Campagna Educazionale Regionale ANMCO Toscana “Difendiamo il cuore” Punti di forza e criticità delle norme prescrittive regionali in tema di statine Arezzo, 1 MARZO 2008 Dott. Mario Arnetoli MMG

Colesterolo: il ruolo patogenetico Aterosclerosi Un aumento dei livelli plasmatici di C-LDL può danneggiare le cellule endoteliali Un valore elevato di C-LDL facilita la progressione del danno endoteliale Il danno alle cellule endoteliali determina la formazione della placca che riduce il lume vasale e ostacola il flusso sanguigno La rottura della placca porta alla trombosi Arteria coronaria umana occupata da una grossa placca ricca di lipidi Livelli elevati di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) sono implicati nell’inizio e nella progressione delle lesioni aterosclerotiche. 1,2 Livelli plasmatici aumentati di C-LDL possono provocare un danno alle cellule endoteliali, determinando o aggravando in tal modo la risposta tissutale, cui viene attribuito un ruolo centrale nella formazione delle placche fibrose che caratterizzano l’aterosclerosi. L’accumulo dei lipidi e la presenza di macrofagi e cellule muscolari lisce in proliferazione sono reperti comuni nelle lesioni aterosclerotiche. 2 Le lipoproteine modificate o ossidate svolgono un ruolo cruciale nello sviluppo dell’aterosclerosi che progredisce dalle strie lipidiche fino alle placche fibrose, che riducono la dimensione del lume e ostacolano il flusso sanguigno. La fissurazione o la rottura di una placca fibrosa può determinare degli episodi trombotici ed eventualmente la morte improvvisa. 2,3 1. Miettinen TA. Cholesterol absorption inhibition: a strategy for cholesterol-lowering therapy. Int J Clin Pract 2001; 55 (10): 710-716. 2. Ginsberg HN, Goldberg IJ. Disorders of lipoprotein metabolism. In: Fauci AS et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998: 2138-2149. 3. Mahley RW, Bersot TP. Drug therapy for hypercholesterolemia and dyslipidemia. In: Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001: 971-1002. Adattato da Miettinen TA. Int J Clin Pract 2001; 55 (10): 710-716; Ginsberg HN, Goldberg IJ. Disorders of lipoprotein metabolism. In: Fauci AS et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998: 2138-2149; Mahley RW, Bersot TP. Drug therapy for hypercholesterolemia and dyslipidemia. In: Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001: 971-1002.

Rapporto tra C-LDL e rischio coronarico 3.7 -30% rischio coronarico 2.9 2.2 -30 mg/dl Rischio relativo coronarico (scala log-lineare) Relazione logaritmica lineare tra livelli di C-LDL e rischio relativo di CHD. Questa relazione è in accordo con l’ampia mole di dati degli studi epidemiologici e dei trial clinici sulla terapia ipocolesterolemizzante. Questi dati suggeriscono che per ogni variazione di 30mg/dl dei valori di C-LDL il rischio relativo di CHD si modifica proporzionalmente di circa il 30%. Il rischio relativo è pari a 1 per valori di C-LDL = 40 mg/dl.1 Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004;110:227-239. 1.7 1.3 1 40 70 100 130 160 190 LDL-C (mg/dl) Tratto da Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004;110:227-239

Evoluzione nella gestione dell’ipercolesterolemia NCEP ATP I Guidelines 1988 NCEP ATP II Guidelines 1993 NCEP ATP III Guidelines 2001 UPDATE2004 1970s Framingham MRFIT LRC-CPPT Coronary Drug Project Helsinki Heart CLAS (angio) Angiographic Trials (FATS, POSCH, SCOR, STARS, Ornish, MARS) Meta-Analyses (Holme, Rossouw) 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, AFCAPS/TexCAPS, VAHIT, others HPS, PROVE-IT, TNT… Il National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) ha emanato una serie di linee guida dal 1988 al 2001 in seguito alle evidenze ottenute dai grandi trial clinici nel corso degli anni. Dalle ultime linee guida del 2001 (ATP III), sono state ottenute sostanziali evidenze scientifiche particolarmente in merito alla riduzione del C-LDL con l’utilizzo di statine. Nel luglio 2004, è stato pubblicato su Circulation, un aggiornamento basato su nuovi trial clinici quali HPS, PROVE-IT, ASCOT-LLA, ALLHAT-LLT, e PROSPER. Tale aggiornamento valuta le implicazioni di questi studi sull’ATP III.

