“Le vaccinazioni: cosa c’è dietro l’angolo” UNIVERSITA’ “G. D’ANNUNZIO” Facoltà di Medicina e Chirurgia CLINICA DELLE MALATTIE INFETTIVE (P.O. “SS. Annunziata” – ASL di Chieti) E. Pizzigallo “Le vaccinazioni: cosa c’è dietro l’angolo” Convegno “ Vaccinare: come e perché ” Soroptimist International d’Italia Club di Chieti, 10 maggio 2005

La vaccinazione jenneriana

Efficacia delle vaccinazioni in USA (1) Malattia Incidenza Scoperta Incidenza attuale (anno) vaccino 1993 1994 1995 Difterite 206.939 1921 0 2 0 (1921) Tetano 1.560 1923 43 51 37 (1923) Pertosse 265.269 1934 6.335 4.617 4.509 (1934) Poliomielite 21.269 1955 3 1 0 (1952) Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Efficacia delle vaccinazioni in USA (2) Malattia Incidenza Scoperta Incidenza attuale (anno) vaccino 1993 1994 1995 Morbillo 849.134 1963 281 963 294 (1941) Parotite 185.691 1967 1.640 1.537 850 (1967) Rosolia 57.686 1969 195 227 149 (1969) Rosolia 20.000 7 7 7 congenita Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Efficacia delle vaccinazioni In USA dal 1912 si è osservata una diminuzione impressionante dei casi di: poliomielite (100%) difterite, morbillo, parotite, rosolia (99%) pertosse (97%) In Inghilterra dopo un anno dall’introduzione della vaccinazione antimeningococcica nel 1999 vi è stata una riduzione della meningite del 92% tra i bambini e del 97% tra gli adolescenti. Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Effetti collaterali delle vaccinazioni (1) Gli effetti collaterali neurologici del vaccino antipertossico hanno portato nel 1970 in Inghilterra a ridurre la vaccinazione al 30%: le due successive epidemie di pertosse hanno causato 30 decessi e molte complicanze neurologiche. Un’encefalopatia demielinizzante si verifica in un vaccinato contro il morbillo per milione di vaccinati; tale complicazione si verifica normalmente in un caso di morbillo ogni 1000. Inoltre con l’introduzione del vaccino anti-morbillo, la panencefalite sclerosante subacuta è diminuita del 90%. Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Effetti collaterali delle vaccinazioni (2) La sindrome di Guillain-Barré si verifica in 1 caso ogni milione di vaccinati contro l’influenza; in USA i decessi per influenza sono almeno 20.000 ogni anno. Il vaccino antipolio orale provoca 1 caso di paralisi ogni milione di dosi di vaccino; è stato pertanto sostituito dal vaccino inattivato. Non esistono evidenze scientifiche che alcuni vaccini possano causare malattie come l’asma, l’autismo, la sclerosi multipla, la morte improvvisa del bambino. Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Classificazione dei vaccini convenzionali VACCINI BATTERICI VACCINI VIRALI A) VIVI B) ATTENUATI C) UCCISI D) PRODOTTI MICROBICI (O ANATOSSINE) Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Vaccini di 2a generazione FRAZIONI ANTIGENICHE A) VACCINI POLISACCARIDICI (antipneumococco, antimeningococco, anti-H. influenzae) B) VACCINO ANTI-EPATITE B (HBsAg) da plasma umano C) VACCINO ANTI-INFLUENZALE A SUB-UNITA’ (emoagglutinina e neuroaminidasi) Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Vaccini di 3a generazione “VACCINI DEL FUTURO” 1) Vaccini preparati con la tecnica del DNA-ricombinante 2) Vaccini prodotti in vettori eterologhi attenuati 3) Vaccini sintetici 4) Vaccini anti-idiotipo Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Vaccini ricombinanti La ricombinazione genetica del DNA può avvenire in plasmidi o altri vettori che lo trapiantano direttamente nel corredo genetico di cellule: di batteri di lieviti di mammiferi Queste provvedono alla sintesi delle proteine