Punti di forza e criticità delle norme prescrittive regionali in tema di statine Firenze 15 Marzo 2008 Dott. Mauro Ucci

Gli studi epidemiologici dimostrano che le dislipidemie sono importanti predittori del rischio coronarico e, più in generale, cardiovascolare Il controllo delle dislipidemie riduce il rischio La conoscenza del livello del Rischio Cardiovascolare globale del paziente è il prerequisito per attivare correttamente la terapia ipolipidemizzante

ipertensione, ipercolesterolemia, fumo, World Health Report 2002: riduzione dei rischi, promozione di una vita sana Complessivamente circa il 75% delle cardio-vasculopatie può essere attribuito a: ipertensione, ipercolesterolemia, fumo, obesità, inattività fisica e basso consumo di frutta e verdura Più del 50% della mortalità e della disabilità da cardio-vasculopatie può essere evitato, semplicemente correggendo i principali fattori di rischio”

Le interazioni moltiplicative tra i fattori di rischio “Nove fattori di rischio, facilmente misurabili, : spiegano” oltre il 90% degli infarti miocardici” Questi fattori sono Fumo Stress, Inattività fisica Scarsa assunzione di frutta e verdura Nulla assunzione di alcol Ipertensione Diabete Dislipidemia Obesità addominale L’associazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto

Chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno

Diagnosi e predizione nelle dislipidemie Indicatori di rischio Misurare PA, BMI, circonferenza addome, IFG e diabete Colesterolo, Trigliceridi, HDLc, calcolo LDL Apo B e LDL piccole e dense Le dislipidemie familiari Diagnostica cardiovascolare non invasiva

Nuova Nota 13, Gennaio 2007 Controllo degli stili di vita (alimentazione, fumo, attività fisica) Priorità terapia: pazienti ad elevato rischio cardiovascolare (Criteri clinici e Carte di Rischio Cardiovascolare, ISS) Statine ad alta efficacia / Indicazioni / Monitoraggio clinico e biochimico Uso dei farmaci ipocolesterolemizzanti continuativo e non occasionale

Prevenzione cardiovascolare: priorita’ Alto rischio CV, criterio clinico Dislipidemie familiari Iperlipidemia non corretta da dieta: Cardiopatia ischemica, Ictus, AOP Diabete mellito, Insufficienza renale cronica Alto rischio CV , criterio epidemiologico Rischio CV > 20% in 10 anni, ISS

dislipidemie familiari: La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da: dislipidemie familiari: • bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil • atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe • omega-3-etilesteri

ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta: in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore [rischio a 10 anni > 20% in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore] (prevenzione primaria) in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete (prevenzione secondaria) • atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe

La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da: in soggetti con pregresso infarto del miocardio (prevenzione secondaria) • omega-3-etilesteri

Iperlipidemie non corrette dalla sola dieta: A ) Indotte da farmaci (immunosoppressori, antiretrovirali, inibitori dell’aromatasi) In pazienti con insufficienza renale cronica atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe -bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil -omega-3-etilesteri

Solo dopo tre mesi di dieta adeguatamente proposta La NOTA 13 Solo dopo tre mesi di dieta adeguatamente proposta al paziente ed eseguita in modo corretto, dopo aver escluso le cause di dislipidemia familiare o dovute ad altre patologie (ad esempio l’ipotiroidismo oppure patologie HIV correlate) si può valutare il Rischio Cardiovascolare Globale Assoluto (RCGA) e, se superiore al 20% a 10 anni, iniziare una terapia ipolipemizzante. Le correzioni delle abitudini alimentari, l’aumento dell’attività fisica insieme con la sospensione del fumo devono essere significativi, permanenti e mantenuti anche quando viene iniziata la terapia farmacologica.

La NOTA 13 L’uso dei farmaci ipolipemizzanti deve essere continuativo e non occasionale. La strategia terapeutica (incluso l’impiego delle statine) va definita in base alla valutazione del rischio cardiovascolare globale e non di ogni singolo fattore di rischio, facendo riferimento alle Carte di Rischio Cardiovascolare (www.cuore.iss.it).

Commissione Terapeutica Regione Toscana Prescrizione statine 2001-2004 in 300 assistiti di una ASL toscana Continuano ad assumere la statina a 12 mesi solo il 45% ed a 24 mesi solo il 20% di coloro che hanno iniziato. A 3 anni di assunzione continuativa ci arriva solo il 7% Commissione Terapeutica Regione Toscana dicembre 2004

Problema: come definire le dislipidemie familiari Dal Cecil, Trattato di Medicina Interna Ipercolesterolemia familiare: disordine autosomico dominante dovuto all’assenza dei recettori per LDL. Associazione xantomi, xantelasmi, ipercolesterolemia e malattia coronarica precoce. La condizione di eterozigote è presente in un individuo su 500 e le LDL sono 2-3 volte il valore normale. La condizione omozigote è presente in un individuo su 1.000.000 (58 in Italia) ed i livelli di LDL sono aumentati di 6-10 volte.

