STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTE EVIDENZE PER LA SCELTA DI UN TRATTAMENTO APPROPRIATO DIFENDIAMO IL CUORE Montecatini Terme 26 gennaio 2008 Campagna Educazionale ANMCO TOSCANA Dr. Botoni Marco U.O. Cardiologia Ospedale SS Cosma e Damiano Pescia ASL3 PT

2 Indice Razionale della terapia con STATINE Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Quali sono i valori di colesterolo ottimali da raggiungere Effetti collaterali della terapia precoce ed aggressiva con statine Conclusioni

Colesterolemia e mortalità per CHD

Efficacia e benefici clinici negli studi di confronto tra statine e placebo StudioDimensione del campione Follow-up (anni) C - LDLRiduzione dei decessi cardiaci mmol/L basale Variazione (mmol/L Variazione(%) e dellIM (%) 4S 44445,44,91, HPS ,93,41, WOSCOP 65955,25,01, CARE 41595,03,61, LIPID 90146,13,90, PROSPER 58043,23,81, ASCOT-LLA ,33,41, AFCAPS/TexCA PS 66055,13,91, LIPS 16773,93,40, ALERT 21023,94,11, CARDS 28383,93,021, D 12553,93,230, ASPEN ,922, SPARCL 47314,93,431,5-4432

5 ACS… Primary prevention AFCAPS/TexCAPSAFCAPS/TexCAPS WOSCOPSWOSCOPS ASCOT-LLAASCOT-LLA CARDSCARDS Secondary prevention 4S >6 mo4S >6 mo CARE 3-20 moCARE 3-20 mo LIPID 3-36 moLIPID 3-36 mo HPSHPS Treatment gap Treatment gap Statins administration in ACS in the context of other primary and secondary prevention trials Benefit gap: 1-2 yrs Pre-clinical CHD Chronic CHD

6 Indice Razionale della terapia con STATINE Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Quali sono i valori di colesterolo ottimali da raggiungere Effetti collaterali della terapia precoce ed aggressiva con statine Conclusioni

7 Studi osservazionali suggeriscono benefici potenziali della terapia ipolipidemizzante in SCA Stenestrand U et al. JAMA. 2001;285: ; Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A; Heeschen C et al. Circulation. 2002;105: ; Newby LK et al. JAMA. 2002;287: ; Aronow HD et al. Lancet. 2001;357: ; Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140: ; Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96: anno OR 0.58, P< ,288OPUS-TIMI giorni OR 0.49, P= PRISM 90-giorni HR 1.08, mortalità 1-anno HR ,365 SYMPHONY & SYMPHONY II 6-mesi OR 0.48, P< ,809 PURSUIT/ GUSTO IIb Durante ospedalizzazioneOR 0.87, P> ,481 * GRACE Durante ospedalizzazione OR 0.23, P< ,106 * NRMI 4 28 Pazienti in terapia ipolipidemizzante (%) 1-anno OR 0.75, P= ,599 Swedish Register (RIKS-HIA) Riduzione del rischio osservata con terapia ipolipidemizzante Pazienti (N)Studio *Pazienti precedentemente non trattati con statine; Solo terapia con statine; qualsiasi terapia di riduzione dei lipidi;; OR=odds ratio; HR=hazard ratio. GRACE=Global Registry of Acute Coronary Events; NRMI=National Registry of Myocardial Infarction; PRISM=Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Management; SYMPHONY=Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes; PURSUIT=Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy; GUSTO=Global Use of Streptokinase or t-PA for Occluded Coronary Arteries; OPUS-TIMI=Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes; RIKS-HIA=Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Administration.