Linee Guida NCEP ATP† III: implicazione dei recenti trial clinici Categoria di rischio Obiettivo C-LDL Livello di C-LDL per iniziare il TLC Considerare la terapia farmacologica Rischio alto: CHD o equivalenti del rischio di CHD (rischio di CHD a 10 aa >20%) <100 mg/dl (valore ideale opzionale: <70 mg/dl) ≥100 mg/dl (< 100 mg/dl: valutare l’opzione farmacologica) Rischio moderatamente alto: 2+ fattori di rischio (rischio a 10 aa compreso tra 10 e 20 %) <130 mg/dl ≥130 mg/dl (< 100-129 mg/dl: valutare l’opzione farmacologica) Rischio moderato: 2+ fattori di rischio (rischio di CHD a 10 aa <10%) ≥160 mg/dl 0-1 fattori di rischio <160 mg/dl ≥190 mg/dl (160-189 mg/dl: terapia ipocolesterolemizzante opzionale) † National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel, ATP) *TLC: therapeutic lifestyle change (cambiamenti terapeutici dello stile di vita) Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004;110:227-239

Esempio di valutazione di una tecnologia sanitaria NICE: statine costo-efficaci nel ridurre morbilità e mortalità in pz con rischio CV a un anno > =0,6% rispetto a non trattamento farmacologico. In base a queste evidenze scientifiche il SSN inglese avrebbe dovuto prescrivere la statina al 40% della popolazione per una spesa di 6 miliardi di Sterline.

Esempio di valutazione di una tecnologia sanitaria Questo intervento non è risultato finanziariamente sostenibile e in base alle priorità, rispetto ad altre aree di intervento, si è deciso di investire solo 1,2 miliardi di Sterline. In pratica, con le risorse messe a disposizione solo i pz con rischio CV/anno > 3 hanno beneficiato della rimborsabilità della terapia con statine

Esempio di valutazione di una tecnologia sanitaria Quindi tecnologie sanitarie sperimentate come efficaci e costo-efficaci trovano un’applicazione inferiore a quella ottimale a causa di vincoli di spesa. In Italia, per le STATINE, una valutazione farmacoeconomica è recepita nella nota ministeriale n°13, che regola la rimborsabilità del farmaco in funzione di alcune caratteristiche del pz.

Regione Toscana .Nel 2006 con la delibera 436 :ASSISTENZA FARMACEUTICA TERRITORIALE.INDIRIZZI ALLE AZIENDE SANITARIE Per I farmaci inibitori della HMG CoA reduttasi erogati tramite le farmacie territoriali,in regime convenzionale,il costo medio unitario ponderato di ogni singola DDD,a livello regionale ed in ogni singola ASL non deve essere superiore a 0,90 euro e la percentuale di utenti che consumano una o due sole confezioni all’anno non deve superarel’8% dei casi

DDD: Dose Definita Giornaliera Il sistema ATC/DDD è lo standard internazionale per gli studi di farmacoutilizzazione ed è di per sé stesso non utilizzabile per guidare decisioni a proposito di rimborso, politica di prezzi e sostituzioni terapeutiche ( The Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology ) , www.whocc.no/atcddd/

DDD: Dose Definita Giornaliera La DDD ( Defined Daily Dose ) esprime la dose media di un farmaco in terapia di mantenimento, nella sua indicazione principale, assunta da un adulto del peso di circa 70 Kg. Non coincide necessariamente con il dosaggio della confezione vendita né con il dosaggio giornaliero raccomandato per quel farmaco in una data indicazione. Adottare la DDD nei criteri di rimborsabilità dei farmaci o per individuare sistemi di partecipazione alla spesa farmaceutica può determinare fenomeni di inappropriatezza prescrittiva

UN ESEMPIO Farmaco antidislipidemico X ( dosaggi 10, 20 e 40 mg, conf. da 30 cpr, costo, rispettivamente, 30 €, 40 € e 50 €. La DDD per il farmaco X è pari a 10 mg. Un medico prescrive in un anno, 800 confezioni da 10 mg, 100 da 20 e 100 da 40, per un totale di 1000 pezzi, ovvero di 30.000 cpr.

