Difendiamo il cuore Dai grandi trial con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria Dr Stefano Bucci UO Cardiologia ASL 3

Epidemiologia delle malattie cardio e cerebrovascolari L’epidemiologia delle malattie cardio e cerebrovascolari si è nettamente modificata nel corso degli ultimi decenni del secolo passato. Dopo un picco che può essere collocato alla fine degli anni 60 abbiamo assistito ad una progressiva riduzione della mortalità che negli ultimi vent’anni si è dimezzata. Tale andamento riguarda sia gli uomini che le donne; tanto le malattie ischemiche di cuore che le malattie cerebrovascolari.

Special Article Explaining the Decrease in U. S Special Article Explaining the Decrease in U.S. Deaths from Coronary Disease, 1980-2000 Approximately half the decline in U.S. deaths from coronary heart disease from 1980 through 2000 may be attributable to reductions in major risk factors and approximately half to evidence-based medical therapies I fattori che possono avere contribuito a questo declino sono due: Vi è stato sostanziale decremento di alcuni fattori di rischio quali il fumo, l’ipertensione, la dislipidemia. Di contro però vi è da osservare come siano nettamente peggiorati alcuni stili di vita per cui vi è un netto aumento della sedentarietà ed assistiamo ad una epidemia di obesità e diabete. Vi è stata una rivoluzione nel trattamento delle malattie circolatorie; ci riferiamo alla trombolisi, al trattamento meccanico e chirurgico delle ostruzioni vascolari, alla diffusione di farmaci riconosciuta efficacia. Il definire quali di questa strategia possa risultare più efficace è particolarmente importante ai fini di una corretta ed oculata allocazione delle risorse. Il grafico riportato in diapositiva e tratto da un lavoro recentemente apparso sul New England Journal of Medicine. I risultati non hanno bisogno di grandi spiegazioni e mostrano come i meriti dei buoni risultati ottenuti siano da attribuirsi equamente all’uno e all’altro fattore con una leggera prevalenza per la prevenzione di malattie. Ford ES et al. N Engl J Med 2007;356:2388-2398

Studio INTERHEART (15. 152 casi e 14 Studio INTERHEART (15.152 casi e 14.820 controlli) Lancet 3 settembre 2004 Nove fattori di rischio, facilmente misurabili, “spiegano” oltre il 90% degli infarti in tutte le regioni del mondo” Fumo Ipertensione Diabete Dislipidemia Obesità addominale Stress Inattività fisica Scarsa assunzione di frutta e verdura Nulla assunzione di alcool Lo studio in questione, condotte in varie parti del mondo,elenca i fattori di rischio responsabili per infarto. Tra questi un ruolo fondamentale lo svolge l’ipercolesterolemia. L’associazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto: … … chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno (90% probabilità) !!!!!!

L’importanza dell’ipercolesterolemia nell’eziopatogenesi della malattia aterosclerotica ci proviene tanto da studi epidemiologici quando da studi di intervento; in particolare tra gli studi epidemiologici ricordiamo il MRFIT che ha arruolato 300.000 persone e Lo studio di Framingham che ne ha arruolato un numero molto minore ma è stato seguito per un periodo lunghissimo tempo Queste curve ci dicono due cose: Esiste una relazione continua tra livelli di colesterolo e rischio cardiovascolare;tale correlazione è presente per tutta la gamma di valori di colesterolo presenti nel mondo occidentale La relazione non è lineare perché al crescere dei livelli di colesterolo il rischio cardiovascolare aumenta non in maniera proporzionale, cioè la curva diventa più ripida quindi la rappresentazione adeguata è curvilineare. Il livello LDL-C si correlano altamente con il colesterolo totale ed esiste la stessa relazione con il rischio cardiovascolare.

Dimensione del campione Efficacia e benefici clinici negli studi di confronto tra statine e placebo Studio Dimensione del campione Follow-up (anni) C - LDL Riduzione dei decessi cardiaci mmol/L basale Variazione (mmol/L Variazione(%) e dell’IM (%) 4S 4444 5,4 4,9 1,7 -36 34 HPS 20536 3,4 1,0 -31 27 WOSCOP 6595 5,2 5,0 1,3 -26 29 CARE 4159 3,6 -28 24 LIPID 9014 6,1 3,9 0,9 -25 PROSPER 5804 3,2 3,8 -27 19 ASCOT-LLA 10305 3,3 -29 36 AFCAPS/TexCAPS 6605 5,1 37 LIPS 1677 31 ALERT 2102 4,1 -32 28 CARDS 2838 3,02 1,2 4D 1255 3,23 18 ASPEN 2410 4 2,92 2,1 16 SPARCL 4731 3,43 1,5 -44 32 Oltre gli studi epidemiologici sono stati gli studi d’interventi di cui uno dei punti di maggior forza e la numerosità campionaria complessiva e che, a partire dal 4S, del 1984, fino allo SPARCL, raggiunge gli 80.000 pazienti e ed il cui messaggio principale è che variare dei livelli di colesterolo si accompagna invariabilmente ad una riduzione del rischio cardiovascolare.