8 GRACE Global Registry of Acute Coronary Events (Fox KAA Goodman SG et al) la terapia a base di statine migliora l'esito clinico di SCA Include 200 Ospedali in 28 diversi Paesi che arrulano N°> pz.i/anno Adattato da Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140: VT=tachicardia ventricolare; VF=fibrillazione ventricolare

9 NRMI: National Registry of Myocardial Infarction: L'uso di statina nelle prime 24 ore dopo IMA è associato a una riduzione di morbilità e mortalità intraospedaliera Adattato da Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96: *P<.001 vs No/No pazienti. Yes/yes= pazienti che continuano la terapia con statina; no/yes= pazienti appena inseriti nella terapia con statine; no/no=pazienti che non hanno ricevuto statina né prima né durante le prime 24 ore di ospedalizzazione; yes/no=pazienti in cui la terapia con statina è stata interrotta. Eventi clinici per uso di statina Eventi clinici (%) * * * * * ** * * * * ** Rispetto al non uso, somministrare statina nelle prime 24 ore di ospedalizzazione porta a una riduzione della mortalità pari al 77% pzi Continuavano statine:SI/SI Iniziavano statine: NO/SI Non ricevevano statine : NO/NO Interrompevano statine: SI/NO

10 Mortality with very early (<24 hrs) statin therapy in patients with ACS HR 0.44 (95% CI ) 7 HR 0.16 (95% CI ) (n=1426) (n=6771) Euro Heart Survey (8.197 patients)

11 A total of 9 trials was included in the analysis, 2 randomized trials (n = 604) and 7 retrospective cohort studies (n = 4,751) developed myonecrosis. 196 of 2,149 patients (9%) in the statin-treated 455 of 2,602 (17.5%) in the control group (odds ratio 0.45, 95% confidence interval 0.33 to 0.62, p <0.01) Conclusion routine pretreatment with statins may decrease the risk of postprocedure myonecrosis….. routine pretreatment with statins may decrease the risk of postprocedure myonecrosis…..the elective PCIsetting. (Am J Cardiol 2007;100:770 –776)

12

13 Post-procedural 24-h percent increase from baseline of adhesion molecule levels Protection From Procedural Myocardial Injury by Atorvastatin Is Associated With Lower Levels of Adhesion Molecules After Percutaneous Coronary Intervention. Results From the ARMYDA-CAMs Nero= placebo Bianco=Atorvastatina

14 Riassunto Il trattamento con statine prima delle dimissioni è associato a una riduzione della morte e degli eventi clinici in ospedale e fino a 1 anno di follow-up In pazienti precedentemente trattati con statine, l'interruzione della terapia è associato a peggiori esiti clinici La terapia a base di statine prima della PCI migliora gli esiti clinici Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140: : Spencer FA et al Arch Intern Med. 2004;164: ; Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:

15 Indice Razionale della terapia con STATINE Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Quali sono i valori di colesterolo ottimali da raggiungere Effetti collaterali della terapia precoce ed aggressiva con statine Conclusioni

16 AVERT (N=341) I primi studi sulle statine escludevano i pazienti con SCA 4S (N=4444) 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events; LIPID=Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; AVERT=Atorvastatin VErsus Revascularization Treatments. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; McCormick LS et al. Am J Cardiol. 1997;80: LIPID (N=9014) CARE (N=4159) Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi)

17 MIRACL è stato il primo studio controllato randomizzato a esaminare il beneficio della terapia a base di statina per i pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) MIRACL=Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: ; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341: Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:

pazienti ore (mediana 63 ore) Uomini e donne 18 anni UA o AMI TC 270 mg/dL Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate Atorvastatina 80 mg (n=1538) Placebo (n=1548) 16 settimane MIRACL: effetti di atorvastatina nelle recidive ischemiche precoci nelle SCA Caratteristiche pazienti Endpoint primario Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285: TC=colesterolo totale morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero

19 MIRACL: In pazienti con SCA Atorvastatina riduce la ricorrenza di eventi ischemici in maniera significativa P=.048 RR: Placebo n=1548 Tempo dalla randomizzazione (settimane) Incidenza totale(%) Atorvastatina (80 mg) n= % RRR nell'endpoint triplo combinato Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285: *End poin primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo. Occorrenza dell'endpoint primario combinato* Tendenza favorevole

Tempo dalla randomizzazione (settimane) Incidenza totale (%) Rischio relativo= %, p=0.045 Atorvastatina Placebo 1.6% 0.8% Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285: MIRACL: ictus fatali e non fatali Tendenza favorevole

21 Lo studio Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) esamina gli effetti della somministrazione di Pravastatina nelle prime 24 ore di SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: ; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285: ; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: ; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2. PACT (N=3408)

22 PACT: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial 3408 pazienti 24 ore Uomini e donne con UA, NSTEMI, o STEMI Esclusi se in terapia con statina prima dell'evento, con rivascolarizzazione coronarica o trapianto cardiaco pianificato Pravastatina 20 mg or 40 mg (n=1710) Placebo (n=1698) 4 settimane Caratteristiche pazienti Composto da morte per qualsiasi causa, AMI, e riammissione in ospedale con angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione Endpoint principale di efficacia Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2.

