Il percorso terapeutico nello Scompenso Cardiaco Avanzato secondo la “ Evidence Based Medicine “ Dott. Roberto Favilli Dott.ssa Rosaria Gaddi U.O.C. Cardiologia Ospedaliera A.O.U.S.

* Heart Failure … Acutely Decompensated- Heart Failure …“End-stage”Heart Failure… Fattori di Rischio HF Ipertensione Dislipidemia Diabete Aterosclerosi Ipertrofia VS CAD Ischemia mocarfdica Trombosi coronarica Infarto miocardico Tachicardiomio. Citochine e TNF Miocitolisi Apoptosi Scompenso: segni clinici Rimodellamento e insuff. Mitr. funz. Scompenso refrattario MOF Exitus HF “stage A” HF “ stage “ B e C ADHF End Stage HF “ stage D “ Dzau V. Am Heart J 1991;121:1244-63 ( modificata ) New Evidence, Changing Practice in Heart Failure, Draft April 20, 2004*

Andamento dello scompenso cardiaco cronico Ogni evento acuto contribuisce al peggioramento della malattia : down-regulation della funzione contrattile . HF Disfunzione cardiaca ADHF “end stage” HF Shock MOF Tempo da Gheorghiades : HF 2007 ( modificata )

Scompenso Cardiaco Avanzato e conservata funzione sistolica : il problema della insufficienza cardiaca “ diastolica “ Le delusioni nella terapia della “ insufficienza diastolica “ : nessun trattamento specifico ha dimostrato ridurre significativamente morbilità e mortalità . Task force ESC 2005 e ESC Guidelines 2008

Scompenso Cardiaco Avanzato e ridotta funzione sistolica : Come realizzare il ” reverse remodeling “ e ottimizzare qualità di vita e prognosi . ESC Guidelines 2008

Trials clinici di ridotta mortalità in HF “ Reverse Remodeling “ e ridotta mortalità per “ Mayor Adverse Cardiac Events “ ACE-Inibitori SAVE : post-IMA Captopril si CONS-II : post-IMA Captopril si GISSI-3 : post-IMA Lisinopril si TRACE : post-IMA Trandolapril si SOLVD : FE < 35 % Enalapril si HOPE : IMA-ATS-IA Ramipril si EUROPA : CAD – IA Perindopril si ACC/AHA Chronic Heart Failure Guidelines update 2005

Trials clinici di ridotta mortalità in HF SARTANI VAL-HeFt ( valsartan ) no LIFE ( losartan ) ? RESOLVD ( candesartan ) ? CHARM ( candesartan ) si B-BLOCCANTI COPERNICUS ( carvedilolo ) si CARVEDILOL “””””” si CAPRICORN ”“”””” si COMET “””””” si MERIT-HF ( metoprololo) si CIBIS-II ( bisoprololo ) si ANTI- ALDOSTERONE RALES ( spironolattone ) si DIGITALE DIG PROVED ( digossina ) no RADIANCE

Trials clinici di ridotta mortalità in HF STATINE : CORONA ( rosuvastatina ) no ( HF in classe NYHA II-IV e FE < 40 % ) * n-3 PUFA : GISSI-HF si ( HF in classe NYHA II-IV ) ** ( Riduzione di mortalità in un follow-up 3.9 anni molto modesta : 2 % ) * New Engl. J. Med.. 2007 ; 357 : 2248-2261 ** The Lancet Online August 31 2008

Trials clinici di ridotta mortalità in HF Terapia infusiva nelle riacutizzazioni : NITRODERIVATI ? DIURETICI ? ADRENALINA ? NITROPRUSSIATO ? NESIRITIDE VMAC no DOPAMINA ? DOBUTAMINA DICE no MILRINONE OPTIME no VESNARINONE VEST no ENOXIMONE ADHERE e Survey ANMCO no LEVOSIMENDAN LIDO ** SURVIVE ** ** Riduzione di mortalità rispetto alla Dobutamina solo a 31 gg. ESC Guidelines of Acute Heart Failure Eur. Heart Journal 2005

Trials clinici di ridotta mortalità in HF LEVOSIMENDAN ( Ca++ sensitizer and ATP–dependent K+ Channel opener ) versus Dobutamina . LIDO : < mortalità a 31 gg. CASINO : < ridotta mortalità a 180 gg . SURVIVE : = mortalità a 180 gg. ( 1327 paz. in totale ) **Trattamento intermittente a ciclo fisso di 20-30 gg . BNP guidato**