Le DDD di X nel mese in questione saranno : 10 mg : 800 x 30 = 24.000 20 mg: 100 x 30 x 2 ( una cpr da 20 equivale a 2 DDD) = 6.000 40 mg: 100 x 30 x 4 (una cpr da 40 equivale a 4 DDD) = 12.000 ovvero il medico ha prescritto 42.000 DDD. La spesa globale è stata: 800 x 30€ = 24.000€ 100 x 40€ = 4.000€ 100 x 50€ = 5.000€ Totale 33.000 € Il costo medio per DDD, nel mese in esame, è stato quindi: 33.000 : 42.000 = 0,78 €/ DDD

Supponiamo, adesso, che il prezzo di rimborso per la classe terapeutica a cui appartiene il farmaco X sia stato individuato in 0,90 € /DDD. La media di queste prescrizioni rientra nei limiti di rimborsabilità e il medico rientra nelle condizioni previste dalle limitazioni di spesa.

Se invece avesse prescritto solo 1000 confezioni del dosaggio più basso, 10 mg, che coincide con la DDD del farmaco X, avremmo avuto un costo compressa coincidente con la DDD, pari a 1€ e la spesa media generata da questa prescrizione avrebbe superato il limite previsto di rimborsabilità per DDD.

Confezioni prescritte da 10 mg : 1000 Costo totale: 1000 x 30 € = 30.000 € Confezioni prescritte da 10 mg : 1000 x 30 DDD = 30.000 DDD Costo medio per DDD = 1€ In realtà il medico ha curato lo stesso numero di pazienti, con una spesa totale nettamente inferiore, ma risulta che il suo comportamento sarà “reprensibile” per aver superato il costo medio di DDD previsto.

Adottare come riferimento ad un prezzo di rimborsabilità il costo/DDD può introdurre delle gravi distorsioni nel comportamento prescrittivo, per cui la prescrizione di preparazioni di farmaci a dosaggio più alto di quello coincidente con la DDD ( e quindi con un costo/DDD proporzionalmente più basso ) può diventare per il prescrittore, un modo per rientrare nelle limitazioni disposte da manovre regolatorie ,generando di fatto, un aumento della spesa reale e, soprattutto, perdendo di vista il primo obiettivo di una sana strategia terapeutica, ovvero gli obiettivi di salute del paziente.

Delibera N .148 del 26-02-2007

DELIBERA 148 Per gli inibitori HMG-CoA reduttasi (ATC=C10AA), le unità posologiche/anno di farmaci con brevetto scaduto ,erogate dalle farmacie territoriali convenzionate, debbono rappresentare almeno il 60% del totale per ogni singola azienda. Inoltre a livello regionale e per ogni singola azienda la % di pz che consumano meno di 3 confezioni annue, non deve superare l’8% dei casi

DELIBERA 148 Le ASL che non rispettano questi parametri, considerati con una tolleranza del 10%, deve presentare un piano di rientro in assenza del quale la USL viene esclusa dall’accesso ad alcuni fondi.

Spesa statine GEN-NOV 2007 USL8 ATC Descrizione Pezzi Lordo DDD ab/die C10AA01 SIMVASTATINA 60.679 1.237.100 5.12 C10AA02 LOVASTATINA 9.746 155.869 1.32 C10AA03 PRAVASTATINA 22.784 507.896 2.60 C10AA04 FLUVASTATINA 8.422 226.979 4.50 C10AA05 ATORVASTATINA 44.574 1.700.006 9.07 C10AA07 ROSUVASTATINA 28.717 836.637 2.38 C10BA02 SIMVA+EZETIMIBE 5.101 375.541 4.60