23 Adattato da Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2 Placebo n=1698 Pravastatina (40 mg) n=1710 Tempo dalla randomizzazione (giorni) 6.4% RRR in endpoint combinato P=.48 Tasso totale(%) Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte, STEMI, NSTEMI) PACT: We conclude that 20 to 40 mg of pravastatin can be safely administered within 24 hours of the onset of symptoms of an acute coronary event, with a favorable but not significant trend in outcome at 30 days compared with placebo.

24 Non solo la precocità del trattamento Ma soprattutto laggressività del trattamento

25 La fase Z dello studio A to Z ha messo a confronto il trattamento moderato e intensivo con Simvastatina in pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) A to Z=Aggrastat to Zocor. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: ; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285: ; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: ; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292: PACT (N=3408) Phase Z of A to Z (N=4497) Phase Z of A to Z (N=4497)

pazienti Uomini e donne anni ACS, MI TC 250 mg/dL Rispondenti ai criteri stabilità Almeno 1 fattore di alto rischio per CVD + aumento biomarker cardiaci Fase Z dello studio A to Z: disegno dello studio Caratteristiche pazienti Composto di morte CV, MI non fatale, riammissione per ACS, e ictus Endpoint principale di efficacia de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292: Simvastatina 40 mg (n=2265) Placebo (n=2232) 1 mese 4 mesi 24 mesi Simvastatina 80 mg Simvastatina 20 mg

27 A to Z:No difference was evident during the first 4 months between the groups for the primary end point (HR, 1.01; 95% CI, ; P =.89), but from 4 months through the end of the study the primary end point was significantly reduced in the simvastatin only group (HR, 0.75; 95% CI, ; P =.02). Adattato da de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292: % RRR in endpoint combinato P=.02 HR 0.75 Placebo + simvastatina (20 mg) n=2232 Simvastatina (40 mg > 80 mg) n= Tempo dalla randomizzazione (mesi) Tasso totale (%) Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte cardiovascolare, IM non fatale, riammissione per SCA, e ictus) Tendenza favorevole Sinva 40mg Vs placebo

28 Nonostante riduzioni simili nei livelli di LDL-C, solo Atorvastatina porta dei benefici clinici significativi. Nissen SE. JAMA. 2004;292: Riduzione degli eventi (%) Tardivo Precoce* Tardivo Precoce* 16 (P=.005)NA11 (NS) 18 16* (P=.048)0* 0.73 (28)NA0.41 (15) 0.85 (33)1.63 (63)1.61 (62) Differenza LDL-C mmol/L (mg/dL) N. di pazienti randomizzati Atorva 80 mg vs prava 40 mg Atorva 80 mg vs placebo Simva (40 mg, 80 mg) vs placebo + simva 20 mg Trattamento PROVE ITMIRACLA to Z NS=non significativa; NA=non applicabile. *Misurata 120 giorni dopo la randomizzazione. Misurata 90 giorni dopo la randomizzazione. Misurata al completamento del trial 24 mesi per A to Z e PROVE IT. mmol/L = mg/dL.0259

29 I livelli elevati di CRP rappresentano un predittore di rischio indipendente di eventi coronarici avversi maggiori e di morte in pazienti con SCA *Morte, MI non fatale, e rivascolarizzazione di vasi target 1st terzile=CRP <0.25 mg/dL; 2nd/3rd terzili=CRP 0.25 mg/dL. per pazienti con CRP >10 mg/L confrontati con pazienti con CRP 10 mg/dL. Adapted from Goldstein JA et al. Am J Cardiol. 2005;96:56-60; Mueller C et al. Circulation. 2002;105: Eventi avversi coronarici maggiori* a 1 anno Sopravvivenza totale secondo i livelli di CRP al momento dell'accettazione Sopravvivenza (mesi) Sopravvivenza totale CRP <3 mg/L (n=412) CRP 3-10 mg/L (n=362) CRP >10 mg/L (n=268) P<.0001 by log rank CRP terzili Eventi avversi coronarici maggiori (%) nessuno 1 molteplici 1st 2nd/3rd Lesioni complesse