Problema: come definire le dislipidemie familiari Dal Cecil, Trattato di Medicina Interna Ipertrigliceridemia familiare: disordine autosomico dominante caratterizzato da: marcata ipertrigliceridemia, livelli di LDL normali o bassi e marcata riduzione delle HDL. Clinicamente è quasi costantemente associato diabete o ridotta tolleranza glucidica ed obesità. La maggior parte degli studiosi ritengono non necessario trattare pazienti con trigliceridemia fino a 500 mg/dl se non c’è familiarità per CAD

Problema: come definire le dislipidemie familiari Dal Background della Nota 13 Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica a carattere autosomico (recessivo, dominante o co-dominante a seconda della malattia) caratterizzate da elevati livelli di alcune frazioni lipidiche del sangue e da una grave e precoce insorgenza di malattia coronarica. Le dislipidemie sono state finora distinte secondo la classificazione di Frederickson, basata sull’individuazione delle frazioni lipoproteiche aumentate. Questa classificazione è stata superata da una genotipica. Ad oggi non sono presenti criteri internazionali consolidati per la diagnosi molecolare di alcune delle forme familiari, pertanto vengono utilizzati algoritmi diagnostici che si basano sulla combinazione di criteri biochimici, clinici ed anamnestici.

La posizione della CTR Toscana

Posizione della CTR sulla nota 13 (definizione di dislipidemia familiare) La nuova nota 13 AIFA pone difficoltà applicative. Gli antidislipidemici sono prescrivibili in prevenzione primaria di fronte ad una ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta, qualora esista un RCV > 20 (determinato secondo il calcolo del rischio dell’ISS [cuore.exe]) o una dislipidemia familiare. Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica che aumentano notevolmente il rischio di malattie cardiovascolari. Per i pazienti affetti da dislipidemia familiare l’AIFA concede la prescrizione a carico del SSN di fibrati, statine e omega-3.

A tale scopo non è richiesta la diagnosi di certezza che può essere raggiunta solo dall’esame genetico (eseguito con alti costi solo in centri altamente specializzati). È sufficiente una diagnosi di ragionevole certezza sulla base della anamnesi familiare, della storia personale, dell’esame fisico e dei risultati di laboratorio.

Anche a costo di apparire poco accurati da un punto di vista nosografico, secondo le più recenti conoscenze, ma consapevoli di doversi dotare di strumenti che determinino con una sufficiente certezza la presenza di una dislipidemia familiare, nel rispetto dei LEA e salvaguardando la salute dei cittadini, possiamo distinguere nell’ambito delle dislipidemie familiari: Ipercolesterolemia familiare Ipertrigliceridemia familiare Iperlipemia familiare combinata

Per ipercolesterolemia familiare (FH) intendiamo sul piano clinico la ipercolesterolemia primitiva familiare monogenica (omozigote o eterozigote) per la quale la terapia farmacologia è sempre indicata a prescindere dal rischio cardiovascolare globale. Tale alterazione metabolica è caratterizzata da ipercolesterolemia severa che produce accumulo tessutale di colesterolo sotto forma in particolare di xantomi tendinei, arco corneale e xantomi palpebrali e aumenta grandemente il rischio di infarto miocardico fatale. La diagnosi è su base clinica (vedi algoritmo, allegato A) e può essere fatta dal MMG.

Le altre ipercolesterolemie primitive definite convenzionalmente poligeniche, con una patogenesi meno conosciuta sono le ipercolesterolemie il cui trattamento farmacologico è deciso nel contesto del rischio cardiovascolare globale secondo i dettami della nota 13. Da questo punto di vista occorre ulteriormente precisare che su base clinica non esiste un preciso valore soglia che definisce l’ipercolesterolemia e pertanto la decisione terapeutica deve essere sempre in rapporto alla valutazione del rischio nel suo complesso.

L’ipertrigliceridemia familiare è un disturbo autosomico dominante comune, che si manifesta nell’età adulta con livelli di trigliceridi superiori a 250 mg/dl. La trigliceridemia è strettamente correlata al regime dietetico, per questo il rispetto di una corretta dieta per almeno 3 mesi è estremamente importante per poter porre la diagnosi. I valori del colesterolo totale sono normali e vi è una tendenza alla riduzione del colesterolo HDL. Questi pazienti hanno un rischio elevato di pancreatite ed un possibile aumento del rischio per vasculopatie. Tipicamente oltre alla ipertrigliceridemia è presente anche obesità, iperinsulinemia e frequentemente ipertensione ed iperuricemia. Nel 50% dei familiari adulti di primo grado si riscontra ipertrigliceridemia ed in nessuno ipercolesterolemia isolata.