Spesa altri farmaci ipolipemizzanti GEN-NOV 2007 USL8 ATC Descrizione Pezzi Lordo DDD ab/die C10AB02 BEZAFIBRATO 643 5.589 0.92 C10AB04 GEMFIBROZIL 1.594 11.233 2.53 C10AB05 FENOFIBRATO 6.289 45.083 2.42 C10AC01 COLESTIRAMINA 1.524 6.910 0.17 C10AX06 OMEGA-3 26.024 481.706 3.12 TOT 216.097 5.590.555 4.76

ANALISI PRESCRIZIONI STATINE Gennaio-Novembre 2007 Inibitori HMG-CoA reduttasi(ATC=C10AA), unità posologiche/anno di farmaci con brevetto scaduto: Regione Toscana 37.6% USL 8 40.5% OBIETTIVO NON RAGGIUNTO

OBIETTIVO NON RAGGIUNTO:perché??? Problemi legati al marketing: l’industria di solito abbandona le molecole con brevetto scaduto e concentra l’attenzione e la pressione su molecole più recenti ( che non è detto siano innovative anzi spesso sono farmaci “mee-to”). Peculiari caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche delle varie molecole di statine

Studi clinici di comparazione tra Statine Studio CURVES (534 pz,18-80 aa, LDL>160mg/dl, TG< 400mg/dl; periodo di 6 sett) Atorvastatina(10-20.40-80 mg/die) VS Pravastatina (10-20-40 mg/die) Lovastatina (20-40-80 mg/die) Fluvastatina (20-40 mg/die) Atorvastatina può essere considerata la più potente, cioè a parità di dose garantisce la maggiore riduzione di colesterolemia-LDL

Studi Clinici di comparazione tra Statine (2) Studio STELLAR (2431 PZ,>18 aa, LDL 160-250 mg/dl, TG <400 mg/dl, periodo 6 sett. ) Rosuvastatina (10-20-40-80 mg) VS Atorvastatina (10-20-40-80 mg) Simvastatina (10-20-40 mg)

-La curva dose-risposta di Rosuvastatina (10-80mg) ha evidenziato valori di riduzione di Colesterolo-LDL significativamente maggiori rispetto alle altre: Rosuvastatina 40 mg (55%) Atorvastatina 80 mg (51%) -Nella pratica clinica la riduzione del 50% delle LDL può non essere sufficiente per raggiungere l’obbiettivo terapeutico appropriato, è opportuno quindi ricorrere all’associazione tra farmaci dotati di meccanismi d’azione complementari. (Ezetimibe/Simvastatina)

Studi di comparazione fra statine e Simva +Eze Gli studi VYVA, VYTA, ENANCHE dimostrano che la doppia inibizione è più efficace nella riduzione dei livelli di C-LDL e del raggiungimento degli obiettivi terapeutici indicati dalle linee guida internazionali

Studi clinici di comparazione: ENANCHE Studio ENANCHE :720 pz con ipercolesterolemia familiare eterozigote; 375 assegnati in modo casuale a Ezetimibe/Simvastatina (10/80 mg) 363 a Simvastatina (80mg) Endpoint primario: cambiamento dello spessore intima-media delle arterie carotidee (comune dx, sn, interna e bulbo) Endpoint primario:nessuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi Endpoint secondari: nessuna differenza

STUDIO ENANCHE L’incidenza generale di eventi avversi o i gravi eventi avversi stessi, hanno portato ad interrompere la terapia Riduzione colesterolo- LDL a 2 aa: -58% (gruppo con Tp di combinazione) e -41% nel gruppo con Simvastatina (p< 0.01) L’incidenza di eventi clinici CV (associazione Ezetimibe/Simvastatina VS sola Simvastatina) -Morte CV: 0,56% VS 0,28% -IM-non fatale: 0.84% VS 0,55% -Ictus-non fatale: 0,28% VS 0,28% -Rivascolarizzazione : 1,68% VS 1,38%

Potenza delle statine La potenza ipocolesterolizzante delle statine è variabile, dipende dalla dose e dal tipo di molecola e oscilla dal 20% al 50% circa, arrivando nel caso dell’associazione EZETIMIBE+SIMVASTATINA fino al 61% (10mg EZE+80mg SIMVA ).