30 Atorvastatina produce una riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti con SCA Differenza CRP (%) Riduzione degli eventi(%) tardivo precoce* tardivo precoce* 16NA11 (NS) 18 16*0* 0.73 (28)NA0.41 (15) 0.85 (33)1.63 (63)1.61 (62) Differenza LDL-C mmol/L (mg/dL) N. di pazienti randomizzati Atorva 80 mg vs prava 40 mg Atorva 80 mg vs placebo Simva (40 mg, 80 mg) vs placebo + simva 20 mg trattamento PROVE ITMIRACLA to Z *misurato dopo 120 giorni dalla randomizzazione. misurato dopo 90 giorni dalla randomizzazione. misurato a completamento del trial 24 mesi per A to Z e PROVE IT. mmol/L = mg/dL x.0259 Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:

31 Lo studio PROVE IT ha messo a confronto la riduzione dei lipidi aggressiva con Atorvastatina 80mg con quella moderata con Pravastatina 40mg in SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) PROVE IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: ; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285: ; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: PROVE IT (N=4162) Phase Z of A to Z (N=4497) Phase Z of A to Z (N=4497) PACT (N=3408)

pazienti Uomini e donne 18 anni Ricoverati con AMI o UA ad alto rischio TC 240 mg/dL Condizioni stabili, arruolati dopo PCI, se pianificato Atorvastatina 80 mg (n=2099) Pravastatina 40 mg (n=2063) mesi PROVE IT: disegno dello studio Caratteristiche pazienti Composto di morte per qualsiasi causa, MI, UA documentato con ricovero, rivascolarizzazione, e ictus Endpoint principale di efficacia Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: giorni

33 16% RRR in endpoint combinato P=.005 PROVE IT: benefici precoci e consistenti di Atorvastatina rispetto a Pravastatina Adattato da Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: Occorrenza di endpoint principali combinati (morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus) Follow-up (mesi) Pravastatina (40 mg) n=2063 Atorvastatina (80 mg) n=2099 Morte o eventi cardiovascolari maggiori (%)

34 PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: Mese 6 fino a fine dello studio Randomizzazione a 30 giorni Giorni successivi alla randomizzazione Pazienti (%) P= % RRR endpoint triplo combinato 28% RRR endpoint triplo combinato Occorrenza di endpoint triplo combinato (morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente) Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg n=2063 n= P=.003 Mesi successivi alla randomizzazione Patients (%) n=1752 n=

35 PROVE IT sottoanalisi: andamento verso un tasso inferiore dell'endpoint primario combinato* con una maggiore riduzione dell'LDL-C *Morte, MI, ictus, UA che richiede ricovero, e rivascolarizzazione Adapted from Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: Hazard ratio dell'endpoint primario rispetto a LDL-C durante 4 mesi > (n=256) >60-80 (n=576) >40-60 (n=631) 40 (n=193) LDL-C (mg/dL) raggiunto LDL-C (mg/dL) raggiunto Più bassoPiù alto 40 (n=193) >40–60 (n=631) >60–80 (n=576) >80–100 (n=256) Hazard ratio Referent 0.80 (0.59, 1.07) 0.67 (0.50, 0.92) 0.61 (0.40, 0.91) Incidenza dell'endpoint primario combinato rispetto a LDL-C durante 4 mesi Pazienti (%)

36 IM ricorrente o morte coronarica (%) PROVE IT sottoanalisi: i pazienti con livelli più bassi di LDL-C e CRP hanno meno eventi ricorrenti Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; Follow-up (anni) LDL-C 2 mg/L LDL-C >70 mg/dL, CRP >2 mg/L LDL-C 70 mg/dL, CRP <2 mg/L LDL-C <70 mg/dL, CRP <2 mg/L LDL-C <70 mg/dL, CRP <1mg/L

