Ipertensione Arteriosa Polmonare Idiopatica o Secondaria (non post embolica) Chi trattare e come? Francesco Lo Giudice (Trieste)

Classificazione WHO dell’Ipertensione Polmonare (Venezia 2003) Classe 1. Ipertensione Polmonare Arteriosa (PAH) Definizione emodinamica: 1.1 Idiopatica (IPAH) - mPAP > 25 mmHg 1.2 Familiare (FPAH) - PAWP ± 15 mmHg 1.3 Associata con (APAH) - PVR > 3 Woods 1.3.1 malattia del connettivo (PAH-SSc) 1.3.2 shunt sistemico-polmonari congeniti (PAH-CHD) 1.3.3 ipertensione portale 1.3.4 infezione da HIV 1.3.5 farmaci e tossine (anoressizzanti) 1.3.6 altre (tireopatie, malattie da accumulo di glicogeno, malattia di Gaucher, teleangiectasia emorragica ereditaria, emoglobinopatie, disordini mieolproliferativi, splenectomia) 1.4 Associata a significativo coinvolgimento venoso o capillare 1.4.1 Malattia polmonare veno-occlusiva (PVOD) 1.4.2 Emangiomatosi capillare polmonare (PCH) 1.5 IP persistente del neonato

Big leaps in PAH management in the last decade Oral anticoagulants. High dose CCBs (acute vasoreactive test responders). LTX/HLTx Uncontrolled trials on long-term vasodilator treatments I.v. epoprostenol (PGI2). Balloon atrial spetostomy 1950 1990 2000 Empirical / various vasodilators for acute vasoreactivity testing TARGETED THERAPIES Disease awareness Reference centres Patient associations Clinical trial design/ methodology Screening High-risk groups Natural history Preclinical/ Clinical research National networks Disease registries Evidence-based guidelines EARLY intervention

Obiettivi della terapia Alleviare i sintomi Migliorare la capacità d’esercizio e la Qualità di Vita Migliorare l’emodinamica cardiopolmonare Prevenire/ritardare lo scompenso cardiaco destro Ridurre morbidità e mortalità Ritardare il “Time to clinical worsening” progressione dei sintomi e la necessità di aggiungere farmaci (epoprostenolo) ospedalizzazione per PAH decesso/SA/Tx

Tipi di trattamento Misure generali Modifica dieta e stili di vita. Immunizzazioni. Gravidanza. Anticoagulanti. Diuretici. Digossina. Ossigeno. Trattamenti specifici Calcioantagonisti: nifedipina (LA), diltiazem, amlodipina Analoghi della prostaciclina: Epoprostenolo; Iloprost; Treprostinil Inibitori PDE-5: Sildenafil; Tadalafil Antagonisti recettoriali dell’Endotelina (ERAs): duplice antagonismo: Bosentan antagonismo selettivo recettore ETA: Sitaxsentan, Ambrisentan Terapie chirurgiche: Settostomia atriale; Trapianto polmonare (singolo/doppio) e cardio-polmonare

PROSTAGLANDINE Via metabolica Endotelina Via metabolica Prostaciclina Cellule endoteliali Via metabolica NO Lume del vaso PROSTAGLANDINE Acido arachidonico Prostaglandina I2 Pre-proendotelina Proendotelina L-arginina L-citrullina Prostaciclina (prostaglandina I2)‏ Recettore ET A Endotelina-1 Antagonisti Recettoriali dell’ endotelina Ossido Nitrico Derivati della prostaciclina AMP ciclico Ossido Nitrico esogeno Recettore ET B Vasodilatazione e antiproliferazione Vasodilatazione e antiproliferazione Fosfodiesterasi 5 Vasodilatazione e antiproliferazione Cellule muscolari liscie Inibitori della PDA 5

Flolan (Epoprostenolo)‏ RCTs: IPAH in classe III-IV unico trattamento con RCT che dimostri aumento sopravvivenza ↑ 6-MWTD. Miglioramento parametri emodinamici e QoL PAH-SSc Miglioramento emodinamico e 6- MWTD, non sopravvivenza (12ws) Studi osservazionali: Altre forme di PAH - Somministrazione e.v. continua - Necessità di ottima compliance/attento f-u Indicazione IPAH e PAH-CTD in classe NYHA III-IV (IA)

Ventavis (Iloprost) RCTs IPAH, PAH-SSc, CTEPH ↑ 6-MWTD. Miglioramento classe funzionale - potente vasodilatore con emivita inferiore ai 30 minuti - somministrazione per via inalatoria da 6-9 volte/die - rischio emorragico (TAO) - effetti coll. freq.: tosse, cefalea, flushing. Indicazione Trattamento inalatorio: (EU) PAH NYHA III; (USA) PAH NYHA III-IV (IIa B).