Effetti sui maggiori eventi cardiovascolari per millimole di riduzione dl colesterolo Gli effetti della modifica del colesterolo si spalmano in maniera diffusa su tutti gli eventi cardiovascolari provocandole una riduzione di tutti gli eventi cardiovascolari. Rimane un incremento inquietante, seppur non significativo, dell’ ictus la emorragico.

NCEP ATP III: target C-LDL Categorie di rischio Rischio equivalente: >20% a 10 a di CHD Diabete Vasculopatia periferica Aneurisma Ao add. Vasculopatia tronchi sopra-Aortici CHD o rischio CHD equivalente ≥ 2 fattori di rischio (fumo, ipertensione, HDL <40, familiarità ..) < 2 fattori di rischio 190 - Target 160 mg/dL Livello C-LDL (mg/dL) 160 - Target 130 mg/dL 130 - Target 100 mg/dL Sulla base dei numerosi studi condotti sulle statine l’Adult Treatment Panel III (ATP III) del National Cholesterol Education Program (NCEP) ha pubblicato nel 2001 le prime linee guida evidence-based per la gestione dei livelli di colesterolo nel paziente a rischio. Bisogna segnalare come in queste linee guida si afferma il concetto che non esiste un valore soglia di colesterolo che fa da spartiacque per il trattamento; l’indicazione al trattamento scaturisce invece dal dispositivo combinato tra valori di colesterolo e livello di rischio del paziente La diapositiva illustra gli obiettivi di controllo lipidico delle linee guida NCEP ATP III.1 Pz alto rischio: I pz con CLDL di 100 mg/dl nessuno provvedimento; Pz con LDL 100 -129 controllo alimentare; la terapia non è obbligatoria; al più si può trattare l’ipertrigliceridemia se presente; Pz con CLDL ≥ 130 mg/dl terapia farmacologica e dietetica. Pz con 2 o più fattori di rischio: Prima di tutto si deve calcolare il rischio cardiovascolare globale; Per persone con rischio compreso tra 10-20% ed LDL ≤ 130 mg/dl non vi è alcuna indicazione; per LDL ≥ 130 mg/dl l’indicazione alla terapia farmacologica scatta solo dopo un periodo adeguato di terapia dietetica. Per persone con rischio ≤ 10% una terapia farmacologica deve essere considerata solo se permangono valori di LDL ≥ 160 mg/dl dopo un periodo adeguato di terapia dietetica. Pz con 0-1 fdr e rischio cardiovascolare <10% vi è indicazione al controllo dietetico per valori di colesterolo > 160 mg/dl; per valori di LDL di 160-189 mg/dl vi è indicazione alla terapia farmacologica se il controllo dietetico non è sufficiente e se è presente in maniera severa un altro fattore di rischio 100 - 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L Adattato da NCEP, Adult Treatment Panel III, 2001. JAMA 2001:285;2486–2497.

Alcune conferme, alcune novità NCEP ATP III luglio 2004 Nuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzante Alcune conferme, alcune novità HPS PROVE IT Dalla prima pubblicazione dell’ATP III a oggi, sono stati eseguiti 5 studi clinici di grande importanza relativamente alla terapia con statine (HPS, PROSPER, ALLHAT-LLT, ASCOT-LLA e PROVE IT). Questi studi hanno avuto importanti conseguenze nella definizione della gestione ottimale del paziente con dislipidemie, in particolar modo per ciò che riguarda i target terapeutici nei soggetti a rischio più elevato. Questi studi hanno portata la modifica delle linee guida dell’ATP III NCEP secondo le indicazioni riportate nell’articolo di lunghi pubblicato su Circulation del luglio 2004 PROSPER ASCOT-LLA ALLHAT-LLT

Caratteristiche dello Studio Lo Studio “Heart Protection Study” (HPS) Caratteristiche dello Studio Lo studio HPS ha esaminato l’effetto del trattamento ipocolesterolemizzante con-dosaggio pieno su oltre 20.000 pazienti di ambo i sessi con colesterolemia totale superiore ai 135 mg/dl, ad alto rischio di eventi cardiovascolari futuri Lancet 2002