37 PROVE IT: Maggiore riduzione di colesterolo LDL con terapia intensiva Adapted from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: LDL-C (mg/dL) Baseline30 Giorni4 Mesi8 Mesi16 MesiFinale Pravastatina (40 mg) n=2063 Atorvastatina (80 mg) n= Tempo della visita Livelli mediani di LDL-C durante lo studio 21% 49%

38 PROVE IT sottoanalisi: riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti trattati con Atorvastatina rispetto ai pazienti trattati con Pravastatina Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352: Pravastatina 40 mg Atorvastatina 80 mg CRP mediana (mg/L) Randomizzazione120 giorni30 giorni 2.1 mg/L 1.3 mg/L Fine dello studio P<.001 (n=1453)(n=1432)

39 Metanalisi di 13 Trials ( A-Z, PROVE-IT, MIRACL, PACT) pazienti conclude: Linizio precoce della terapia con statine è sicuro e con impatto positivo sulla prognosi con effetti benefici sulla mortalità ed eventi cardiovascolari in 2 anni di followup(HR0.81,95%CI,p<0.00) Efficacia sulla sopravvivenza si ottiene dopo 4 mesi di trattamento e la significatività statistica aumenta fino a 12 mesi

40 Indice Raziomnale della terapia con STATINE Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Quali sono i valori di colesterolo ottimali da raggiungere Effetti collaterali della terapia precoce ed aggressiva con statine Conclusioni

41 Questi effetti benefici e rapidi ottenuti con le statine nella fase acuta delle sindromi coronariche come possono essere spiegati? e soprattutto quanto dipendano dalle statine e quanto dalla marcata riduzione della colesterolemia Interrogativo???

42 Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido) EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato) Effetti delle statine Fisiopatologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA Disfunzione/attivazione endoteliale Coagulazione/ attivazione piastrine inibitorio Infiammazione/ attivazione immunologica Statine Fegato Sintesicolesteroloepatico Rottura della placca/ occlusione trombotica Placca aterosclerotica ricca di lipidi trombo Nucleo lipidico Statine inibitorio

43 Proposed Vasculoprotective Effects of Statins in the Vascular Endothelium NO=nitric oxide; MMPs=matrix metalloproteinases. Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10: Endothelial function NO bioactivity Endothelin Endothelial progenitor cells Macrophages Inflammation Immunomodulation Immune injury Coagulation Platelet activation Thrombogenicity Proliferation LDL-C HDL-C Triglycerides (TG) Plaque progression MMPs Collagen Plaque stability AT 1 receptor Antioxidant effect Free radicals

44 Riduzioni precoci (dopo 30 giorni) e significative nella CRP con Atorvastatina dopo SCA dimissioni1 mese P< % -30% -11% -84% Atorvastatina (40 mg) Placebo (n=44) (n=46) Atorvastatin has an important acute anti-inflammatory effect in patients with acute coronary syndrome: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Macin SM et al. Am Heart J. 2005;149:

45 Baseline 1 anno 2 anni p<0.022 p<0.001 variazione (%) Atorvastatina Simvastatina Atherosclerosis 2002;165: O 0 Studio ASAP: effetto di Simvastatina 40 mg vs Atorvastatina 80 mg su CRP

46 PROVE IT sottoanalisi: riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti trattati con Atorvastatina rispetto ai pazienti trattati con Pravastatina Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352: Pravastatina 40 mg Atorvastatina 80 mg CRP mediana (mg/L) Randomizzazione120 giorni30 giorni 2.1 mg/L 1.3 mg/L Fine dello studio P<.001 (n=1453)(n=1432)

47 La terapia con statina riduce significativamente la mortalità a 1 anno in pazienti con livelli alti di CRP P-trend=.001 Relation of C-reactive protein and one-year survival after acute myocardial infarction with versus without statin therapy. Kinjo K et al. Am J Cardiol. 2005;96:

48 Questi effetti benefici e rapidi dellutilizzo delle statine nella fase acuta delle sindromi coronariche come possono essere spiegati? e soprattutto quanto dipendano dalle statine e quanto dalla marcata riduzione della colesterolemia Interrogativo???