Remodulin (Treprostinil) RCT (uso s.c.) IPAH, PAH-CTD, PAH-CHD NYHA II, III, IV ↑ 6-MWTD (mediana 16 m) Trial non controllati (uso i.v.) PAH in classe NYHA II, III Effetti avversi dolore o eritema s.c. (85%) infezioni da Gram – e.v. (> epo.) Indicazione Trattamento s.c. raramente utilizzato, i.v. se intolleranza all’epoprostenolo. Europa: PAH NYHA III. USA: NYHA II-III (IIa B)

inibendo la vasodilazione Inibitori PDE5 NO GMP Guanylate cyclase Via metabolica Endotelina Via metabolica Prostaciclina PDE-5 causa le degradazione di GMP, inibendo la vasodilazione Cellule endoteliali Via metabolica NO Lume del vaso Acido arachidonico Prostaglandina I2 cGMP PDE-5 Pre-proendotelina Proendotelina L-arginina L-citrullina Prostaciclina (prostaglandina I2)‏ Recettore ET A sildenafil Endotelina-1 Antagonisti Recettoriali dell’ endotelina Ossido Nitrico promuove vasodilatazione prevendo al degradazione di GMP Derivati della prostaciclina AMP ciclico Ossido Nitrico esogeno Recettore ET B Vasodilatazione e antiproliferazione Vasodilatazione e antiproliferazione Fosfodiesterasi 5 Vasodilatazione e antiproliferazione vasodilatazione Cellule muscolari liscie Inibitori della PDA 5

Revatio® (Sildenafil)‏ RCT IPAH, PAH-CTD, PAH-CHD NYHA III, (II) ↑ 6-MWTD ↑ classe funzionale ↓ mPAP Dose - approvata 20 mg tid - testate (lungo termine) 80 mg tid Vasodilatatore selettivo in quanto aumenta e prolunga l’azione del GMP ciclico, un mediatore primario della vasodilatazione, inibendo selettivamente la fosfodiesterasi 5 che degrada selettivamente il GMP ciclico Indicazione Trattamento PAH NYHA III (I A; IIa B NYHA IV) Tadalafil … 11

Endotelina mediatore chiave nella patogenesi della PAH Antagonisti recettoriali Endotelina Via metabolica Endotelina Via metabolica Prostaciclina Vasocostrizione Cellule endoteliali Via metabolica NO ET Lume del vaso Ipertrofia Acido arachidonico Prostaglandina I2 Pre-proendotelina Proendotelina Trp Ile Asp Leu His Cys Tyr Val Phe Ser Glu Met Lys N C Proliferazione L-arginina L-citrullina Prostaciclina (prostaglandina I2)‏ Recettore ET A Endotelina-1 Infiammazione Antagonisti Recettoriali dell’ endotelina Ossido Nitrico Derivati della prostaciclina AMP ciclico Ossido Nitrico esogeno Recettore ET B Vasodilatazione e antiproliferazione Fibrosi Vasodilatazione e antiproliferazione Fosfodiesterasi 5 Vasodilatazione e antiproliferazione Endotelina mediatore chiave nella patogenesi della PAH Cellule muscolari liscie Inibitori della PDA 5

Tracleer® (Bosentan) RCTs IPAH, PAH-CTD, PAH-CHD, CTEPH NYHA III, (IV) ↑ 6-MWTD, classe funzionale ↓ mPAP/PVR, ↑ CI ↑ time to clinical worsening nRTs PAH-HIV, PAH-PPI EARLY trial IPAH, FPAH, PAH-CTD, anorex., HIV, CHD NYHA II Aumento sopravvivenza ? Effetti collaterali: epatici (controlli mensili AST/ALT) anemia (emocromo/3 mesi) teratogenicità (contraccezione) Atrofia testicolare/infertilità maschile (classe) Dose: Indicazioni IPAH, PAH-SSc senza fibrosi, PAH-CHD NYHA III (I A), II (EMEA). Ulcere digitali.

Volibris® Ambrisentan ARIES trials IPAH, PAH-SSc, HIV, anorex. ↑ 6-MWTD, time to clinical worsening Alta affinità per recettore ETA Somministrazione singola/die (5-10 mg) Effetti coll. simili al Bosentan (> edemi perif.), possibile una migliore tollerabilità epatica Indicazioni IPAH e PAH – CTD (senza fibrosi polm.) NYHA II-III

Thelin® Sitaxsentan Indicazioni STRIDE trials IPAH, PAH-CTD, CHD ↑ 6-MWTD, classe funzionale Alta affinità per recettore ETA Somministrazione singola/die (100 mg) Effetti coll. simili al Bosentan, apparente migliore toll. epatica,; aumentata eff. TAO (riduzione dose 80%) Indicazioni IPAH e PAH-CTD (senza fibrosi polm.) NYHA III

ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension Circulation 2009; 119

Effective PAH management requires regular monitoring and prompt action No functional impairment ----------------------------------------------------------------------------------------- Functional capacity Regular monitoring allows escalation of treatment Early intervention Progressive remodelling & right-heart failure In absence of treatment Late intervention Time

Goal-oriented use of combination therapy (2008) Diagnosis of PHA Vasoreactivity test negative Baseline examination and 3-6 monthly re-evaluation to assess treatment goals (Clinically stable, NYHA II, 6-MWTD > 400 mt, RAP/CI normal) Treatment goals not met Treatment goals met Start ERA or PDE-5i Continue treatment Add PDE-5i or ERA Continue treatment Parenteral Prostanoids and/or Enrolment in clinical trials Continue treatment Urgent Lung Tx Modified from: Hoeper MM et al. Eur Resp J 2005; 26:858-63

I costi* Sildenafil 12 761$/anno (20 mg x 3) Bosentan 55 890$/anno Ambrisentan 56 736$/anno Epoprostenolo 33 153$/anno (pz. 70 kg, dose min.) Treprostinil 97 615$/anno *ACCF/AHA Expert Consensus Document/PH JACC ‘09

Conclusioni PAH patologia meno rara di quanto si credesse, comunque non frequente (15 casi/milione; IPAH 6 casi/milione) Elavata morbilità e mortalità (15% entro un anno in terapia) Disponibilità di nuove terapie mirate, ma evidenze limitate: alcune forme di PAH (IPAH, FPAH, PAH-CTD, PAH-CHD) e PH (CTEPH) dubbia efficacia sulla prognosi (1 RTC con PGE; meta-analisi ?) efficacia su 6-MWTD, emodinamica, T to CW (entità?) Intervento precoce (FPAH, PAH-SSc, CTEPH) Necessità di definire gli obiettivi del trattamento con f-u regolari Patologia complessa che richiede una gestione specialistica (centri di riferimento) e multidisciplinare

Data-base IP Cardiologia TS IP pre-capillare totale = 36 pazienti

Il sonno del poeta. Irene Salvatori. Olio su tela. Grazie!

EARLY study Galiè N. et al. Lancet 2008; 371

BREATHE-5 trial Galiè N. et al. Circulation 2006; 114

Meta-analisi

ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension PAH: determinants of prognosis Circulation 2009; 119

ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension Longitudinal evaluation of the PAH patient Circulation 2009; 119

Beraprost Analogo della prostaciclina Potente vasodilatore e inibitore dell’aggregazione piastrinica Emivita: 30 - 60 minuti Dosaggio: BID or QUID (20 - 120 g al giorno) Somministrazione orale ma … tachifilassi

Settostomia atriale Creazione di uno shunt interatriale destro-sinistro. Decompressione delle cavità destre e miglior riempimento delle cavità sinistre. Aumento della gittata cardiaca, della capacità di esercizio in pazienti con ipertensione polmonare severa. Bridge al trapianto per i pazienti più gravi. Rothman A, Am J Cardiol 1999;84:682-6. Barst RJ, Thorax 2000;55:95-6.

Lung Transplantation in the U.S. 3000 Candidates for lung transplantation Lung transplantations Patients who died while on waiting list 2500 2000 No. of Patients 1500 1000 50 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 Year