Heart Protection Study: Results 13% reduction in all-cause mortality 24% reduction in major vascular events 27% reduction in major coronary events 25% reduction in stroke 24% reduction in revascularization Heart Protection Study: results In HPS, simvastatin treatment significantly reduced clinical event rates at 5 years, including a 13% reduction in the primary endpoint of all-cause mortality and a 27% reduction in major coronary events (nonfatal myocardial infarction or coronary death). La riduzione degli eventi era indipendente dal profilo clinico del paziente, dal genere o dall’età. Il profilo di sicurezza della terapia si è dimostrato ottimale; non vi è stato un incremento significativo della rabdomiolisi, dell’ospedalizzazione per altre cause, per neoplasie Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.

In questo diapositiva vediamo che per valori progressivamente minori di colesterolo LDL, percorrendo la scala a rovescio otteniamo comunque un valore aggiuntivo di riduzione del rischio relativo. HPS: reduction in major vascular events according to baseline LDL-C (mg/dL) In HPS, simvastatin treatment reduced relative risk for major vascular events in patients whose baseline LDL-C was >130 mg/dL, 100–130 mg/dL, or <100 mg/dL.

Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) Razionale Le patologie Cardiovascolari sono le più diffuse nella popolazione anziana e rappresentano la principale causa di morte nei pazienti ultrasettantenni PROSPER è il primo studio disegnato specificatamente per valutare il trattamento con una statina nei pazienti molto anziani a rischio vascolare Lo studio PROSPER era stato disegnato per valutare, specificatamente nell’anziano ad alto rischio, se i benefici dimostrati dalle statine nella popolazione adulta, siano estesi anche al paziente anziano ad alto rischio. (PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk). Riduzione del colesterolo LDL del 34% Riduzione dell’end point composito del 15% e della mortalità cardiovascolare del 24%; Nessuna efficacia sullo stroke. Incremento delle neoplasie del 25% In accordo con i dati dello studio è possibile impiegare la pravastatina nelle persone anziane. PROSPER Study Group. Lancet. 2002

Obiettivo dello studio PROSPER Study Group Obiettivo dello studio Determinare se pravastatina al dosaggio di 40 mg/die riduca gli eventi cardio e cerebro vascolari (morte, IMA, ictus) nei pazienti anziani ad alto rischio o affetti da patologia vascolare. Follow up medio 3,2 a. Lo studio PROSPER era stato disegnato per valutare, specificatamente nell’anziano ad alto rischio, se i benefici dimostrati dalle statine nella popolazione adulta, siano estesi anche al paziente anziano ad alto rischio. (PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk). Riduzione del colesterolo LDL del 34% Riduzione dell’end point composito del 15% e della mortalità cardiovascolare del 24%; Nessuna efficacia sullo stroke. Incremento delle neoplasie del 25% In accordo con i dati dello studio è possibile impiegare la pravastatina nelle persone anziane PROSPER Study Group. Lancet. 2002

Risultati 5804 pazienti (70–82 anni) ad alto rischio e con range di col tot fra155 e 350 mg/dl. Terapia: pravastatina 40 mg vs. placebo 15% di riduzione end point combinato (mortalità coronarica,IM non fatale e ictus fatale e non ) primario 19% di riduzione di eventi coronarici maggiori cioè di mortalità coronarica e infarto miocardico non fatale (end point secondario) 24% riduzione di mortalità coronarica 25% riduzione in TIA (non stroke riduzione) al limite della significatività statistica (IC è 1) Riduzione di IM non fatale del 14% non statisticamente significativo. Conclusioni: I pazienti anziani beneficiano di una riduzione farmacologica delle LDL-C Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) The Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) randomized more than 5800 high-risk patients aged 70–82 years to receive pravastatin 40 mg/d or placebo. At a mean follow-up of 3 years, the composite primary endpoint of CHD death, nonfatal myocardial infarction, and fatal or nonfatal stroke was significantly reduced by 15% with pravastatin. There was also a borderline-significant 25% reduction in transient ischemic attacks (p=.051), but no reduction in stroke. Reference: Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al., on behalf of the PROSPER study group. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1623-30. Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623–1630.

