII XIIa EPARINA UFH-AT XI XIa FT VIIa VII Ca2+ EPARINA IX IXa Ca2+ VIII VIIIa Ca2+ FL EBPM-AT Xa X FL Ca2+ V Va Ca2+ AT Pr S Pr C Anticoagulanti endogeni Fattore Va sempre presente sui fosfolipidi di membrana. FT fattore tissutale (tromboplastina). FL (fosfolipidi). Tromboprofilassi II IIa Fibrinogeno Fibrina Coagulo Rosenberg RD, Aird WC. N Engl J Med. 1999;340:1555–1564 Hirsh J, et al. Chest. 1995;108(Suppl):258–275S Samama CM et al. Thromb Haemost. July 2001. ISTH Abstract OC2343 Hirsh J, Fuster V. Circulation. 1994;89:1469–1480 Hirsh J, Fuster V. Circulation. 1994;89:1449–1468 21

Eparine: meccanismo d’azione Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico Eparine: meccanismo d’azione L’attività anticoagulante dell’eparina è mediata dalla: - presenza di antitrombina AT III - sequenza pentasaccaridica nella sua molecole UFH LMWH ATIII inibisce alcuni fattori della coagulazione attivati Il legame eparina-ATIII ne accelera la attività inibitoria di almeno 1.000 volte

Confronto tra UFH vs EBPM Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico Confronto tra UFH vs EBPM UFH EBPM Peso molecolare medio Anti Xa:IIa Inizio azione Legame alle proteine, plasma & cellule Emivita Correlazione dose-effetto Azione diretta sulle piastrine HIT Neutralizzazione da protamina Osteoporosi Costi 15.000 1:1 20-30’ forte 1h scarsa ++ + 5.000 2-4:1 3-6h debole 3-6 h buona + +++ Anestesia Loco-Regionale e Tromboprofilassi Fondaparinux =Arixtra

Scandinavian Society of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine UFH EBPM ASA

12 h 12 h 6-12 h Somministrazione di EBPM nell’ AE o CSE Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico Somministrazione di EBPM nell’ AE o CSE In pazienti con basso rischio tromboembolico REPARTO intervento EBPM EBPM EBPM 12 h 12 h 6-12 h h 20 giorno op h 8 giorno op Tecnica neuroassiale Rimozione catetere ep

24 h 12 h 12 h 6-12 h Somministrazione di EBPM nell’ AE o CSE Estroprogestinici e Rischio Anestesiologico Somministrazione di EBPM nell’ AE o CSE In pazienti con alto rischio tromboembolico ASA e FANS REPARTO Eventi Avversi intervento EBPM EBPM EBPM EBPM 24 h 12 h 12 h 6-12 h ASA inibizione cicloossigenasi e quindi ridotta produzione di prostaglandine e trombossano h 20 giorno op h 8 giorno op Tecnica neuroassiale Rimozione catetere ep

Gli EVENTI AVVERSI sono eventi inattesi correlati al processo assistenziale che comportano un danno al paziente, non intenzionale e indesiderabile.

PERCORSI CONDIVISI Modalità e criteri di valutazione devono essere ben noti a tutti gli operatori sanitari coinvolti Teamwork

proprio per evitare incidenti di percorso. GRAZIE