LA SINDROME METABOLICA realtà o finzione? U.O. Malattie Cardiovascolari Ospedale di Prato 23 febbraio 2008

SINDROME METABOLICA definizione Per sindrome metabolica si intende la contemporanea associazione di diversi fattori di rischio aterosclerotici in uno stesso paziente legati da meccanismi fisiopatologici comuni

SINDROME METABOLICA definizione Le componenti più importanti includono: Obesità addominale Dislipidemia Ipertensione Alterazioni del Metabolismo Glicidico (alterata glicemia a digiuno, ridotta tolleranza al glucosio, diabete)

SINDROME METABOLICA definizione La tendenza di questi fattori di rischio a presentarsi come “cluster” e la loro frequente associazione con l’insulino-resistenza hanno portato i ricercatori a proporre l’esistenza di una condizione fisiopatologica a se’ stante, il cui primum movens sarebbe rappresentato dall’insulino-resistenza e l’iperinsulinismo compensatorio.

World Health Organization INSULINO-RESISTENZA (identificata da 1 dei seguenti criteri: iperinsulinemia a digiuno, iperglicemia a digiuno, ridotta tolleranza glucidica, diabete mellito tipo 2) più almeno 2 dei seguenti criteri: BMI > 30 Kg/mq e/o rapporto circonferenza addome/fianchi > 0.90 nei maschi e 0.85 nelle femmine P.A. > 140/90 mmHg e/o trattamento antiipertensivo Trigliceridemia > 150 mg/dl e/o HDL-colesterolemia < 35 mg/dl nei maschi < 39 mg/dl nelle femmine Escrezione urinaria di albumina >20 nanog/min o rapporto albumina/creatinina urinarie > 30 mg/g

Adult Treatment Panel III (National Cholesterol Education Program) Almeno 3 dei seguenti criteri: Circonferenza addominale > 102 nei maschi e > 88 cm nelle femmine P.A. > 130/85 mmHg Trigliceridemia > 150 mg/dl HDL-colesterolemia < 40 mg/dl nei maschi e < 50 mg/dl nelle femmine Glicemia a digiuno > 110 mg/dl

Classificazione IDF (Internation Diabetes Federation) Circonferenza vita > 94 cm (♂) < 80 cm (♀) Più due delle seguenti Trigliceridi >150 mg/dl (o terapie specifiche) HDL < 40 mg/dl (♂) <50 mg (♀) (o terapie specifiche) PA Sistolica ≥ 130 mmHg (o terapia antiipertensiva) PA Diastolica ≥ 85 mmHg (o terapia antiipertensiva) Glicemia >100 mg/dl o diabete conclamato )

SINDROME METABOLICA Nonostante il diffuso interesse per questa “nuova sindrome” non mancano tuttavia posizioni contrastanti. In sintesi, gli aspetti controversi riguardano la definizione stessa della sindrome, il suo significato prognostico e le implicazioni terapeutiche che ne derivano

Criticità relative al costrutto della sindrome metabolica Incerto il ruolo dell’insulinoresistenza come eziologia unitaria Criteri per la definizione ambigui o incompleti (mal definito il razionale per le soglie, discutibile l’inclusione del diabete) Incertezza sui criteri di inclusione/esclusione di altri FR Rischio effettivo variabile in funzione degli specifici FR presenti Rischio associato alla sindrome NON MAGGIORE di quello dovuto alla somma delle componenti Non chiaro il valore clinico della diagnosi Trattamento della sindrome non diverso da quello dei suoi componenti R.Kahn et al. Diabetes Care 2005

FISIOPATOLOGIA DELLA SINDROME METABOLICA Fattori genetici Fattori ambientali IPERTENSIONE ARTERIOSA OBESITA’ CENTRALE INSULINO-RESISTENZA IPERINSULINEMIA DISMETABOLISMO GLUCIDICO (Ridotta tolleranza glucidica, Diabete tipo 2) DISLIPIDEMIA PRO-ATEROGENA (Ipertrigliceridemia, Basso Colesterolo-HDL, Alto Colesterolo-LDL) SINDROME METABOLICA STATO PROINFIAMMATORIO E PROTROMBOTICO (aumento PCR,fibrinogeno,PAI-I) ATEROSCLEROSI ATTIVAZIONE NEURO-ORMONALE (Sistema Renina-angiotensina, Sistema nervoso simpatico) MALATTIE CARDIOVASCOLARI FISIOPATOLOGIA DELLA SINDROME METABOLICA

SINDROME METABOLICA E’ quindi importante stabilire se i criteri clinici che definiscono la SM siano in grado di identificare correttamente i soggetti con insulino-resistenza

Presenza di Insulino Resistenza Assenza di Insulino Resistenza Relazione tra diagnosi di sindrome metabolica (criteri ATP III) e resistenza insulinica (clamp euglicemico) in 443 soggetti non diabetici Sindrome Metabolica Presenza di Insulino Resistenza Assenza di Insulino Resistenza Totale Presente 69 22 91 Assente 80 272 352 149 294 443 Cheal KL, 2004 (rif 46) modificato