Lo studio ALLHAT, recentemente pubblicato, condotto su oltre 30 Lo studio ALLHAT, recentemente pubblicato, condotto su oltre 30.000 pazienti con ipertensione ed altri fattori di rischio cardiovascolare, aveva l’obiettivo di comparare l’effetto di differenti farmaci antipertensivi nella prevenzione degli eventi vascolari. Nell’ambito dello studio era previsto anche un braccio di intervento con pravastatina alla dose di 40 mg/die, condotto in aperto (e cioè non in cecità), confrontato con un approccio “Usual Care”, per valutare il possibile effetto aggiuntivo in tale terapia in un sottogruppo dei soggetti (le cui caratteristiche sono definite nella diapositiva) arruolati nello studio.  

Studio ALLHAT-Lipid Lowering Trial Risultati JAMA 2002;288:2988-3007 Mortalità - Tutte le cause Mortalità per CHD + IM non fatale 18 18 Pravastatina Pravastatina 15 15 Usual Care Usual Care 12 12 Tasso cumulativo (%) Tasso cumulativo (%) 9 9 6 6 3 3 I risultati dello studio ALLHAT con pravastatina 40 mg vs. usual care, non hanno confermato il beneficio indotto dal trattamento con statine nella riduzione degli eventi coronarici e della mortalità totale. JAMA 2002;288:2988-3007 RR (IC 95%), 0,99 (0,89-1,11) RR (IC 95%), 0,91 (0,79-1,04) 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 Tempo all’evento (anni) Tempo all’evento (anni) Prava 5.170 5.088 4.956 4.809 3.819 2.173 1.132 5.170 4.962 4.761 4.543 3.546 1.966 992 UC 5.185 5.104 4.994 4.845 3.832 2.179 1.138 5.185 4.971 4.782 4.558 3.523 1.960 988 N° di pazienti La mancanza di differenze significative tra Pravastatina e terapia tradizionale nell’incidenza della mortalità generale e degli eventi coronarici nei pazienti con ipertensione ben controllata e colesterolo LDL moderatamente aumentato, potrebbe essere dovuto al modesto differenziale nel colesterolo totale e nel colesterolo LDL tra Pravastatina e terapia tradizionale rispetto ai precedenti studi clinici con le statine.

.in contrasto con lo studio ALLHAT risultati nettamente diversi sono stati riscontrati nello studio ASCOT dove paziente ipertesi venivano randomizzati a due diverse trattamenti antiipertensivi

Razionale dello Studio ASCOT Nonostante la disponibilità di mezzi terapeutici per modificare fattori di rischio quali l’ipertensione e l’iperlipidemia, la loro elevata prevalenza nei pazienti con malattia coronarica continua a rappresentare un problema. Se da un lato la presenza di un singolo fattore di rischio CV può aumentare drammaticamente il rischio di CHD per il paziente, dall’altro occorre ricordare che i fattori di rischio spesso non sono isolati. Gli studi cross-sezionali hanno spesso riportato un‘elevata prevalenza di dislipidemia nei soggetti ipertesi, cosa che aumenta considerevolmente il rischio di sviluppare eventi CHD in questi indiovidui. Gli studi di intervento terapeutico sull’ipercolesterolemia con le statine hanno riportato riduzioni del 24%-36% degli eventi CHD durante il periodo di terapia, circa 5 anni. L’analisi dei sottogruppi suggerisce che simili benefici potrebbero essere ottenuti su soggetti ipertesi; tuttavia, ad eccezione dello studio ALLHAT, nessuno studio ha valutato gli effetti singoli e combinati della terapia antipertensiva e di quella ipolipemizzante su una popolazione di pazienti ipertesi. Il razionale dello studio ASCOT è di esaminare le problematiche del trattamento farmacologico dell’ipertensione, con particolare riguardo alla valutazione degli effetti di un nuovo regime terapeutico (Ca-antagonista ± ACE-inibitore) rispetto a una terapia convenzionale (beta-bloccante ± diuretico), e alla valutazione degli ulteriori benefici della terapia ipolipemizzante, in termini di minore incidenza di eventi HD, nei pazienti con livelli di colesterolemia totale normali o lievemente elevati (<6,5 mmol/L [<250 mg/dL]). Sever PS et al, Lancet 2003;361:1149-1158; Sever PS et al. J Hypertens 2001;19:1139-1147

ASCOT: Primary Endpoint Nonfatal MI and Fatal CHD Atorvastatin 10 mg Number of events 100 Placebo Number of events 154 36% reduction (in sotto gruppo di anziani), del 15% in tutta la popola zione dello studio. Cumulative Incidence (%) Dopo aver rilevato una riduzione significativa dell’evento primario(infarto miocardico fatale o non fatale)è una significativa riduzione dell’incidenza di ictus nei pazienti trattati con la atorvastatina,lo steering committee ha deciso di sospendere dopo tre anni il braccio ipolipemizzante dello studio HR = 0.64 (0.50–0.83); p = 0.0005 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Years Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149–1158.