L’iperlipemia familiare combinata (a lipoproteine multiple) è una forma comune, ereditata come tratto autosomico dominante e caratterizzata dalla presenza di ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, bassi livelli di HDL colesterolo e rapporto colesterolo LDL/apoB < 1,3. L’aumento dei lipidi tende ad essere lieve e può variare di volta in volta, cosicché gli individui colpiti possono presentare variabilità nella modificazione delle frazioni lipidiche (ad esempio in un esame il colesterolo totale ed in quello successivo i trigliceridi). Questi soggetti hanno un familiare di 1° grado con le stesse caratteristiche laboratoristiche e/o con eventi CV precoci (< 55 anni nei maschi e < 65 anni nelle femmine).

Allegato A Algoritmo per la diagnosi di Ipercolesterolemia familiare Dutch Clinic Network. WHO-Human Genetics, DoNDP, Familiar Hypercholesterolaemia. Tratto da http://www.medped.org/who/

VALUTAZIONE FINALE PUNTEGGI MAGGIORI O UGUALI A 4 CONSENTONO DI PORRE CON SUFFICIENTE CONFIDENZA LA DIAGNOSI DI IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE

Una diagnosi di “sufficiente certezza” può essere posta sulla base dei dati clinici. La mancanza di alcune delle informazioni sottoscritte non pregiudica la possibilità di effettuare la diagnosi al paziente. Particolare attenzione dovrà essere posta alla storia familiare per malattie vascolari premature.

Tabella 1 95° PERCENTILE DI COLESTEROLO-LDL IN FUNZIONE DELL’ETA’ < 18 anni 135 mg/dL 18-40 anni 176 mg/dL 41-60 anni 195 mg/dL > 60 anni 202 mg/dL

Calcolo Colesterolo LDL Applicabile solo se trigliceridi inferiori a 300 Colesterolo LDL = Colesterolo Totale – Colesterolo HDL _ Trigliceridi /5

TORNANDO ALLA NOTA 13

Le “note” alla NOTA AIFA 13 L’indicazione “ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta” è presente in tutte le schede tecniche delle statine in commercio e condiziona la loro prescrivibilità a carico del SSN sia in prevenzione primaria che secondaria ma solo pravastatina e simvastatina hanno riconosciuto la loro efficacia in obiettivi clinici (prevenzione degli eventi cardiovascolari fatali e non fatali). In prevenzione primaria la prescrivibilità a carico del SSN è subordinata alla coesistente condizione di un rischio globale di incorrere in accidenti cerebro e cardiovascolari come desumibile dalle Carte di Rischio Cardiovascolare del progetto Cuore dell’ISS pari o superiore al 20% a 10 anni.

Le “note” alla NOTA AIFA 13 Le Carte del rischio come “scaricabili” dal web site o stampate in forma di manuale allegato al BIF n 2 del 2004 o come riportate e commentate nello stesso numero della rivista nell’articolo “Il progetto CUORE scopre le sue carte” (pag. 57) sono pregevoli per il fatto di essere state messe a punto sulla base della elaborazione di dati epidemiologici italiani. Però…

Le “note” alla NOTA AIFA 13 Le tavole cartacee sono state formulate in base alla combinazione dei 6 fattori (età da 40 a 69 anni, sesso, diabete, fumo, valori di pressione arteriosa e di colesterolemia) mentre nella determinazione del punteggio individuale del rischio, calcolabile attraverso una scheda elettronica inserita nel sito web, la fascia di età comprende il range da 35 a 69 e, oltre ai precedenti fattori, prende in considerazione anche il valore del colesterolo HDL e se il paziente è o non è attualmente in terapia antipertensiva.

Le “note” alla NOTA AIFA 13 Come precisato anche dall’ISS la valutazione del rischio “può risultare un po’ diversa”. In realtà la differenza, specialmente per i soggetti in terapia antipertensiva, può differire in modo decisivo ai fini della prescrivibilità di una statina a carico del SSN. L’esecuzione di più simulazioni permette di constatare che la differenza può essere in alcune circostanze molto rilevante, fino al 50%, con la conseguenza che lo stesso paziente potrebbe, a seconda dello strumento valutativo adottato, rientrare nei criteri di rimborsabilità o esserne escluso.

Le “note” alla NOTA AIFA 13 Inoltre, né le carte, né il testo della nota 13 definiscono a partire da quale valore di colesterolemia un soggetto possa essere definito ipercolesterolemico. La strategia terapeutica, (incluso l’impiego delle statine) come ribadito nella nota, è definita dalla misura del rischio in quanto tale e non di ogni singolo fattore di rischio. Infatti, il valore della colesterolemia non è in grado di differenziare adeguatamente fra soggetti destinati o meno ad andare incontro ad una malattia coronarica. Questo è uno dei motivi per i quali è stato adottato l’approccio multifattoriale.

Come ci si può regolare per i soggetti di 70 anni o più in prevenzione primaria ? Le carte del rischio ISS danno indicazioni fino a 69 anni. Esistono evidenze scientifiche che, almeno fino a 75 anni, le statine siano efficaci. Pertanto è prudenziale stimare il rischio CV basandosi sulle tabelle riguardanti l’età 60-69 e includendo nell’alto rischio quantomeno la tabella 15-20% Tenuto conto dell’aspettativa media di vita in Italia di 80 anni circa, riteniamo di norma indicata la terapia ipocolesterolemizzante negli anziani di età compresa tra i 70 e gli 80 anni, anche se ad oggi le informazioni sull’ impatto della terapia ipocolesterolemizzante negli anziani sono limitate In generale, si ritiene che negli individui di età superiore a 70 anni la valutazione del rischio debba essere lasciata al singolo medico che terrà conto delle comorbidità Le carte del rischio ISS danno indicazioni fino a 69 anni. Esistono evidenze scientifiche che, almeno fino a 75 anni, le statine siano efficaci. Pertanto è prudenziale stimare il rischio CV basandosi sulle tabelle riguardanti l’età 60-69 e includendo nell’alto rischio quantomeno la tabella 15-20%. Tenuto conto dell’aspettativa media di vita in Italia di 80 anni circa, riteniamo di norma indicata la terapia ipocolesterolemizzante negli anziani di età compresa tra i 70 e gli 80 anni, anche se ad oggi le informazioni sull’ impatto della terapia ipocolesterolemizzante negli anziani sono limitate. In generale, si ritiene che negli individui di età superiore a 70 anni la valutazione del rischio debba essere lasciata al singolo medico che terrà conto delle comorbidità.

Le “note” alla NOTA AIFA 13 Gli studi clinici dimostrano che la riduzione del colesterolo LDL con le statine testate comporta una minore incidenza di eventi coronarici in pazienti ad alto rischio multifattoriale di sviluppare una malattia cardiovascolare e che ciò avviene indipendentemente dai livelli iniziali di colesterolo LDL.

Pertanto, se si adotta l’approccio multifattoriale, non è logico condizionare la prescrivibilità della statina alla presenza contemporanea di un rischio elevato e di una non meglio definita ipercolesterolemia perché in questo modo si entra in collisione con la logica delle carte del rischio e con le prove di efficacia ottenute con gli studi clinici.

Le “note” alla NOTA AIFA 13 Dall’esame delle carte del rischio del progetto CUORE, si osserva che non tutti i diabetici presentano un rischio pari o superiore al 20% a 10 anni nonostante sia stato adottato il criterio del diabete come equivalente ischemico.

Le “note” alla NOTA AIFA 13 Anche la prescrizione in prevenzione secondaria in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto è subordinata alla presenza di ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta nonostante gli studi clinici dimostrino che questa condizione non deve essere necessariamente soddisfatta per ottenere l’efficacia clinica delle statine testate.

Le “note” alla NOTA AIFA 13 Infine, nonostante si ricordi che le molecole dotate di studi su obiettivi clinici forti sono pravastatina e simvastatina, si adotta per la rimborsabilità il meno condivisibile criterio dell’attività sul parametro surrogato colesterolemia, di fatto ammettendo una intercambiabilità fra le molecole di questa classe farmacologica che non è mai stato dimostrata.

Le “note” alla NOTA AIFA 13 Le statine hanno dimostrato la riduzione del rischio cardiovascolare anche nelle persone con colesterolo normale ma ad alto rischio cardiovascolare In sostanza l’errore nella stesura della nota 13 consiste nell’aver legato un progetto di grande rilevanza scientifica e di valutazione clinica (PROGETTO CUORE) all’ipercolesterolemia senza il “coraggio” di considerare solo ed esclusivamente il rischio globale.

Le “note” alla NOTA AIFA 13 All’attuale stato delle evidenze si dovrebbe eliminare nelle indicazioni il termine di ipercolesterolemia e riferirsi esclusivamente al rischio globale. Altrimenti resta una “ingestibilità” di fondo. Teniamo però presente che anche le schede tecniche andrebbero riformulate. Altrimenti bisogna definire, poco scientificamente, il livello di ipercolesterolemia.

Le “note” alla NOTA AIFA 13 A giustificazione dell’AIFA va detto che le schede tecniche (AIC) delle statine ne prevedono l’uso come anticolesterolemici. Fare il “gran salto” avrebbe comportato l’impossibilità della prescrizione salvo deroghe legislative. Non penso che siano problematiche economiche perché l’eliminazione del cut-off e l’invito a prescrivere terapie durature indica una non priorità di questa problematica