49 Rosuvastatin 40 mg (n=349 evaluated serial IVUS examinations) Patients CAD, undergoing coronary angiography Target coronary artery: 50% reduction in lumen diameter of 40 mm segment No cholesterol entry criteria 18 years Visit: Week: Lipids Lipids Tolerability IVUS Lipids Tolerability Lipids Tolerability Tolerability 1 – Eligibility assessment CAD=coronary artery disease; PCI=percutaneous coronary intervention; IVUS=intravascular ultrasound IVUS ASTEROID –study design

LDL-CHDL-CTCLDL-C/HDL-C Mean change from baseline (%) * p<0.001 ROSUVASTATINA 40mg - 53% (60mg/dl) 15% - 34% * * * - 59% * Percentage change in LDL-C, HDL-C, TC & LDL-C/HDL-C ratio Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):

51 PROGRESSIONE ATERSCLEROSI ( ASTEROID, JAMA 2006) Rosuva 40 mg LDLLDL Volume ateroma % mediatotalemediatotale stenosi critiche stenosi critiche - 6.7% HDLHDL risultati a 2 anni

52 Studio REVERSAL: cambiamento percentuale nel volume totale dell'ateroma Progressione aterosclerotica significativa dalla baseline Nessun cambiamento significativo dalla baseline; la progressione aterosclerotica è stata bloccata P = * Pravastatina 40mg (n = 249) -0.4 Atorvastatina 80mg (n = 253) Variazioni nel volume dell'ateroma (%) *Progressione vs baseline (P = 0.001). Nessun cambiamento vs baseline (P = 0.98). Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291: baseline LDL 150 mg/dl. At 18 months Pravastatin LDL 110 mg/dl Atorvastatin LDL 79 mg/dl

53. Low-density lipoprotein-dependent and -independent effects of cholesterol-lowering therapies on C-reactive protein: a meta-analysis. Kinlay S.Kinlay S J Am Coll Cardiol May 22;49(20): Pleiotropic Effects of Statins: Benefit Beyond Cholesterol Reduction? A Meta- Regression Analysis Jennifer G. et all. J Am Coll Cardiol, 2005; 46: Effetti pleiotropici delle statine ???

54 Indice Razionale della terapia con STATINE Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Quali sono i valori di colesterolo ottimali da raggiungere Effetti collaterali della terapia precoce ed aggressiva con statine Conclusioni

55 Quanto ridurre la colesterolemia?

Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and physiologically normal. O'Keefe JH Jr, Cordain L, Harris WH, Moe RM, Vogel R. O'Keefe JH JrCordain LHarris WHMoe RMVogel R The normal low-density lipoprotein (LDL) cholesterol range is 50 to 70 mg/dl for native hunter-gatherers, healthy human neonates, free- living primates, and other wild mammals (all of whom do not develop atherosclerosis). Ipobetalipoproteimemia eterozigote (LDL-C 30mg/dl Mallory MJ, Kane JP. Disorders involving deficiences of lipoproteins tht contain B lipoprotein Liporoteins in health and disease. NY: Oxford University press 1999: J Am Coll Cardiol Jun 2;43(11):2142-6

57 Relationship of Baseline Serum Cholesterol Levels in 3 Large Cohorts of Younger Men to Long-term Coronary, Cardiovascular, and All-Cause Mortality and to Longevity Jeremiah Stamler, MD; Martha L. Daviglus, MD, PhD; Daniel B. Garside, MA; Alan R. Dyer, PhD; Philip Greenland, MD; James D. Neaton, PhD JAMA. 2000;284: Men with favorable baseline serum cholesterol levels favorable levels (TC<200 mg/dL [<5.17 mmol/L]), had an estimated greater life expectancy of 3.8 to 8.7 years. Jeremiah Stamler, MD; Martha L. Daviglus, MD, PhD; Daniel B. Garside, MA; Alan R. Dyer, PhD; Philip Greenland, MD; James D. Neaton, PhD Valori bassi di colesterolemia e Longevità

58 Indice Impatto socio-economico della malattia Raziomnale della terapia con STATINE Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Quali sono i valori di colesterolo ottimali da raggiungere Effetti collaterali della terapia precoce ed aggressiva con statine Conclusioni

Quali le conseguenze di una terapia ipocoleterolemizzante così intensa?? 1.Effetti collaterali delle statine. 2.Conseguenze dellabbassamento marcato della colesterolemia.

