Focus su Drospirenone V.Bruni

Correlati a Spironolattone Classificazione farmacologica dei Progestinici Correlati al Progesterone Correlati al Testosterone Attività progestinica + Residua attività estrogenica e androgenica (estrani) Attività progestinica + Attività antiandrogena Ciproterone acetato Clormadinone acetato Nomegestrolo acetato Noretisterone / acetato Attività progestinica + Residua attività androgenica Levonorgestrel Desogestrel- Etonogestrel Gestodene Norgestimate-Norelgestromina Attività progestinica + modesta attività glicocorticoide Medrossi Progesterone ac Attività progestinica + Attività antiandrogenica Dienogest Attività progestinica + Attività antialdosteronica + Attività antiandrogena drospirenone Correlati a Spironolattone

drospirenone 3mg /EE 20 mcg 1957 Enovid con 150 mcg di mestranolo 9,85 mg di noretinodrel 2001 EP con EE 15 mcg + Gestodene 60 mcg 1973 Microgynon® 50 mcg di EE+Lng 150mcg 1932: isolato l’estradiolo 2006 Belara in Italia Clormadinone acetato 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2000:OC con drospirenone 3mg/ EE 30mcg Yasmin® 2006: YAZ® drospirenone 3mg /EE 20 mcg 24/4 regimen 1938: Schering sviluppa Etinilestradiolo 1961: Anovlar EE 50 mcg + NETA 4mg 1971 : anno di legalizzazione dell’uso come contraccettivo e non solo come regolarizzatore del ciclo

Drospirenone Derivato dello spironolattone Emivita 30 ore Attività antimineralcorticoide e antiandrogena Profilo farmacologico simile a Progesterone endogeno No attività estrogenica e glucocorticoide Aumento allopregnalolone e b-endorfine Ridotta stimolazione tessuto mammario Blocco adipogenesi negli adipociti Ricadute cliniche Impiego in contraccezione ormonale combinata EE 30 / DRSP 3mg In regime 21+7 EE 20 / DRSP 3mg In regime 21 + 7 24 + 4  In regime esteso  In regime flessibile Specifiche indicazioni PMDD, acne Impiego in TOS

Attività antiandrogena Contraccezione Ormonale combinata Sindromi Iper- androgeniche funzionali TOS Attività antimineralocorticoide (Blocco adipogenesi in adipociti ) PMDD Effetti neuroattivi

Ricadute cliniche : TEV ? Caratteristiche di un progestinico non androgenico o con attività antiandrogena Inibizione competitiva legame recettore androgenico Blocco attività 5 reduttasi ( Conversione T in DHT ) In associazioni con estrogeni : Release nitrossido con azione su muscolatura liscia e vasodilatazione No ostacolo effetti benefici estrogeno indotti su parete vasale Ricadute cliniche : Legame androgeni circolanti Androgeni liberi No opposizione all’effetto di stimolo esercitato dall’EE sulle SHBG SHBG Manifestazioni cliniche iperandrogenismo No opposizione all’effetto di stimolo esercitato dall’EE sui fattori della coagulazione Ricadute cliniche : TEV ?

Lenham et Al , 2006 Fenton et Al. , 2007 Dronavalli e Ehrman 2007 Kimball 2008 Koltun et Al 2008 Lucky et Al 2008 Mathur et Al 2008 Rich 2008 Maloney et Al 2009 Zouboulis e Rabe 2010 Lello et Al 2010 Bremer 2010 Vuguin 2010 Massicotte et Al 2010 Koltun et Al 2011 Iperandrogenismo funzionale ( Acne) ed associazioni con Drospirenone PCOS Acne PCOS Dati in letteratura Acne Acne Acne PCOS Acne Acne Acne Acne PCOS PCOS PCOS Acne

Risposta vascolare ed associazioni con Drospirenone No impairment in endotelium dependent vasodilatation Meendering J.R., Contraception, 2010 Dati in letteratura Change in the brachial artery diameter 15 seconds after reactive hyperemia in PCOS Battaglia et aL., Fertility Sterility, 2010 No impairment the endothelial function or the cardiovascular risk in lean patients with PCOS. In overweight women with PCOS it does not seem to counteract the loss of weight due to healthier lifestyle changes F. Mancini, Am. J. of Obst& Gynecol 2010 Thrombotic Stroke and Myocardial Infarction with Hormonal Contraception Lidegaard NIJM ; 24 june 14, 2012

