Statine …. Non solo colesterolo … Possibili obiettivi terapeutici futuri Franco Morelli Medico di Medicina Generale SIMG Sezione di Pistoia Area Farmaco

Statine Stabilizzazione delle placche vulnerabili: – inibizione dei processi infiammatori, – riduzione della formazione dei trombi Influenza su disfunzione endoteliale: – aumento produzione dell’ossido nitrico, – riduzione endotelina 1(potente vasocostrittore) Effetti statine: Ipocolesterolemizzante. Pleiotropici: su cellule endoteliali, muscolari,monociti, macrofagi, linfociti T. Evoluzione della placca aterosclerotica. Riduzione ictus. Progressione del danno renale. Demenza Morbo di Parkinson.

STATINE: effetti pleiotropici

Statine: effetti pleiotropici La Lipoproteina (Lp), associata alla fosfolipasi A2, è considerata un biomarker di infiammazione e di rischio di eventi coronarici. Studio su 76 Pz. con dislipidemia IIA (LDL>160 mg/dl) o IIB (LDL >160, Trigliceridi > 200 mg/dl) Il trattamento a breve termine con statine in Pz. con coronaropatia determina un incremento del numero di cellule endoteliali progenitrici circolanti che giocano un ruolo importante nelle riparazione endoteliale

Statine: effetti pleiotropici PROVE IT- TIMI 22 Nello studio PROVE IT- TIMI 22, i pazienti con livelli post-trattamento di proteina C reattiva (PCR) di 2 mg/dl presentavano un più basso tasso di eventi (2.8 vs 3.9 eventi/100 persona-anno, p=0.006) rispetto ai pazienti con livelli più elevati di PCR, indipendentemente dal livello di LDL. Nonostante il gruppo in trattamento con atorvastatina presentasse livelli medi più bassi di LDL e PCR, i soggetti con livelli più bassi di LDL e PCR presentavano un miglior outcome, indipendentemente dal trattamento utilizzato per raggiungere i goal. Statine: effetti pleiotropici

PROVE IT- TIMI 22 È stata valutata la relazione tra C-LDL e livello di PCR dopo trattamento con 80 mg di atorvastatina o 40 mg di pravastatina/die ed il rischio di reinfarto o morte da malattia coronarica in 3745 pazienti con SCA. I pazienti che avevano bassi livelli di PCR dopo statina mostravano una prognosi migliore rispetto a quelli con PCR elevata, indipendentemente dal livello di C-LDL. Il gruppo atorvastatina mostrava maggiori benefici.

STATINE … ictus

Riduzione % del rischio di ictus Heart Protection Study con simvastatina 40mg Riduzione del rischio di ictus -25% (p=0,0001) TUTTI I PAZIENTI Riduzione % del rischio di ictus (n=444) (n=585)

Tali risultati sono stati ottenuti indipendentemente da: Heart Protection Study con simvastatina 40mg Riduzione del rischio di ictus Tali risultati sono stati ottenuti indipendentemente da: Sesso Età valore della pressione arteriosa valore pregresso di colesterolo … In pazienti con e senza malattia coronarica … In pazienti con o senza diabete mellito

Statine e ictus cerebrale Variazione % del rischio (IC 95%) Categoria No. trials No. eventi Variazione % del rischio (IC 95%) Tutti gli ictus 41 3.319 -20* (-14/-26) Tutti gli ictus nei pazienti con pregresse malattie cardiovascolari 32 2.311 -22* (-28/-16) Tutti gli ictus nei pazienti senza pregresse malattie cardiovascolari 7 752 -6 (-22/14) Ictus tromboembolico 8 1.204 -28* (-35/-20) Ictus emorragico 149 -3 (-35/47) Ictus fatale 56 678 -2 (-17/16) Ictus non fatale 40 2.519 -23* (-29/-16) Le statine riducono apparentemente tutti gli ictus del 20%, ma tale riduzione è dovuta a una riduzione del 28% dell’ictus tromboembolico. Ciò spiega perché la riduzione degli ictus per effetto delle statine sia stata osservata soprattutto negli studi condotti in pazienti con pregresse malattie cardiovascolari, nei quali è più frequente l’ictus ischemico.

Riduzione del rischio di ictus Nello studio MIRACL1, atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio di ictus del 50% (p<0,05 vs placebo). In questo studio le variazioni dal basale del C-LDL con atorvastatina e placebo sono state pari, rispettivamente, a –52 e +11 mg/dL. Nel PROVE-IT2, atorvastatina 80 mg non è risultata associata a una diminuzione del rischio di ictus non clinicamente significativa (p = NS). Nello studio A to Z3 è stata registrata una riduzione non significativa del 21% del rischio con 40 mg di simvastatina seguiti da 80 mg, rispetto a un placebo seguito da 20 mg di simvastatina (p=0,36). Nel PROVE-IT, le variazioni dal basale del C-LDL sono state di –44 e –12 mg/dL, rispettivamente, per atorvastatina e pravastatina. Nello studio A to Z le riduzioni dal basale a 8 mesi del C-LDL sono state di –49 e –34 mg/dL, rispettivamente, nei gruppi trattati con la dose alta e bassa di simvastatina.

Statine e malattie renali Il legame tra dislipidemia e danno renale è noto da decenni. Elevati livelli di colesterolo nel rene sono un fattore importante per sostenere processi infiammatori cronici nell'organo e per lo sviluppo di sclerosi glomerulare e fibrosi interstiziale, che a lungo termine possono portare alla perdita di funzionalità dell'organo (1). (1) Wanner C, et al. Dyslipidemia and renal disease: pathogenesis and clinical consequences. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10(2):195-201.

Statine e malattie renali Una meta-analisi pubblicata nel 2001 ha dimostrato che qualsiasi trattamento (statine, fibrati, dieta, ecc) in grado di correggere le diverse forme di dislipidemia nel paziente con insufficienza renale si associa a una significativa riduzione nella velocità di declino della funzione renale (p=0,008), e riduzione dell'escrezione di proteine nelle urine (p=0,077)2. I limiti di questa meta-analisi, tuttavia, sono il numero ridotto di partecipanti per ognuno degli studi considerati e la notevole eterogeneità nei pochi dati disponibili. 2) Fried LF, et al. Effect of lipid reduction on the progression of renal disease: a meta-analysis. Kidney Int 2001;59(1):260-9.

Sindrome nefrosica Uno studio3 condotto su 43 pazienti con sindrome nefrosica idiopatica ha dimostrato che l'aggiunta di fluvastatina (20 mg/die) alla terapia di base riduceva in modo significativo ipercolesterolemia (circa 40%), proteinuria (60%), e aumentava i livelli di albumina sierica (60%). Il trattamento stabilizzava la funzione renale, mentre il filtrato glomerulare si riduceva del 30% nei pazienti in terapia convenzionale. Risultati analoghi sono stati ottenuti anche dopo somministrazione di atorvastatina (10 mg/die) in 10 pazienti dislipidemici, con ipoalbuminemia e proteinuria >3,5 g/24 ore4. 4) Valdivielso P, et al. Atorvastatin in dyslipidaemia of the nephrotic syndrome. Nephrology 2003; 8(2):61-4. 3) Gheith OA, et al. Impact of treatment of dyslipidemia on renal function, fat deposits and scarring in patients with persistent nephrotic syndrome. Nephron 2002; 91(4):612-9

Sindrome nefrosica Questi dati non permettono, tuttavia, di discriminare se l’effetto antiproteinurico possa dipendere da proprietà renoprotettive delle statine o sia strettamente connesso alla riduzione della dislipidemia. È stato infatti dimostrato5 che, in pazienti con sindrome nefrosica, l’utilizzo di una dieta povera in lipidi determinava una significativa riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo, associata a ridotta escrezione urinaria di proteine e normalizzazione dei livelli di albumina sierica in assenza di trattamento farmacologico. 5) Rayner BL, et al. A prospective clinical trial comparing the treatment of idiopathic membranous nephropathy and nephrotic syndrome with simvastatin and diet, versus diet alone. Clin Nephrol 1996; 46(4):219-24.

Nefropatia diabetica Uno studio6 condotto su 19 pazienti diabetici microalbuminurici normotesi e ipercolesterolemici ha dimostrato che dopo un anno di terapia con simvastatina (20 mg/die) l’escrezione urinaria di albumina si riduceva del 25% rispetto al trattamento con placebo. 6) Tonolo G, et al. Reduction of albumin excretion rate in normotensive microalbuminuric type 2 diabetic patients during long-term simvastatin treatment. Diabetes Care 1997; 20(12):1891-5

Nefropatia diabetica Ma la riduzione della microalbuminuria dipendeva dalla correzione della dislipidemia oppure da effetti pleiotropici della simvastatina? E’ stato successivamente comparato l'effetto della statina con quello della colestiramina in una popolazione più ampia di pazienti con le stesse caratteristiche dello studio precedente. Entrambi i farmaci riducono l’ipercolesterolemia, ma solo la simvastatina riduce significativamente la microalbuminuria e i livelli di pressione arteriosa sistolica, due fattori di rischio per la comparsa di eventi cardiovascolari. 7) Tonolo G, et al. Additive effects of Simvastatin beyond its effects on LDL cholesterol in hypertensive type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest 2000; 30(11):980-7

NEFROPATIA DA IgA La nefropatia da IgA è una glomerulonefrite relativamente frequente causata da depositi di immunoglobuline di tipo A a livello mesangiale. La nefropatia da IgA può essere differenziata da altre cause di ematuria renale primitiva mediante studio all'immunofluorescenza del tessuto della biopsia renale che mostra un deposito granulare di IgA e C3 nel mesangio aumentato, con foci di lesioni segmentali proliferative o necrotizzanti. Tuttavia, depositi mesangiali di IgA si possono verificare anche in altre malattie (p. es., porpora di Henoch-Schönlein, cirrosi epatica cronica alcolica).

NEFROPATIA DA IgA In uno studio8 pilota su 21 pazienti trattati con fluvastatina (40 mg/die) per 6 mesi, il farmaco ha ridotto i valori di dislipidemia e proteinuria del 40% rispetto al basale, senza effetti significativi sulla funzione renale. 8) Buemi M, et al. Effect of fluvastatin on proteinuria in patients with imunoglobulin A nephropathy. Clin Pharmacol Ther 2000; 67(4):427-31

STATINE … DEMENZA …. PARKINSON …

SIMVASTATIN IS ASSOCIATED WITH A REDUCED INCIDENCE OF DEMENTIA AND PARKINSON'S Wolozin B, Wang SW, Li NC, et al. BMC Med 2007; 5:20 Nuove ricerche hanno correlato simvastatina ad una riduzione dell'incidenza superiore al 50% sia del morbo di Parkinson che della demenza; le altre statine hanno invece effetti differenti. Non è ancora chiaro quanto questi farmaci apportino benefici agli individui affetti da demenza per la presenza di risultati contrastanti. Parte della confusione che si trova in letteratura potrebbe essere dovuta alla differenza di efficacia delle diverse statine.

SIMVASTATIN IS ASSOCIATED WITH A REDUCED INCIDENCE OF DEMENTIA AND PARKINSON'S DISEASE Wolozin B, Wang SW, Li NC, et al. BMC Med 2007; 5:20 Sono stati analizzati dati provenienti dal Decision Support System del US Veterans Affairs Database, il quale contiene informazioni demografiche, diagnostiche e terapeutiche di 4,5 milioni di soggetti. Sono stati ottenuti dati per più di 700.000 soggetti in terapia con simvastatina. Sono stati ottenuti dati per più di 50.000 soggetti in terapia con atorvastatina con più di 64 anni.

Hazard ratio (HR) per la demenza incidente riferito a simvastatina: SIMVASTATIN IS ASSOCIATED WITH A REDUCED INCIDENCE OF DEMENTIA AND PARKINSON'S DISEASE Wolozin B, Wang SW, Li NC, et al. BMC Med 2007; 5:20 Hazard ratio (HR) per la demenza incidente riferito a simvastatina: HR= 0,46 IC 95% 0,44-0,48; p<0,0001 Hazard ratio (HR) per la demenza incidente riferito ad atorvastatina: HR= 0,91 IC 95% 0,80 -1,02; p=0,11

SIMVASTATIN IS ASSOCIATED WITH A REDUCED INCIDENCE OF DEMENTIA AND PARKINSON'S DISEASE Wolozin B, Wang SW, Li NC, et al. BMC Med 2007; 5:20 Simvastatina, inoltre, mostrava un HR ridotto per la nuova comparsa di morbo di Parkinson: HR 0,51; IC 95% 0,49-0,55; p<0,0001. Al momento Simvastatina è associata ad una notevole riduzione dell'incidenza di demenza e di morbo di Parkinson; atorvastatina è associata ad una riduzione modesta della demenza incidente e del morbo di Parkinson, che mostra solo un trend verso la significatività.

Grazie per l’attenzione La Historia de la Cardiología, Panel 1 1943-1944 Tlalpan, Auditorio de Universidad Ibero-Americana; Ciudad de México