60 Meta-analysis of drug-induced adverse events associated with intensive-dose statin therapy. Clin Ther Feb;29(2): Silva M, Matthews ML, Jarvis C, Nolan NM, Belliveau P, Malloy M, Gandhi P.Silva MMatthews MLJarvis CNolan NMBelliveau PMalloy MGandhi P RESULTS: Four trials were included in the analysis.Together, they included 27,548 patients with ACS or stable CAD followed for a mean of 3.4 years, representing 108,049 patient-years of clinical-trial experience. Intensive-dose therapy with atorvastatin or simvastatin 80 mg was associated with a significant increase in the risk for any adverse event (odds ratio [OR] = 1.44; 95% CI, ; P < 0.001) Intensive-dose therapy also was associated with an increased risk for abnormalities on liver function testing (OR = 4.48; 95% Cl, ; P < 0.001) and elevations in CK (OR = 9.97; 95% CI, ; P = 0.028). creatine kinase (CK) >or= 10 times the upper limit of normal (ULN), elevations in alanine or aspartate aminotransferase >or=3 times the ULN,

61 Riassunto della sicurezza di PROVE IT, MIRACL, e A to Z simvastatina sola 0.4 PLA + simvastatina 0.04 P=.02 atorvastatina 0.0 PLA 0.0 NR Miopatia (%) Livelli di creatinina chinasi (CK) 10 ULN simvastatina solo 0.0 PLA + simvastatina 0.13 atorvastatina 0.0 PLA 0.0 atorvastatina 0.0 pravastatina 0.0 Rabdomiolisi (%) livelli CK >10,000 unità/L simvastatin sola 1.8 PLA + simvastatina 1.5 P=.49 atorvastatina 0.7 PLA 0.3 atorvastatina 3.3 pravastatina 2.7 P=.23 Interruzione dello studio per effetti collaterali legati alla muscolatura(%) simvastatin solo 0.9 PLA + simvastatina 0.4 P=.05 atorvastatina 2.5 PLA 0.6 P<.001 atorvastatina 3.3 pravastatina 1.1 P=.11 Aumento AST o ALT >3 ULN (%) A to ZMIRACL*PROVE IT *Nello studio MIRACL non si sono verificati effetti avversi gravi con frequenza >1% in nessuno dei gruppi di trattamento. NR=non riportati; PLA=placebo. Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285: ; de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292: ; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: ;

62 These findings suggest that drug- and dose-specific effects are more important determinants of liver and muscle toxicity than magnitude of LDL-C lowering.. Effect of the magnitude of lipid lowering on risk of elevated liver enzymes, rhabdomyolysis, and cancer: insights from large randomized statin trials. J Am Coll Cardiol Jul 31;50(5): Alsheikh-Ali AAAlsheikh-Ali AA

63 Nessuna associazione significativa fra livelli di LDL-C raggiunti e eventi avversi con Atorvastatina 80 mg CK=creatinina chinasi; ULN=limite superiore dell'intervallo di normalità; LFT=test di funzionalità epatica. Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto Effetti collaterali epatici ALT >3 ULN Interruzione del farmaco a causa di LFT CK >10 ULN CK >3 ULN Miosite n= >40–60 n= Mialgia Effetti collaterali muscolari P Trend >60–80 n=576 >80–100 n=256 Misure di sicurezza Nessun caso di rabdomiolisi riportato Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:

64 Statins and Cancer Risk A Meta-analysis Krista M. Dale, PharmD; Craig I. Coleman, PharmD; Nickole N. Henyan, PharmD; Jeffrey Kluger, MD; C. Michael White, PharmD JAMA. 2006;295: Krista M. Dale, PharmD; Craig I. Coleman, PharmD; Nickole N. Henyan, PharmD; Jeffrey Kluger, MD; C. Michael White, PharmD Twenty-seven of the 8943 articles (n = participants) initially identified met the inclusion criteria, reporting 26 randomized controlled trials of statins, with a mean duration of follow-up of at least 1 year Conclusions Stati ns have a neutral effect on cancer and cancer death risk in randomized controlled trials Conclusions Stati ns have a neutral effect on cancer and cancer death risk in randomized controlled trials.