prava fluva lova simva atorv rosu 20 -25% 26 -30% 31 -35% 36 -40% 41 -45% 46 -50% prava 20 mg 40 mg fluva 80 mg lova 10 mg simva 80 mg? atorv rosu 5 mg

ROSUV 10 ROSUV 20 ROSUV 40

Statine Uguali o diverse A parte le differenze nella potenza,non differiscono significativamente nella tollerabilità soprattutto in termini di effetti collaterali gravi, Ci sono differenze nella metabolizzazione per cui la Pravastatina a differenza delle altre non ha interazioni con Macrolidi, Azolici, Verapamil e Amiodarone oltre che con la Ciclosporina (per questo ha l’indicazione nei trapiantati) Ma differiscono molto nei costi

Costo die ( approssimativo al 30 05 07 ) 40 2,33 Prava 20 1,16 1,07 Fluva 80 20 0,79 Lova 80 1,57 10 0,40 Simva 80 1,43 10 0,25 Atorva 80 3,11 10 0,78 20 - 40 0,77 Rosuva 0,51 5 1€ 2€ 3€ 3,5€

Per ottenere il massimo dell’efficacia le statine devono essere utilizzate in modo continuativo e la scelta della singola molecola dipende dall’obiettivo terapeutico, dalla tollerabilità e dai risultati. Dati derivanti da studi osservazionali indicano un uso inappropriato delle statine. Dati OSMED (Osservatorio nazionale impiego Medicinali) indicano che meno del 50% dei pz. con Cardiopatia Ischemica riceve un adeguato e continuativo trattamento

Uno studio recente sulla prescrizione delle statine in MG realizzato in Umbria su 39.222 soggetti, ha dimostrato una mediana di trattamento di 5.3 mesi per pz e che almeno il 20% dei pz cessa la terapia dopo 2 mesi e l’80% dopo 2 anni. Dati internazionali mostrano che solo il 51% dei pazienti raggiunge il target di C-LDL definito dalle linee guida.

EUROASPIRE II: solo il 51% dei pazienti trattati ha raggiunto l’obiettivo terapeutico* Belgio 39 Repubblica Ceca 31 Finlandia 70 Francia 44 Germania 41 Grecia 42 Ungheria 48 Irlanda 55 Centri La seconda indagine EUROASPIRE (European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events) condotta in 15 Paesi europei ha fornito chiare evidenze sulla gestione della patologia cardiovascolare. Tra i pazienti in trattamento con farmaci ipolipemizzanti, il 51% aveva raggiunto il valore di colesterolo totale target (190 mg/dl; 5 mmol/l) al momento dell’indagine.1 EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Eur Heart J 2001;22:554-572 Italia 49 Paesi Bassi 66 Polonia 49 Slovenia 41 Spagna 52 Svezia 65 Regno Unito 54 Totale 51 20 40 60 80 100 % Pazienti * Colesterolo totale < 5mmol/l (190 mg/dl) EUROASPIRE=European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events Tratta da EUROASPIRE II Study Group Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries Eur Heart J 2001;22:554-572.