SINDROME METABOLICA Insulinoresistenza (IR) e sindrome metabolica (SM) NON SONO SINONIMI Numerosi studi dimostrano infatti che nessuna delle alterazioni della SM dipende solo ed esclusivamente da difetti del metabolismo glucidico insulino-mediato Ferrannini 2002

Criticità relative al costrutto della sindrome metabolica Incerto il ruolo dell’insulinoresistenza come eziologia unitaria Criteri per la definizione ambigui o incompleti (mal definito il razionale per le soglie, discutibile l’inclusione del diabete) Incertezza sui criteri di inclusione/esclusione di altri FR Rischio effettivo variabile in funzione degli specifici FR presenti Rischio associato alla sindrome NON MAGGIORE di quello dovuto alla somma delle componenti Non chiaro il valore clinico della diagnosi Trattamento della sindrome non diverso da quello dei suoi componenti R.Kahn et al. Diabetes Care 2005

Sindrome Metabolica Diagnosi World Health Organization INSULINO-RESISTENZA (identificata da 1 dei seguenti criteri) iperinsulinemia a digiuno iperglicemia a digiuno ridotta tolleranza glucidica diabete mellito tipo 2 più almeno 2 dei seguenti criteri: BMI > 30 Kg/mq e/o rapporto circonferenza addome/fianchi >0.90 ♂ > 0.85 ♀ P.A. > 140/90 mmHg (e/o trattamento antiipertensivo) Trigliceridemia > 150 mg/dl e/o HDL-colesterolemia <35 mg/dl ♂ <39 mg/dl ♀ Escrezione urinaria di albumina >20 nanog/min o rapporto albumina/creatinina urinarie > 30 mg/g Adult Treatment Panel III (National Cholesterol Education Program) Almeno 3 dei seguenti criteri: Circonferenza addominale > 102 cm ♂ e > 88 cm ♀ P.A. > 130/85 mmHg Trigliceridemia > 150 mg/dl HDL-colesterolemia < 40 mg/dl nei maschi e < 50 mg/dl nelle femmine Glicemia a digiuno > 110 mg/dl Classificazione IDF (Internation Diabetes Federation) Circonferenza vita > 94 cm (♂) < 80 cm (♀) Più due delle seguenti: Trigliceridi >150 mg/dl (o terapie specifiche) HDL < 40 mg/dl (♂) <50 mg (♀) (o terapie specifiche) PA Sistolica > 130 mmHg (o terapia antiipertensiva) PA Diastolica > 85 mmHg (o terapia antiipertensiva) Glicemia >100 mg/dl o diabete conclamato

Criticità relative al costrutto della sindrome metabolica Incerto il ruolo dell’insulinoresistenza come eziologia unitaria Criteri per la definizione ambigui o incompleti (mal definito il razionale per le soglie, discutibile l’inclusione del diabete) Incertezza sui criteri di inclusione/esclusione di altri FR Rischio effettivo variabile in funzione degli specifici FR presenti Rischio associato alla sindrome NON MAGGIORE di quello dovuto alla somma delle componenti Non chiaro il valore clinico della diagnosi Trattamento della sindrome non diverso da quello dei suoi componenti R.Kahn et al. Diabetes Care 2005

Criticità relative al costrutto della sindrome metabolica Incerto il ruolo dell’insulinoresistenza come eziologia unitaria Criteri per la definizione ambigui o incompleti (mal definito il razionale per le soglie, discutibile l’inclusione del diabete) Incertezza sui criteri di inclusione/esclusione di altri FR Rischio effettivo variabile in funzione degli specifici FR presenti Rischio associato alla sindrome NON MAGGIORE di quello dovuto alla somma delle componenti Non chiaro il valore clinico della diagnosi Trattamento della sindrome non diverso da quello dei suoi componenti R.Kahn et al. Diabetes Care 2005

SINDROME METABOLICA - Nelle definizioni di SM tutte le componenti hanno lo stesso peso diagnostico, ma in realtà sappiamo che alcuni fattori di rischio hanno una maggiore importanza predittiva. La sola presenza di diabete rappresenta un fattore di rischio di gran lunga più importante rispetto ad esempio all’obesità e all’ipertrigliceridemia. -Un aspetto metodologico che suscita non poche perplessità riguarda la scelta di un valore soglia dei singoli parametri. Tutti i parametri che definiscono la sindrome metabolica sono variabili biologiche continue eppure vengono valutate come fossero variabili biologiche dicotomiche (paz. affetto/non affetto).

SINDROME METABOLICA Sebbene sia ben documentato che il rischio aumenta progressivamente all’aumentare del numero dei fattori di rischio , nel caso della sindrome metabolica la definizione richiede solo un numero minimo di criteri. Può accadere quindi , che un soggetto che presenta solo tre alterazioni metaboliche sia considerato affetto da SM e con un livello di rischio analogo a quello di un soggetto con alterazioni di tutti i 5 fattori di rischio

Criticità relative al costrutto della sindrome metabolica Incerto il ruolo dell’insulinoresistenza come eziologia unitaria Criteri per la definizione ambigui o incompleti (mal definito il razionale per le soglie, discutibile l’inclusione del diabete) Incertezza sui criteri di inclusione/esclusione di altri FR Rischio effettivo variabile in funzione degli specifici FR presenti Rischio associato alla sindrome NON MAGGIORE di quello dovuto alla somma delle componenti Non chiaro il valore clinico della diagnosi Trattamento della sindrome non diverso da quello dei suoi componenti R.Kahn et al. Diabetes Care 2005

SINDROME METABOLICA Non e’ sorprendente che i soggetti con sindrome metabolica abbiano un rischio cardiovascolare aumentato: i suoi componenti sono tutti fattori di rischio ! Il problema è se “IL TUTTO E’ MAGGIORE DELLA SOMMA DELLE SINGOLE PARTI”

Risultati contrastanti -La sindrome metabolica costituisce un aumentato rischio cardiovascolare “di per se” (studio Isomaa, Diabetes Care 2002. WOSCOPS Study, Circulation 2003. Malik et al. Circulation 2004) -Studio di Golden 2002: la contemporanea presenza dei fattori di rischio che definiscono la SM sembra aumentare l’aterosclerosi carotidea espressa come ispessimento intimale più di quanto ci si aspetterebbe dalla somma dei singoli elementi. -E’ stato osservato che la SM e’ associata ad una maggior prevalenza ed incidenza di CAD corrispondente a più del doppio della popolazione normale. Tuttavia l’analisi multivariata indica che tale associazione dipende in gran parte dai singoli fattori di rischio particolarmente della PA e del colesterolo HDL. In queste analisi anche per quanto riguarda la mortalità cardiovascolare o l’insorgenza precoce di CAD la SM non comporta un rischio cardiovascolare superiore a quello della somma dei suoi componenti (Sundstrom 2006; Iribarren 2006)

Criticità relative al costrutto della sindrome metabolica Incerto il ruolo dell’insulinoresistenza come eziologia unitaria Criteri per la definizione ambigui o incompleti (mal definito il razionale per le soglie, discutibile l’inclusione del diabete) Incertezza sui criteri di inclusione/esclusione di altri FR Rischio effettivo variabile in funzione degli specifici FR presenti Rischio associato alla sindrome NON MAGGIORE di quello dovuto alla somma delle componenti Non chiaro il valore clinico della diagnosi Trattamento della sindrome non diverso da quello dei suoi componenti R.Kahn et al. Diabetes Care 2005

Prevalenza della SM in Italia Età 35-74 Età 65-74 Area ♂ ♀ Nord-Ovest 19% 16% 23% 29% Nord-Est 20% 18% 27% 34% Centro 24% 22% 41% Sud-Isole 26% 33% 44% Atlante Italiano delle Malattie Cardiovascolari (It Heart J 2004)

Circonferenza addominale SINDROME METABOLICA A B Non fumatore 160/95 mmHg Pressione arteriosa 155/90 mmHg 92 mg/dl Glicemia 98 mg/dl 185 mg/dl Trigliceridi 190 mg/dl 205 mg/dl Colesterolo 198 mg/dl 42 mg/dl Colesterolo HDL 38 mg/dl 90 cm Circonferenza addominale

SINDROME METABOLICA Non esistono evidenze per trattamenti specifici per la Sindrome Metabolica. Attualmente la terapia della Sindrome Metabolica è quella della sue componenti

Conclusione: i punti chiave I criteri che definiscono la Sindrome Metabolica sono ambigui e probabilmente incompleti Non sono chiari i motivi dell’inclusione e della esclusione di alcuni fattori di rischio L’importanza della resistenza insulinica come fattore di rischio è dubbia L’impiego dei fattori di rischio come variabili dicotomiche è fuorviante e non definisce adeguatamente il livello di rischio del singolo soggetto Non è dimostrato che la sindrome sia associata a un livello di rischio più grave di quello determinato dalla somma dei singoli componenti Il trattamento della sindrome nel suo complesso non è diverso da quello dei singoli elementi che la compongono L’importanza clinica della diagnosi di sindrome metabolica è dubbia

La Sindrome Metabolica: “Requiescat in pace?” GM REAVEN Clin. Chem. 51: 930-931 (2005)

apoB, LDL piccole e dense, PCR, livelli di insulinemia ed altri. Sindrome Metabolica Esistono quindi due posizioni : quella di chi sostiene che la SM sia un’entità clinica autonoma e quella opposta dell’editoriale di HEART (Dic 2007) che sostiene che la Sindrome Metabolica sia un classico esempio di Disease Mongering cioè di creazione di un mercato per un disturbo (una malattia viene definita da un panel di specialisti, provvista di sintomi, disturbi e rimedi; una volta creata la malattia il farmaco già pronto, viene immediatamente tirato fuori dal cilindro ed il gioco è fatto!). Fra queste due posizioni estreme possiamo affermare che probabilmente per stratificare con maggior esattezza il rischio CV della SM dovranno essere utilizzati altri marker: apoB, LDL piccole e dense, PCR, livelli di insulinemia ed altri.