65 Long-Term Follow-up of the West of Scotland Coronary Prevention Study Ian Ford, Ph.D., Heather Murray, M.Sc., Chris J. Packard, D.Sc., James Shepherd, M.D., Peter W. Macfarlane, D.Sc., Stuart M. Cobbe, M.D., for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group NEJM 2007, 357:

66 Effetti diretti della riduzione della colesterolemia e cancro Effect of the magnitude of lipid lowering on risk of elevated liver enzymes, rhabdomyolysis, and cancer: insights from large randomized statin trials. Alsheikh-Ali AA J Am Coll Cardiol Jul 31;50(5): Alsheikh-Ali AA Il rischio di cancro è inversamente proporzionale allabbasamento dei valori di colesterolo LDL raggiunti

67 Impact of statins on risk of stroke: a meta-analysis. Henyan NN, Riche DM, East HE, Gann PN. Ann Pharmacother Dec;41(12): Henyan NNRiche DMEast HEGann PN Ann Pharmacother. 26 trials (N = 100,560) OBJECTIVE: To perform a meta-analysis of randomized controlled trials to assess the effect of statin therapy on all cerebrovascular events (CVEs), ischemic stroke, and hemorrhagic stroke. CONCLUSIONS: Statin therapy significantly reduces risk of developing all CVEs and ischemic stroke; however, it is associated with a nonsignificant increase in risk of hemorrhagic stroke. RISCHIO DI STROKE EMORRAGICO

68 Indice Raziomnale della terapia con STATINE Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Quali sono i valori di colesterolo ottimali da raggiungere Effetti collaterali della terapia precoce ed aggressiva con statine Conclusioni

69 For UA/NSTEMI patients with elevated LDL-C (greater than or equal to 100 mg per dL), cholesterol- lowering therapy should be initiated or intensified to achieve an LDL-C of less than 100 mg per dL. (Level of Evidence: A) Further titration to less than 70 mg per dL is reasonable. (Class IIa, Level of Evidence: A) GUIDELINES UNSTABLE ANGINA NON ST ELEVATION MYCARDIAL INFARCTION

70 ESC Guideline STEMI Van de Werf F et al. Eur Heart J. 2003;24:28-66 LDL-C <115 mg/dL (2.97 mmol/L) TC <190 mg/dL (4.9 mmol/L) Inizio statina se dopo variazioni dieta LDL-C rimane 115 mg/dL e/o TC 190 mg/dL GUIDELINES ST ELEVATION MYCARDIAL INFARCTION

The effects after withdrawal of simvastatin on brachial artery endothelial function in patient with coronary heart disease or risk factors Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi Jun;35(6): Chen H, et all.Chen H FMD endothelial- dependent vasodilation Conclusioni: Dopo una settimana dalla sospensione della terapia con Sinvastatina si riscontra determina una riduzione della funzione endoteliale dellarteria brachiale e soppressione della produzione di NO indipendenti dalleffetto ipolipemizzante

Changes of plasma inflammatory markers after withdrawal of statin therapy in patients with hyperlipidemia. Clin Chim Acta Apr;366(1-2): Li JJ, Li YS, Chu JM, Zhang CY, Wang Y, Huang Y, Chen J, Yuan JQ, Huang YL. Li JJLi YSChu JMZhang CYWang YHuang YChen JYuan JQHuang YL PCRIL6 P<0,05 the TC and LDL-cholesterol did not change during the 7-day period after withdrawal of pravastatin therapy

Early Withdrawal of Statin Therapy in Patients With Non–ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Withdrawal of statin therapy in the first 24 hours of hospitalization for non–ST- segment elevation myocardial infarction is associated with worse hospital outcomes. Frederick A. Spencer..for the National Registry of Myocardial Infarction Investigators Arch Intern Med. 2004;164: