Farmaci per il trattamento dell’ipertensione (arteriosa) polmonare 1/20 Corso di Clinical Competence sulla malattia tromboembolica venosa “Dalla trombosi venosa, all’embolia polmonare, all’ipertensione polmonare” Firenze – 4-5 Novembre 2010 Farmaci per il trattamento dell’ipertensione (arteriosa) polmonare Dr Matteo Rugolotto UO Cardiologia, Ospedale Cà Foncello - Treviso

Introduzione “Non c’e’ cura per la PAH, ma……” 2/20 Introduzione “Non c’e’ cura per la PAH, ma……” Possibilità terapeutiche Approcci terapeutici Misure generali Terapia di supporto Farmaci specifici Nuovi approcci farmacologici Terapia “goal-oriented” Terapia di combinazione Sequenziale “up-front” PAH: malattia “oncologica” Sopravvivenza a 3 anni: 48%(*) Riduzione della mortalità del 42%(**) (*) RJ Barst, Pulmonary Arterial Hypertension, 2008; pg 2 – (**). N Galie et al. EHJ, 2009: 30, 394.

3/20 Anni ’90s Misure generali Terapia di supporto Anemia Inotropi ev

Prevenzione infezioni broncopolmonari 4/20 Prevenzione infezioni broncopolmonari La polmonite è la causa di morte nel 7% dei pazienti (Rich, 1987) Nelle nostra esperienza (Treviso) le complicanze broncopolmonari sono molto frequenti; una broncopolmonite è stata la causa di morte nel 30-40% dei casi) Interventi Vaccinazione antiinfluenzale (annuale) Vaccinazione antipneumococcica (quinquennale) Raccomandazioni generali

Terapia di supporto: diuretici 5/20 Terapia di supporto: diuretici La terapia diuretica riduce i segni di congestione sistemica, senza ridurre la portata cardiaca o la pressione sistemica Non ci sono RCT sull’utilizzo dei diuretici nella PAH; non ci sono raccomandazioni in merito all’utilizzo preferenziale di specifici diuretici (HCT, furosemide, torasemide, altri) Alcuni centri utilizzano lo spironolattone Diuretici IV sono da preferire nello scompenso destro

Terapia di supporto: anticoagulanti orali 6/20 Terapia di supporto: anticoagulanti orali Non ci sono dati da RCT IPAH: dimostrata la presenza di lesioni trombotiche in > 50% dei casi (1,2) Alcuni casistiche hanno dimostrato un miglioramento nella sopravvivenza di pazienti con IPAH che ricevono terapia anticoagulante (1,3) Non ci sono dati significativi per altre classi di PAH/PH Trombosi in situ 1Fuster W ed al. Circulation 1984; 70:580-7 2 Wagenvoort K et al. Adv Cardiol 1974; 11:123-130 3 Rich S et al. NEJM 1992; 327:76-81.

Terapia di supporto: ossigeno 7/20 Terapia di supporto: ossigeno Non ci sono dati relativi all’utilizzo di O2 Le decisioni in mertito all’O2 terapia vanno individualizzate in base ai valori di SaO2 e alla fisiopatologia La determinazione del grado di ossigenazione notturna potrebbe essere una guida per l’utilizzo di O2(*) L’obiettivo è paO2 > 60 mmHg (SaO2 >90%) (*)Minai OA et al, Chest, 2007; 131(1):109-117

Terapia di supporto: inotropi ev 8/20 Terapia di supporto: inotropi ev La sopravvivenza e il decorso clinico della PAH dipendono prevalentemente dalla disfunzione ventricolare destra Farmaci ad azione inotropa sono utilizzati nei casi di grave disfunzione ventricolare destra Dobutamina (principalmente β1 agonista; + vasodilatatore periferico) Dopamina (agonsita β, α, recettore dopaminergico) Noradrenalina (ARDS con ipertensione polmonare e cuore polmonare acuto)

Terapia specifica: calcioantagonisti test di vasoreattività 9/20 Terapia specifica: calcioantagonisti test di vasoreattività Viene eseguito per identificare i pazienti “responders” ai calcioantagonisti (ca il 10% dei pazienti con IPAH) Si devono utilizzare vasodilatatori polmonari selettivi e ad azione rapida (non indicati: CCB, ERAs, inibitori PDE-5) Indicato nei pz con IPAH La positività al test non sembra predirre una risposta favorevole a lungo termine nei pazienti con PAH associata a CTD; alte dosi di CCB sono mal tollerate in questi pazienti.