Lidegaard NIJM ; 24 june 14, 2012

Lidegaard NIJM ; 24 june 14, 2012

TOS Attività antiandrogena Attività antimineralocorticoide Sindromi Iper- androgeniche funzionali TOS Attività antimineralocorticoide (Blocco adipogenesi in adipociti ) Effetti neuroattivi PMDD

TOS Regime monofasico E2V 1 mg / DSP 2mg

Jurgen Dinger Inizio trattamenti antiipertensivi = HR 0.4 ( 95% CI; 0.3 – 0.5) Rischio TEV HR adj : 0.76 ( 95 % CI ; 0.51-1.26) Rischio IMA HR adj : 0.5 ( 95 % CI ; 0.2-1.2 ) HR crude : 0.5 ( 95 % CI ; 0.2- 0.9 ) Rischio stroke ischemico HR adj : 0.5 ( 95 % CI ; 0.2-1.0 ) p<0.05 HR crude : 0.3 ( 95 % CI ; 0.2- 0.6 )

No modificazioni sensibilità insulina  Miglioramento profilo lipidico  Miglioramento reattività vascolare Fertil Steril, 2010

35 donne 35 controlli PA sistolica HOMA Gambacciani et Al 2011 E2 + DRSP Controlli 35 donne 35 controlli PA sistolica HOMA Gambacciani et Al 2011

TOS PMDD Attività antiandrogena Attività antimineralocorticoide Sindromi Iper- androgeniche funzionali TOS Attività antimineralocorticoide (Blocco adipogenesi in adipociti ) Effetti neuroattivi PMDD

Drospirenone : Steroide neuroattivo ? Aumento allopregnalolone e beta-endorfine (Genazzani et.al) Sindrome premestruale sintomi premestruali Disturbo disforico premestruale 80% 13-26% 3-8 %

PMDD Miglioramenti dal basale di tutte le voci DRSP con YAZ® Studio a gruppi paralleli a) Depressa; b) Disperata; c) Senza valore/colpevole Ansiosa/tesa a) Sbalzi d’umore; b) Sentirsi sensibile a) Irritata/irritabile; b) Conflitti Diminuzione degli interessi Difficoltà a concentrarsi Stanca/affaticata a) Aumento appetito; b) Bisogno impellente di mangiare a) Aumento durata sonno; b) Sonno disturbato Travolta dagli eventi/mancanza di controllo a) Dolenzia mammaria; b) Gonfiore del seno; Punteggio mediano 16 14 12 10 8 6 4 2 1 3 5 7 9 11 Numero di item Pre-trattamento Trattamento Item di DRSP: 1. a) Depressa; b) Disperata; c) Senza valore/colpevole 2. Ansiosa/tesa 3. a) Sbalzi d’umore; b) Sentirsi sensibile 4. a) Irritata/irritabile; b) Conflitti 5. Diminuzione degli interessi 6. Difficoltà a concentrarsi 7. Stanca/affaticata 8. a) Aumento dell’appetito; b) Bisogno impellente di mangiare 9. a) Aumento della durata del sonno; b) Sonno disturbato 10. Travolta dagli eventi/mancanza di controllo 11. a) Dolenzia mammaria; b) Gonfiore del seno; c) Sensazione di gonfiore addominale; d) Cefalea; e) Dolore muscolare In questo grafico è mostrata la media dei punteggi sul “Daily Record of Severity of Problems” dei cicli di trattamento prima e dopo il trattamento con DRSP/EE. I punteggi più bassi indicano un miglioramento. Ciascun item o gruppo di item mostrava significative tendenze analoghe di riduzione dei punteggi medi del “Daily Record of Severity of Problems” durante il trattamento. Yonkers KA, Brown C, Pearlstein TB, et al. Efficacy of a new low-dose oral contraceptive with drospirenone in premenstrual dysphoric disorder. Obstet Gynecol 2005;106(3):492–501 *p<0,05 per tutti i confronti Yonkers et al. 2005

Sindrome premestruale Disturbo disforico premestruale Freeman et Al 2001 2002 Yasmin Dati in letteratura Pearlstein et Al 2005 YAZ Fenton et Al 2007 De Berardis et Al 2007 Lopez et Al 2008 2009 (Cochraine), Rapkin 2008 Breek e Braverman 2010 Marr et Al 2011

Progestinici non androgenici o con attività antiandrogena Inibizione competitiva legame recettore androgenico / Blocco attività 5 reduttasi In associazioni con estrogeni : Release nitrossido con. azione su muscolatura liscia e vasodilatazione No ostacolo effetti benefici estrogeno indotti su parete vasale Ricadute cliniche : Legame androgeni circolanti Androgeni liberi No ostacolo a  SHBG estrogeno indotto Manifestazioni cliniche iperandrogenismo Ricadute cliniche : TEV ? Mancata opposizione all’effetto di stimolo esercitato dall’EE sui fattori della coagulazione

Progestinici ed emostasi In mono-somministrazione la maggior parte dei progestinici non interferisce con i fattori della coagulazione In analisi multivariata per associazione fattori di rischio e TEV Progestin alone : Odds ratio 1.20 ( 0.40- 3.63 ) p 0.7430 Barsoum et Al 2010 Problemi connessi con uso di MPA : “ Up regulation” recettore trombina Incremento attività procoagulatoria a livello parete vasale per attività glucocorticoide Kuhl 2004 Nelle associazioni EP l’effetto dell ‘ EE sembra predominante e capace di rendere ragione dei vari dati pubblicati in letteratura

Marker di equilibrio tra effetti estrogenici ed L’assenza di androgenicità o l’anti-androgenicità del progestinico nelle associazioni EP può non opporsi all’effetto di stimolazione esercitato dall’EE sui fattori della coagulazione e su altre proteine di produzione epatica quali le SHBG Marker di equilibrio tra effetti estrogenici ed effetti androgenici delle associazioni EP Tchaikovski SN & Rosing Thromb Res 2010;126(1):5-11 SHBG correlazione positiva Con PC resistance Indicatori del rischio TEV in corso di associazioni EP stante la correlazione tra SHBG e PC resistance

Stima di correlazione tra incidenza di TEV /100.000 donne anno ed SHBG Le SHBG come espressione del profilo estrogenico di una associazione EP Odlind, 2002 citato da Kluft ISGE 2006

Raps et AL Journal of Thrombosis and Haemostasis, 10: 992–997, 2012 Correlazione con APC resistance DRSP SHBG /OR per TEV

Nonostante l’ acquisizione che I livelli di SHBG correlano Nonostante l’ acquisizione che I livelli di SHBG correlano con APC resistance possiamo affermare soltanto che le SHBG riflettono l’effetto predominante dell’estrogeno presente nell’ associazione EP e non possono essere correlate con il rischio trombotico Sitruk - Ware Substrato renina estrogeno SHBG CBG E2 (100 mcg) transdermico  E2 per os 1 mg + 60% + 85 % E2 per os 2 mg + 120% + 20% + 50% EE 5 mcg + 100% EE 10 mcg + 200% + 150% EE 20 mcg + 240% Kuhl,1998 Effetti dei differenti estrogeni ( a varie dosi ) su SHBG , CBG , Substrato renina

Incremento medio SHBG ( % ) nelle associazioni E/P CPA + EE Associazioni con EE Associazioni con E2 e Nomac DRSP + EE DNG + EE DSG + EE 30 DSG + EE 20 Norgestimate + EE Lng+ EE NOMAc+E2 LNG+EE NMG+EE tv ETN+ EE GSD+EE td NMGG+EE DSG+EE DRSP+EE DNG+EE CPA+EE Modified from ODLIND V et al., Acta Obstet Gynecol Scand, 2002;81:482-90.

Rischio tromboembolico venoso ed associazioni EE/DRSP vs EE/Lng Studio Anno DRSP /EE Lng / EE o altre EURAS ( Dinger et Al ) 2007 9.1 / 10.000 8 / 10.000 INGENIX ( Seeger et Al) 15 / 10.000 Lidegaard et Al. 2009 7.8 / 10.000 4.5 / 10.000 MEGA Study (RR 6.2 per DRSP) (RR 2.8 per Lng) Jick et Al. ( BMJ) 2011 3.8 / 10.000 1.2 / 10.000 Parker et Al ( BMJ) 2.3 / 10.000 0.9 / 10.000 Lidegaard et Al 10 / 10.000 3.5 / 10.000 Studio prospettico Studio prospettico Studio retrospettivo su Database nazionale < 30 a 3.7 / 10.000 Studio Caso/ controllo su popolazione 30-40 a 10.0 / 10.000 40-50 a 13.3 / 10.000 Studio Caso/ controllo e di coorte Caso controllo Revisione Studio retrospettivo su Database nazionale Desogestrel / gestodene 6.8 su 10.000

Lidegaard et Al ; BMJ 10 maggio 2012 v

Lidegaard et Al ; BMJ 10 maggio 2012 v Studio TASC 33.704 “new users” di Vaginal ring o COC ; incidenza VTE : 9.0 / 10.000 per VR 10.6 / 10.000 per COC s Dinger et Al 2011 ASRM 67° Annual Meeting 15-19 0ttobre Orlando , Florida

Lidegaard et Al ; BMJ 10 maggio 2012

Particolari regimi di somministrazione Attività antiandrogena Sindromi Iper- androgeniche funzionali TOS Attività antimineralocorticoide (Blocco adipogenesi in adipociti ) Effetti neuroattivi PMS PMDD Particolari regimi di somministrazione

Particolari regimi di somministrazione Attività antiandrogena Contraccezione Ormonale combinata Sindromi Iper- androgeniche funzionali TOS Attività antimineralocorticoide (Blocco adipogenesi in adipociti ) PMDD Effetti neuroattivi Particolari regimi di somministrazione

EE 15 + GSD 60 24 + 4 EE 20 + DRSP 3 24 + 4 24 + 4 EE 30 LNG 150 mc 4 cicli/anno 7 giorni : pausa 7 giorni : EE 10 mcg 84 + 7 EE 20 NETA 1mg 7 giorni pausa ( non disponibile in Italia) 168 + 7 EE 20g + LNG 90 g No pausa EE 30g + DSPR 3 mg 365 Mestruazione su decisione della donna ( contenitore con 120 pillole ) Regime flessibile

Menstruation – what is ‘natural’? Present early menarche numerous menstruations late first pregnancy short duration of breastfeeding Until ~1900 late menarche few menstruations early first pregnancies long duration of breastfeeding many pregnancies

A combined OC containing 30 mcg ethinyl estradiol and 3 A combined OC containing 30 mcg ethinyl estradiol and 3.0 mg drospirenone does Meendering J.R., Contraception, 2010

Polycystic ovary syndrome and cardiovascular risk in young patients treated with drospirenone- ethinylestradiol or contraceptive vaginal ring. A prospective, randomized, pilot study Group I Drospirenone Group II Vaginal ring Battaglia C., Fertility and Sterility, 2010

At 120 seconds, hyperemia was still present 15 seconds after reactive hyperemia, in basal conditions and after treatment, the percentage change in the brachial artery diameter was similar in Yasmin- and in NuvaRing-treated patients with PCOS At 120 seconds, hyperemia was still present Battaglia et Al 2010

Drospirenone and cardiovascular risk in lean and obese polycystic ovary syndrome patients: a pilot study F. Mancini, American Journal of Obstetrics & Gynecology, 2010 Flow-mediated dilatation in polycystic ovary syndrome (mm) A lean B overweight Brachial artery diameter at baseline (Bas) and after 6 months of treatment (6m). Upper panel: at time 0 seconds and after reactive hyperemia, brachial artery diameter was similar in 2 groups both at Bas and 6m. Lower panel: percentage change at 15 seconds after reactive hyperemia showed no difference between 2 groups both at Bas and 6m. Group A, lean; group B, overweight. In conclusion, the low-dose OC con- taining DRSP does not seem to affect the endothelial function or the cardiovascu- lar risk in lean patients with PCOS. In overweight women with PCOS it does not seem to counteract the loss of weight due to healthier lifestyle changes, which is associated with improvements of insu- lin sensitivity and FMD.

Drospirenone and cardiovascular risk in lean and obese polycystic ovary syndrome patients: a pilot study F. Mancini, American Journal of Obstetrics & Gynecology, 2010 Flow-mediated dilatation in polycystic ovary syndrome (PI) A lean B overweight Brachial artery pulsatility index at baseline (Bas) and after 6 months of treatment (6m). Upper panel: in lean patients (group A) 6m, brachial artery PI at time 0 seconds and after reactive hyperemia did not change. At 6m, overweight patients (group B) showed significant decrease in brachial artery PI at 15 seconds (A: P < .001). Lower panel: at Bas percentage change at 15 seconds was similar in both groups, but it increased significantly in group B 6m (B: P = .01). Percentage change at 120 seconds at Bas was significantly higher in group B (C: P = .015), this difference was lost at 6m.PI, pulsality index. Mancini. DRSP and cardiovascular risk in lean and obese PCOS patients. Am J Obstet Gynecol 2010.

Polycystic ovary syndrome and cardiovascular risk in young patients treated with drospirenone- ethinylestradiol or contraceptive vaginal ring. A prospective, randomized, pilot study Group I Drospirenone Group II Vaginal ring Battaglia C., Fertility and Sterility, 2010

Polycystic ovary syndrome and cardiovascular risk in young patients treated with drospirenone- ethinylestradiol or contraceptive vaginal ring. A prospective, randomized, pilot study Group I Drospirenone Group II Vaginal ring Battaglia C., Fertility and Sterility, 2010

Effetto modificazioni sistema renina / angiotensina Foidart , Climateric 2005