antigeniche nei terreni di coltura in cui si trovano e da cui vengono purificati per essere inoculati nell’uomo. (Es.: vaccino anti-epatite B da Saccharomyces cerevisiae) Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Vaccini ricombinanti in vettori eterologhi attenuati (1) Il gene responsabile della sintesi di proteine antigeniche viene veicolato da virus che divengono veri e propri vettori, privati di effetti patogeni (“attenuati”) ed introdotti negli organismi da vaccinare. Sono potenziali vettori eterologhi: adenovirus poliovirus virus del vaiolo vaccino Salmonella BCG E. coli Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Vaccini ricombinanti in vettori eterologhi attenuati (2) Il virus del vaiolo vaccino (lo stesso di Edoardo Jenner) è stato il più utilizzato per la espressione di DNA eterologo ricombinante data la capienza molto elevata del suo genoma, che può ospitare fino a 20 geni estranei, e per la sua ormai “storica immunogenicità”. E’ stato introdotto contemporaneamente nel virus vaccinico il materiale genetico di tre diversi geni virali (influenza, epatite B ed herpes simplex) per poter conferire una protezione verso le diverse malattie prodotte. Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Vaccini ricombinanti in vettori eterologhi attenuati (3) Particolarmente interessante è la ricombinazione genetica effettuata nelle piante transgeniche: introducendo direttamente il gene estraneo nel genoma della pianta (tabacco, patate, banane) utilizzando come vettore un virus vegetale (es.: il virus del mosaico del tabacco) in cui è stato inserito il gene in questione. In questi casi praticamente la vaccinazione avviene semplicemente ingerendo il frutto transgenico (es.: le banane). Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Vaccinazioni universalmente raccomandate (1) POPOLAZIONE VACCINAZIONI DOSI Tutti i bambini Morb./Parotite/Rosol. 2 (15°m/12°a) Dift./Tetano/Pert. 5 (3°-5°-16°m) (5°-11°a) Polio 4 (3°-5°-11°-24°m) H. influenzae 3-4 (3°-5°-11°-15°m) Epatite B (ed A) 3 (3°-5°-11°m/12°a) Varicella 1 Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Vaccinazioni universalmente raccomandate (2) POPOLAZIONE VACCINAZIONI DOSI Adolescenti non Epatite B (ed A) 3 (0-1°-6°m) vaccinati o Varicella 1 - 2 parzialmente Morb./Parotite/Rosol. 2 vaccinati Tetano/Dift. 1 (tra 11 e 16 aa) Tutti gli adulti Tetano/Dift. 1 (ogni 10 aa) Adulti  65 aa Influenza 1 annuale Pneumococco 1 Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Altre infezioni per le quali ci sono vaccini disponibili (1) INFEZIONE TIPO DI VACCINO TARGET Tubercolosi Vivo, attenuato Esposizione Antrace Inattivato Guerra biologica Borreliosi Subunità Aree endemiche Febbre Q Inattivato Esposiz. professionale Meningite meningococcica Coniugato Bambini, (sierogruppi A e C) splenectomizzati Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Altre infezioni per le quali ci sono vaccini disponibili (2) INFEZIONE TIPO DI VACCINO TARGET Febbre tifoide Vivo, attenuato Aree endemiche, viaggi Stafilococcie Coniugato Soggetti a rischio Colera Vivo, attenuato Aree endemiche, viaggi Inattivato Adenovirus Vivo, attenuato Militari Encefalite giapponese Inattivato Aree endemiche, viaggi Rabbia Inattivato Esposizione Febbre gialla Vivo, attenuato Aree endemiche, viaggi Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Cosa c’è dietro l’angolo (1) Le nuove priorità nella lotta contro le malattie infettive a) VACCINI PIU’ EFFICACI VERSO: influenza tubercolosi colera meningococco (compreso il sierotipo B) Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