Controllo dei mediatori della infiammazione 1)Terapia specifica anti-citochine e anti-TNF-alfa : Etanercept RENEWAL > mortalità Infliximab ATTACH > mortalità 2) Terapia immunomodulante aspecifica : Stress ossidativo controllato del sangue autologo ACCLAIM < mortalità e nuovi eventi ( 26% ) * *The Lancet 2008 ; 371 : 228-236

Terapia di “supporto” in HF 1) Correzione dell’anemia : EPO TREAT * Darbepoietin alfa RED-HF * Iron saccharate i.v. JACC 2007;50:1657-65 * 2) Inibizione selettive della PDE-5 : Sildenafil JACC 2007;50:2136-44 * 3) Inibizione selettiva canali If del n. del seno : Ivabradina BEAUTIFUL Lancet 2008 * * Riduzione non significativa di mortalità ( non disponibili studi di adeguate dimensioni ).

Trials clinici di ridotta mortalità in HF CARDIAC REHABILITATION AFTER MI : The survival benefit was associated to 22% relative-risk-reduction in mortality . (1) EXERCISE TRAINING META-ANALYSIS OF 9 TRIALS IN HF: Clear evidence of reduction in mortality in the ExTraMATCH study. ( 2 ) Exercise training as an adjunctive approach to improve clinical status . Class IIa ( LoE A ) ACC/AHA “ Guidelines for HF “ JACC 2001 . ( 1) Brandi J. Witt JACC 2004 ; 44 : 988-996 ( 2) British Med. Journal 16/January/2004

Trials clinici di ridotta mortalità in HF VENTILAZIONE NON INVASIVA : CPAP – NIPSV (continuous positive airway pressure ; noninvasive pressure support ventilation ) Meta-analysis JAMA 2005 si ** Meta-analysis Lancet 2006 si ** ** risultati significativamente positivi con CPAP

Nuove strategie per la prevenzione della “ Sindrome cardio-renale “ 1) Antagonisti dei recettori V2 della Vasopressina ( ADH ) : Tolvaptan EVEREST * 2) B-type Natriuretic Pepetide from recombinant technology : Nesiritide NAPA BNP-CARDS FUSION II * 3) Antagonisti selettivi dei recettori A1 dell’ Adenosina : Rolofylline ( KW-3902 ) PROTECT * 4) Ultrafiltrazione lenta SCUF RAPID EUPHORIA UNLOAD Trattamenti indicati quando i diuretici dell’ansa sono inefficaci o inappropriati ( ipotetico effetto di protezione sul danno renale da diuretici ) . * Nessuna documentazione di riduzione significativa di mortalità cardiovascolare .

Ultrafiltrazione lenta (SCUF): Tecnica di sottrazione meccanica dell’acqua libera quale alternativa al trattamento diuretico nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio.

Ultrafiltrazione lenta (SCUF) L’ultrafiltrazione è ottenuta mediante un gradiente di pressione, che causa un passaggio di acqua (ultrafiltrato) dal compartimento plasmatico a quello dell’ ultrafiltrato. Sangue Membrana Ultrafiltrato

Ultrafiltrazione (SCUF) E’ una tecnica che permette la sottrazione di acqua plasmatica in maniera precisa e controllata.

SCUF : evidenze cliniche Velocità di ultrafiltrazione Autore Popolazione Velocità di ultrafiltrazione Risultati principali UNLOAD Costanzo et al. J Am Coll Cardiol 2007 200 pazienti ricoverati per riacutizzazione dello scompenso, randomizzati a UF primaria vs terapia diuretica infusionale. 241 ml/h per 12.3+12 ore A 48 ore: nel gruppo UF: maggiore quantità di fluidi rimossi; minore incidenza di ipo-potassiemia; minore necessità di farmaci vaso-attivi. A 90 giorni nel gruppo UF minore incidenza di ri-ospedalizzazione; riduzione del numero e dei giorni di ospedalizzazioni per scompenso. J Am Coll Cardiol 2005 19 pazienti (39% in classe NYHA IV) ricoverati per riacutizzazione dello scompenso con sovraccarico idrico. 500 ml/h (Totale 8654±4205 ml rimossi in 2.6±1.2 trattamenti di 8 ore ciascuno) Miglioramento clinico (NYHA IV: 5% a 1 mese; 11% a 3 mesi) Miglioramento del profilo neuroumorale 68% dimessi entro 3 giorni dal ricovero Nessuna recidiva di ricovero a 1 mese Bart et al. J Am Coll Cardiol 2005 40 pazienti in NYHA III-IV ricoverati per riacutizzazione dello scompenso, randomizzati a UF primaria vs terapia convenzionale. Trattamenti di 8 h. Fluidi rimossi dopo 24 h: UF 4650 ml vs terapia convenzionale 2838 ml (p=0.001). Miglioramento significativo dei sintomi di dispnea e scompenso dopo 48 h. Sheppard et al. Journal of Cardiac Failure 2004 19 pazienti in NYHA IV, di cui 5 in dialisi peritoneale. Studio retrospettivo. Riduzione (dall’ 86.4 % al 36.8 %) del numero di pazienti considerati dipendenti dagli inotropi (p<0.05) Riduzione (da 2.6 a 0.3) del numero annuale di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (p<0.05) Miglioramento della classe funzionale NYHA (da 4 a 3,2 )

La Contropulsazione Aortica ( IABP ) Supporto al circolo di tipo parziale , non classificabile tra le assistenze meccaniche in quanto non produce una gittata sistolica propria. > PA diastolica aortica . < post-carico ventricolare sx. > retroperfusione coronarica . > flusso renale . SHOCK Trial Registry 2000 < mortalità Benchmark IABP Registry 2001 < mortalità

CRT e mortalità in HF Bradley D.J.( JAMA 2003 ) . Meta-analisi 1634 paz . Follow-up di 6 mesi . Riduzione mortalità del 51%. COMPANION (2003) . 1520 paz. Follow-up di 16 mesi . Riduzione mortalità del 23 % . InSynch ( NASPE 2004 ) 305 paz . Follow-up 36 mesi. Sopravvivenza 76- 87 % (CAD-idiopatici). Centro De Gasperis ( Milano 2004 ) . 288 paz . Sopravvivenza a 1-2-3 anni = 90-88-82 % . CARE-HF (2005) . Riduzione di mortalità per qualsiasi causa del 36% .

Raccomandazioni AIAC -ESC-ACC-AHA per la CRT in HF ( Classe I ) R. sinusale FE < 35 % QRS > 120 msec.( in genere BBSx.) NYHA III/IV Rimodellamento-dissincronia ventricolare (ECO) OMT Spettanza di vita di almeno 1 anno ( IMA laterale con “ scar “ documentata ? FA cronica ? )

ICD e mortalità in HF Prevenzione primaria della Morte Improvvisa ( 2003-5): riduzione compresa tra 23 e 43 % MADIT 2 ( post-IMA ) COMPANION ( ischemic-non ischemic ) SCD-HeFT ( ischemic-non ischemic )

Indicazioni di Classe I per la prevenzione primaria della Morte Improvvisa con ICD in HF Pregresso IMA ( oltre 40 gg.) Cardiomiopatia dilatativa non ischemica FE < 30 % QRS > 120 msec. NYHA II/III OMT Spettanza di vita stimata > 1 anno AICD + PM Biventricolare : QRS > 120 ( BBSx.) , r.sinusale , dissincronia Eco , prevedibile necessità di pacing ventricolare.

The question : all patients MADIT 2 should get an ICD ? from “ Heart Rhythm : going beiond eiection fraction “ M.E. Josephson – 27° Annual Scientific Session – Boston 2006 The question : all patients MADIT 2 should get an ICD ? The answer : NO !!! ……unless we want to inflict who will not need them , with a device which may become infected , with 15% potential pro-arrhythmic inappropriate theraphy , 0,9 % implantation mortality , 2,2 % sostitutions because of recall or malfunction …… leading to depression and enormous costs for society . Physicians should have the right to refuse implantation without adeguate risk stratification .

Registro “Q-Net “ USA 2005-2006 : ICD in Prevenzione Primaria Costo/anno di vita salvato : $ 27000 N. interventi in 3 anni ( MADIT 2 ) : 40% Mortalità durante l’ impianto : 0,5-1 % Erosioni , infezioni , shock inappropriati : 6-8 % N. impianti /anno Aprile 2005 3853 N. impianti /anno Marzo 2006 1785

The Seattle Heart Failure prognostic model ( SHFM ) Sudden Death is higher in stage B-C. Less symptomatic HF patients derive the most benefit from ICD. End stage HF patients are the best candidate to VAD or CT. From “ A Time to be Born and a Time to Die “ L.R. Goldberg and M. Jessup . Editorial . Circulation 2007;116:360-2

“End-stage” HF and associated sindromes Smith S. M. and Coll. Anaesth “End-stage” HF and associated sindromes Smith S.M. and Coll. Anaesth. Int. Care 1996 ; 24: 270-9 McKinlay J. Oh’s Intensive Care Manual 2004 : 113-126

Cardiac Transplantation CARDIOSURGERY End Stage HF Surgery Extracorporeal VADs Intracorporeal VADs Total Artificial Hearts Cardiac Transplantation Bridge to Recovery Bridge to C.T. Destination therapy.