Farmacoutilizzazione delle statine nella pratica clinica: esperienza italiana Percentuali di raggiungimento dell’obiettivo terapeutico* registrate nei pazienti trattati con statine e suddivise per patologia 100 92.2 90 85.3 85.5 80.0 80 70 60.3 60 52.3 In uno studio osservazionale1 disegnato per analizzare la frequenza con la quale è stato istituito il trattamento con statine in una coorte di pazienti assistiti dall’Azienda Unità Sanitaria Locale 110 di Ravenna, in un periodo corrispondente all’intero 2001, è stata esaminiato il livello di esposizione al trattamento nei soggetti a rischio cardiovascolare ma soprattutto la percentuale di pazienti in cui si registra il raggiungimento dell’obiettivo terapeutico, definito da un livello di colesterolemia totale (CT) inferiore a 190 mg/dl. Tra tutti i 1.343 pazienti esposti a trattamento con statine, soltanto in 271, un valore corrispondente al 20,2% dei casi, è stato raggiunto un livello plasmatico ottimale di CT. Da questo studio sono emerse due informazioni importanti: nonostante sussistesse la precisa indicazione al trattamento, un numero molto ridotto di pazienti è stato esposto ad una terapia con statine ed, inoltre, il livello plasmatico ottimale di CT è stato ottenuto solo nel 20% circa dei soggetti trattati. Inoltre, l’analisi condotta per patologia, conferma che l’obiettivo per il CT viene raggiunto da percentuali relativamente basse di pazienti. I risultati migliori si osservano nei pazienti con cardiopatia coronarica e diabete, in cui circa la metà dei pazienti in trattamento raggiunge l’obiettivo previsto. E’ infine importante sottolineare che fra tutti i pazienti con elevate concentrazioni di colesterolo totale (n=5890), il 45,7% non era in trattamento con farmaci ipolipemizzanti, pur avendo un alto livello di rischio cardiovascolare. L’impiego delle statine nell’ambito della medicina generale necessita di una maggiore attenzione nel perseguire gli obiettivi terapeutici. 1. Di Martino M, Capone A, Russo PL et al. La farmacoutilizzazione delle statine nella pratica clinica: risultati di uno studio di popolazione condotto su database amministrativi e di medici di medicina generale. Farmacoeconomia e percorsi terapeutici 2003, 1 (suppl. 1): 15-23. 50 47.7 39.7 40 30 20.0 20 14.7 14.5 7.8 10 CHD Diabete CHD + Diabete Rischio CV> 20% Rischio CV< 20% Iper-CT Percentuli di pazienti con obiettivo raggiunto Percentuali di pazienti con obiettivo non raggiunto *Colesterolo Totale <190 mg/dl Tratta da Di Martino M et al. Farmacoeconomia e percorsi terapeutici 2003, 1 (suppl. 1): 15-23.

ADERENZA ALLA TERAPIA Il tasso di abbandono di terapia è molto elevato I risultati attesi sono possibili solo con aderenza adeguata La bassa aderenza comporta una spesa in assenza di risultati La verifica sistematica da parte del singolo medico è difficoltosa

Farmacocinetica delle statine: metabolismo epatico Pravastatina Lovastatina Cerivastatina Simvastatina Fluvastatina Atorvastatina CYP2C8 CYP2C9 CYP3A4 50 – 80% Prodotti di degradazione attivi o inattivi

CYP3A4 Substrati Amitriptilina Imipramina Sertralina Reboxetina Nefazodone Alprazolam Triazolam Risperidone Quetiapina Ziprasidone Carbamazepina Ciclosporina Cisapride Amiodarone Tefenadina Astemizola Eritromicina Nifedipina Diltiazem Verapamil Statine Inibitori Ketoconazolo Fluoxetina (mod) Fluvoxamina (mod) Induttori Barbiturici Fenitoina Rifampicina

Quantità e latenza …nella maggior parte dei casi, un solo bicchiere di succo di pompelmo a concentrazione standard è in grado di produrre l’effetto massimale. L’effetto si mantiene costante (a parità di quantità di farmaco e succo giornalieri) nei 14 giorni successivi.

Quantità e latenza …non è necessario assumere succo di pompelmo contemporaneamente alla statina per avere un’interazione farmacologica. La biodisponibilità della lovastatina è raddoppiata anche 12 ore dopo aver bevuto succo di pompelmo, e quella della fluvastativa è aumentata del 30% anche dopo 24 ore. Addirittura dopo 3 giorni è stato dimostrato un effetto. Comunque, un intervallo di 24 ore tra succo e farmaco dovrebbe prevenire ogni interazione significativa

Substrati della P-GP e coincidenti substrati del CYP3A4 Antiaritmici Antibiotici Digitossina no Eritrimicina si Digossina Levofloxacina Chinidina Statine Inibitori HIV-proteasi Atorvastatina Steroidi Lovastatina Metilprednisolone Desametasone

Inibitori CYP3A4 di P-GP o di entrambi i sistemi Composti che inibiscono il CYP3A4 Gallopamil, flufenazina, L-754394, midazolam. Sostanze che inibiscono la P-GP Emetina, nobiletina, norverapamil, PSC 833 (valspodar), reserpina, valinomicina. Composti che inibiscono entrambi i sistemi Amiodarone, azelastina, barnidipina, benidibina, chetoconazolo, chinidina (inibitore del CYP2D6), ciclosporina, il succo di pompelmo, itraconazolo, macrolidi, manidipina, mibefradil, nicardipina, propafenone, verapamil, tacrolimus.

Nel passaggio dall’ambiente ben definito e rigidamente regolato degli studi clinici, al “mondo reale” di un ambulatorio in cui bisogna “adeguare” il farmaco al paziente, scegliendo la molecola ed aggiustandone lo schema posologico in base alle caratteristiche di ogni singolo soggetto, il medico diventa uno sperimentatore (in)consapevole.

OGNI INTERVENTO TERAPEUTICO E’ UN’ ATTIVITA’ MOLTO COMPLESSA, E’ DI FATTO UN ESPERIMENTO E COME TALE DEVE ESSERE GESTITO

Allora tenendo conto: delle indicazioni ufficiali di ogni molecola, secondo scheda tecnica dell’efficacia per raggiungere i livelli di LDL desiderati, in base alla letteratura ( non omogenea nell’indicarli con linee guida ) delle ARDs, della sicurezza d’impiego e delle interazioni tra farmaci ( vedi cerivastastatina e la sospensione di rosuva 80 mg per problemi di safety ),

della personalizzazione della terapia non potendo esistere due pz uguali, del costo….variabile da molecola a molecola anche per la progressiva comparsa dei farmaci equivalenti, di nuovi studi scientifici… Scegliere caso per caso la statina con miglior rapporto costo - beneficio

Rientra l’indicazione della delibera n° 148 della regione Toscana in tale ottica ?

Quindi, quasi tutti d’accordo…. Rischio moderato ( non rimborsabile ) Quindi, quasi tutti d’accordo…. Rischio medio – alto ridurre LDL < 130 LDL di partenza LDL ottimale Riduzione % < 240 221 -240 201 – 220 181 – 200 161 – 180 141 – 160 130 ? – 140 45 – 50 40 – 45 35 – 40 30 – 35 25 – 30 < 10 – 15 < 10 < 130

R.C.V. elevato Se parto da LDL >240 e arrivo LDL < 100 ….LDL < 70 > 240 221 – 240 201 – 220 181 – 200 161 – 180 141 – 160 ? - 140 > 60 % 55 – 60 50 – 55 45 – 50 40 – 45 30 – 40 20 - 30 > 75% 70 – 75 65 – 70 60 – 65 55 – 60 50 – 55 40 - 50

Se hanno indicazione in scheda tecnica Rischio moderato sino a LDL 181 - 200 Rischio elevato sino a LDL < 160 P 20 mg 40 mg 1,16 € 2,33 € F 80 mg 0,79 € 1,07 € L 10 mg 0,40 € 0,78 € S 0,25 € 0,50 € A R 5 mg 0,51 €

F L S A R Rischio moderato sino a LDL 201 - 220 Rischio elevato sino a LDL 161 - 180 F 80 mg 1,07 € L 1,57 € S 40 mg 0,71 € A 20 mg 0,78 € R 5 mg 0,51 €

Rischio moderato sino a LDL 221 - 240 Rischio elevato sino a LDL 181 - 200 S 80 mg 1,43 € A da 40 a 80 mg 1,55 /3.11 € R da 10 a 20 mg 0,77 €

Rischio elevato con LDL > 200 80 mg 3,11 € R Da 20 a 40 mg 0,77 €

Se invece volessi portare LDL < 70 LDL basali < 140 Simva 80 Atorva 80 Rosuva 20 1,43 € 3,11 € 0,77 € LDL basali 140 – 160 Rosuva 40 LDL basali > 160

Conclusioni Ad oggi, allora, una statina non coperta da brevetto risulta essere sia per indicazioni che per efficacia clinica alle posologie testate, nonché per costo, quella che può coprire almeno il 60% del totale…. ?