Terapia specifica: calcioantagonisti test di vasoreattività 10/20 Terapia specifica: calcioantagonisti test di vasoreattività Farmaco Via Emivita Dose Aumento Durata (m) Epoprostenolo Iv 3 min 2-12 ng/Kg/min 2 ng/kg/min 10 Adenosina 5-10” 50-350 ug/kg/min 50 ug/kg/min NO Inal 15-30” 10-20 ppm . 5 Iloprost 20-30” 2.5-5 ug - Responder: diminuzione del valore di PAPm > 10 mmHg dal valore basale (inferiore a 40 mmHg, senza riduzione del valore di CO) Si inizia con dosi basse, con graduale incremento fino al dosaggio massimo tollerato: Diltiazem 240-720 mg /dì Nifedipina 120-240 mg/dì Amlodipina 20 mg/dì

Responders a lungo termine: 5% 11/20 Responders: 10% Responders a lungo termine: 5% Evitare uso empirico (rischio gravi effetti collaterali; exitus)

Terapia specifica: farmaci di nuova generazione 12/20 Terapia specifica: farmaci di nuova generazione ORALI ERAS Bosentan Ambrisentan Sitaxentan 5-PDA inib. Sildenafil Tadalafil Analoghi PGI2 Beraprost PROSTANOIDI (analoghi PGI2) IV Epoprostenolo S.C. Treprostinil INALATORIO Iloprost

Farmaci specifici di nuova generazione 13/20 Farmaci specifici di nuova generazione

Evidenza comparata per i farmaci orali 14/20 Evidenza comparata per i farmaci orali Miglioramento emodinamico Miglioramento capacità funzionale Miglioramento TTCW Sopravvivenza ad 1 anno (open-label extension) Bosentan + 96% Sitaxentan +(*) (+)** Ambrisentan 95% Sildenafil 94% Tadalafil (*) dati non derivanti da Placebo-controlled trials (**) post-hoc analysus, da STRIDE-I e II (Barst, 2007) M Hoeper, ESC 2010

Scelta del farmaco orale 15/20 Scelta del farmaco orale Effetti collaterali Interazioni farmacologiche Farmacocinetica Farmacodinamica

PROSTANOIDI Epoprostenolo iv Treprostinil s.c. Iloprost inalat. 16/20 20-40 ng/kg/min 20-80 ng/kg/min 2.5 μgr- 5μgr per inalaz. Breve emivita: 3-5 min Emivita: 80 minuti (s.c.) Durata azione: 1 ora Instabile (8h a t.amb) Stabile a t.amb. Stabile/selettivo polm. Effetti collaterali sistemici Effetti collaterali sist. No vasodilat.sist/tachifi. Tachifilassi Infezioni/dolore Inalaz. ogni 2-3 ore Gestione pompa complessa Gestione pompa + semplice Intervallo notturno Infezioni Dose non prevedibile Manutenzione (compliance)

Prostanoidi Sopravvivenza di pazienti in terapia 17/20 Prostanoidi Sopravvivenza di pazienti in terapia con flolan (CF III-IV) I prostanoidi sono farmaci molto efficaci Sono ancora sottoutilizzati

Terapia “goal-oriented” 18/20 Terapia “goal-oriented”

Terapia di combinazione: M, 56 aa, IPAH 19/20 Terapia di combinazione: M, 56 aa, IPAH CF (WHO) (II)-III II (II)- III RP (UW) 8.6 - 4 9 IC (L/min/mq) 2.9 2.4 PAPm(mmHg) 63 52 65 PC (mmHg) 11 10 12 Metri Mesi Sildenafil (20 mg per 3) Ambrisentan 5 mg

CONCLUSIONI L’algoritmo terapeutico è appropriato per la PAH 20/20 CONCLUSIONI L’algoritmo terapeutico è appropriato per la PAH Misure generali e terapia di supporto non vanno trascurati Il test di vasoreattività (preferenzialmente con NO) è indicato soprattutto nella IPAH La terapia specifica NON è indicata nell’IP secondaria a patologie del cuore sinistro o a pneumopatie (eccezione: IP “out-of-proportion”) ERA ed inibitori della 5-PDA sono indicati in CF II (monoterapia) La monoterapia è indicata come terapia iniziale nella maggior parte dei pazienti in CF III Una strategia “goal-oriented” è indicata nei pazienti con risposta clinica inadeguata (terapia di combinazione sequenziale o “up-front”)