VACCINI ANTICOLERICI Il vaccino anticolerico inattivato ha una durata limitata (inferiore a 6 mesi) ed una efficacia non superiore al 50% dei vaccinati. Il vaccino attenuato (CVD103HgR) è anch’esso di breve durata (3 mesi) anche se l’efficacia è superiore a 60-80%. Il vaccino con l’anatossina (WC/rBS) ha un’efficacia buona (85-90% a 6 mesi), ma superiore verso il biotipo classico rispetto ad El Tor. Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

VACCINAZIONE ANTIMENINGOCOCCICA Antigeni polisaccaridici dei sierogruppi A e C coniugati con proteine di trasporto (immunogeni nei bambini di età inferiore ai 2 anni): Età 2 - 11 mesi: 3 dosi separate da almeno 2 mesi Età 12 – 14 mesi: 2 dosi separate da almeno 2 mesi Età  12 mesi: dose unica Vaccini polisaccaridici tetravalenti (A+C+Y+W135) da somministrare dopo il 15° mese di età. Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Cosa c’è dietro l’angolo (2) Le nuove priorità nella lotta contro le malattie infettive b) VACCINI ATTIVI O PIU’ ATTIVI NEI CONFRONTI DI: Herpesvirus (HSV1-2, CMV, EBV) Clamidie Leishmaniosi viscerale Lebbra Malaria Epatite C HIV/AIDS Papillomavirus (HPV) Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Vaccinazione anti-malarica Vaccini ricombinanti: DNA codificante per gli sporozoiti Vaccino anti-merozoiti Vaccino anti-gametociti (altruista) Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Vaccino anti-HIV Lo sviluppo di un vaccino efficace per la prevenzione dell’infezione da HIV rappresenta una sfida senza precedenti per la comunità scientifica. Gli approcci tradizionali non hanno però consentito di sviluppare finora un vaccino sicuro ed efficace. La ricerca ha realizzato una lunga serie di insuccessi. Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Le difficoltà nell’allestimento di un vaccino anti-HIV La grande variabilità dell’HIV. Ipervariabile è in particolare la principale proteina dell’envelope virale (gp120) nei confronti della quale si sono rivolti i principali sforzi per realizzare il vaccino. Integrazione del genoma virale in quello dell’ospite. Inefficacia della risposta immunitaria al virus nell’infezione naturale. Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Vaccini anti-HIV ad approccio tradizionale Vaccino inattivato ( inefficace nel prevenire l’infezione e la malattia ). Vaccino vivo attenuato (scarsa protezione e scarsa sicurezza). Proteine ricombinanti dell’envelope (gp160, gp40 e gp120) con e senza adiuvanti: trials clinici in fase 1-2 promettenti. Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Vaccini anti-HIV ad approccio innovativo Peptidi sintetici (promettente ma con le limitazioni riguardanti soprattutto l’ipervariabilità del V3 loop da cui derivano). DNA nudo (promettente ma con possibili rischi di ricombinazione genetica). Vaccini vivi ricombinanti con l’impiego di vettori (poxvirus, adenovirus, canarypox). Vaccini contro le proteine regolatrici (tat, rev): trials clinici di fase 1 in Italia. Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Vaccinazione anti-epatite B Dal vaccino plasma-derivato al vaccino ricombinante. Efficacia assoluta. Vaccinazione molto raccomandata in Italia ed in altri paesi. Profilassi post-esposizione (insieme alle gamma-globuline specifiche) con lo schema accelerato (0-1-2 mesi + richiamo a 6-12 mesi). Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Efficacia della vaccinazione anti-epatite B Epatite acuta B in Italia: da 24 casi/100.000 ab. nel 1980 a 3,1 nel 1998. Prevalenza di portatori di HBV in Italia: dal 3% del 1980 allo 0,9% del 1997. Drastica riduzione di incidenza dell’epatocarcinoma in età pediatrica a Taiwan. PROFILASSI VACCINICA DEI TUMORI Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Cosa c’è dietro l’angolo (3) Vaccinazioni contro i virus associati a tumori: - HBV e HCV epatocarcinoma - HHV8 sarcoma di Kaposi - EBV linfomi non-Hodgkin - HPV carcinoma della cervice uterina e altre neoplasie ano-genitali Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Vaccino anti-HPV e prevenzione del carcinoma della cervice uterina (1) HPV-16 è il genotipo più frequentemente correlato al carcinoma della cervice uterina (nel 25-50% dei casi). L’antigene capsidico polipeptidico L1 di HPV-16 è stato ottenuto mediante ricombinazione genetica in lieviti (Saccharomyces cerevisiae) nei laboratori Merck. Un trial controllato contro placebo ne ha dimostrato l’efficacia protettiva (N Engl J Med, 2002): nessun caso di infezione persistente nelle donne vaccinate rispetto al 3,8% del gruppo placebo nei 48 mesi di studio, durante il quale tutti i 9 casi di neoplasia cervicale HPV16-correlata sono stati osservati nel gruppo placebo. Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Vaccino anti-HPV e prevenzione del carcinoma della cervice uterina (2) Un analogo vaccino bivalente rivolto verso HPV-16 ed HPV-18 ha dimostrato analoga efficacia (Lancet, 2004) e potrebbe prevenire il 70% delle neoplasie cervicali nel mondo. E’ stato anche utilizzato ccon successo un vaccino tetravalente (HPV-6-12-16-18) in trials di fase 2 (Lancet Oncol., 2005). Altri vaccini ricombinanti (es.: in adenovirus) e polivalenti sono in corso di studio anche per valutare la durata dell’imunità protettiva da essi conferita. Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Vaccino anti-HPV e prevenzione del carcinoma della cervice uterina (3) Non trascurabili le possibilità di utilizzare tali vaccini a scopo terapeutico. Vaccini rivolti verso la proteina E6 ed E7, la cui espressione è ritenuta essenziale per indurre e mantenere la trasformazione neoplastica, potrebbero essere più efficaci nella terapia rispetto a quelli per ora proposti per la profilassi. Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Cosa c’è dietro l’angolo (4) VACCINOTERAPIA nelle infezioni croniche (HIV, infezioni erpetiche, ecc.) nelle neoplasie (con antigeni, tumorali e non, in grado di stimolare la risposta immunitaria nei confronti delle cellule neoplastiche; es.: nel melanoma e nel tumore del seno) in malattie croniche degenerative (es.: nell’Alzheimer, immunizzando con la sostanza amiloide i cui depositi nel cervello sono la causa della malattia). Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Expanded Program on Immunization EPI Expanded Program on Immunization Il programma OMS del 1974 prevedeva l’immunizzazione attiva mediante le vaccinazioni per ottenere una copertura del 90% entro il 2000 nei confronti di: poliomielite tetano difterite morbillo pertosse rosolia congenita epatite B Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti

Salute per tutti nel XXI secolo Un aggiornamento successivo dell’OMS ha previsto: interruzione della trasmissione della polio entro il 2000 eliminazione del tetano neonatale entro il 2005 riduzione dell’incidenza annua della difterite a <0,1 per 100.000 entro il 2010 riduzione dell’incidenza annua della pertosse a <1 per 100.000 entro il 2010 riduzione dell’80% dei nuovi portatori di HBV entro il 2010 eliminazione del morbillo autoctono entro il 2007 riduzione dell’incidenza annua di parotite a <1 per 100.000 entro il 2010 riduzione dell’incidenza annua di rosolia congenita a <0,01 per 1.000 nati entro il 2010 Clinica di Malattie Infettive Università “G. d’Annunzio” - Chieti