VAD 4

Assistenza meccanica e mortalità in “ End Stage “ HF 1) Impella Recover 100 turbina microassiale inserita per via femorale attraverso la valvola aortica in VS 2) Tandem Heart ( ECMO , Levitronix ) pompe centrifughe esterne a flusso continuo transcutanee o ad impianto chirurgico 3) VADs ( Jarvik 2000 , Novacor , Heart Mate ,Thoratec , Medos , Berlin Heart ………) supporto cardiaco meccanico con pompe impiantabili pulsatili o a flusso continuo uni o biventricolari REMATCH 2001 < mortalità LVAD as DT in post-REMATCH Era 2007 < mortalità INTrEPID 2007 < mortalità Niguarda Ca’ Granda Milano 2006 <mortalità 80% dei Devices impiantati in pazienti “end stage” con INTERMACS profiles 1-2 4) TAH ( Cardiowest ; Abiocor IRH ) supporti biventricolari ortotopici pneumatici 33

Clinical profiles of “ End Stage “ HF Inter Agency Registry of Mechanically Assisted Circulatory Support Clinical profile INTERMACS Time to VADs 1) Life threatening ipotension despite inotropic support ; organ ipoperfusion ; systemic acidosis . within hours 2) Declining function despite > inotropics ; worsening renal function ; inability to restore volume balance . within days 3) Stable AP and organ function only on continuos inotropics ; recurrent ipotension or renal disfunction. “ Dependent stability “ few weeks 4) Normal volume status with high diuretic doses; symptoms recurrent despite intensive strategies. “ Frequent flyer “ weeks to months 5) Confortable at rest ; walking room to room with difficulty because of underlying refractary elevated volume status . “ House-bound “ depends on organ function 6) Confortable at rest ; fatigue after the first minutes ? ? of any activity . 7) Without recent unstable fluid balance ; living confortably limited to mild exertion . not indicated JACC 2007 ; 50 : 748-751 INTrEPID Trial JACC 2007 ; 50 : 741-747

VADs : attuali indicazioni Cardiopatia terminale senza MOF irreversibile (in attesa di TC , IABP e inodilatatori dipendente) Shock conclamato (IC <1,8 l/min. ; PAm < 60 mmHg ; Wedge >20 mmHg ; diuresi < 30 ml/h ) “End-Stage” HF in pazienti non candidabili al TC (età > 65 anni , comorbilità , diabete mellito con danno d’organo , pregressa patologia neoplastica )

VADs : controindicazioni Sepsi ( G.B. >15000 ; t.c. 39° C ) Danno multiorgano irreversibile ( Bilirub.-Creat. > 3 mg/% ) Ipertensione polmonare ( R. P. > 4 U.WOOD , non reversibili ) Età > 70 anni Insufficienza aortica grave Protesi aortica meccanica o tubo valvolato in situ Patologia dell’aorta toracica (dilatazione e calcificazioni) Shunts intracardiaci Controindicazioni alla terapia anticoagulante/antiaggregante Disturbi psichiatrici o deficit cognitivi

VADs as “Destination Therapy” : problems . In hospital mortality : 27 % Survival : 52% at 1 year Aged > 70 years : no benefit Device failure : 10-30 % at 2 years Quality of life : poor Patient selection ( ? ) only “end-stage “ HF, or more favorable profiles will have better outcomes than sicker-older patients ? S.A. Hunt . Circulation 2007 ; 116 : 461-462 K. Lietz Circulation 2007 ; 116 : 497-505

ed infine….cosa abbiamo imparato dalla Evidence Based Medicine in ADHF ? 1) I Trials e gli studi di Metanalisi sono la evidenza scientifica di come possiamo agire . 2) Le Linee Guida indicano come dovremmo operare . 3) Le popolazioni studiate nei Trials non possono contenere le infinite variabili che presentano i singoli pazienti . 4) Esclusivamente gli studi di Registro documentano cosa stiamo facendo nella realtà clinica quotidiana .