Lo studio PROVE-IT Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco 4162 pz con Sindrome Coronarica Acuta (Angina instabile/IMA) randomizzati a pravastatina 40 mg vs atorvastatina 80 mg, con inizio dell’assunzione in fase acuta EP primario: associazione di morte, (re)IMA, recidiva di ischemia con riospedalizzazione, rivascolarizzazione, stroke Follow-up: 18-36 mesi (media 24) . Lo studio in questione nasce per verificare se un trattamento intensivo nei valori di colesterolo potesse portare ad un’ulteriore riduzione del rischio cardiovascolare. Sono arruolati tutti pazienti entro 10 giorni dalla fase acuta di una sindrome coronarica. Questi sono randomizzati a pravastatina 40 o atorvastatina 80. Come tutti ricorderanno 40 milligrammi di pravastatina equivalgono come efficacia clinica a 10 mg di atorvastatina. In altri studi 40 mg di pravastatina sono stati in grado di ridurre il colesterolo ldl a circa 100 mg/dl e di ridurre il rischio cardio vascolare del 27%. Lo studio PROVE IT ha messo a confronto i benefici clinici di un abbassamento intensivo dei lipidi ottenuto con atorvastatina 80 mg con quello moderato dovuto a pravastatina 40 mg1 I pazienti eligibili dovevano essere stati ricoverati per AMI o UA entro 10 giorni dalla randomizzazione1 Lo studio nasce per verificare se la riduzione del colesterolo LDL al di sotto dei valori standard avesse o meno un senso Cannon C. et al. N.Engl.J.Med 2004, 350: 15-24

Studio PROVE-IT: minore incidenza di eventi nel braccio con atorvastatina I pazienti con SCA beneficiano del trattamento “intensivo” e precoce 30 95 mg/dl LDL-C Pravastatin arm (-22%) 25 40 mg of pravastatin 20 80 mg of atorvastatin 62 mg/dl LDL-C Atrorvastatin arm (-51%) Death or Major Cardiovascular Event (%) p<0,001 15 10 106 mg/dl LDL-C before randomization Il valore medio di colesterolo LDL basale era di 106 mg dl; nei pazienti trattati con pravastatina abbiamo avuto una riduzione media del colesterolo del 22% ; nel braccio atorvastatina la riduzione era del 51% (95 mg versus 62 mg). I pazienti del braccio atorvastatina hanno mostrato una riduzione del rischio combinato pari al 16% 5 p=0.005 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Months of Follow-up Cannon C. et al. N.Engl.J.Med 2004, 350: 15-24

PROVE IT–TIMI 22 (2-Year Trial) Pravastatin 40 mg Log CHD Risk Atorvastatin 80 mg PROVE IT–TIMI 22 In PROVE IT, there was also not a lower threshold for LDL-C observed, and a curvilinear (or possibly linear) relationship was observed between LDL-C level on treatment and CHD risk across the full range of LDL-C levels achieved with either pravastatin or atorvastatin. Questa slide e la successiva relativa all’HPS ci dicono: nel PROVE IT la prava 40 mg riduceva la mediana dello LDL da 106 a 95 mm Hg quindi al di sotto della soglia di 100 mg/dl; l’atorva 80 portava la mediana da 106 a 62 mg/dl on ulteriore riduzione del rischio. Nello studio HPS la somministrazione di sinva 40 a pazienti con valori basali di LDL di 116 mg/dl portava ad una riduzione del rischio del 26%; la somministrazione a pz nel gruppo con valori basali < 100 mg/dl portava ad una riduzione ulteriore del 22% 16% Reduction in CVD 60 100 LDL-C (mg/dL) Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350:1495-1504.

Heart Protection Study (5-Year Trial) Simvastatin 40 mg Log CHD Risk 26% Reduction in CVD Simvastatin 40 mg 22% Reduction in CVD Heart Protection Study (5-year trial) Since the ATP III guidelines were published, evidence from HPS was not supportive of the threshold model and has suggested that the relationship between LDL-C level and CHD risk is curvilinear (or possibly linear) across the full range of baseline LDL-C levels included in the study. In HPS, similar benefit on cardiovascular event reduction was provided with simvastatin therapy in patients whose baseline LDL-C was above or below the ATP III goal of 100 mg/dL. Nello studio HPS la somministrazione di sinva 40 a pazienti con valori basali di LDL di 116 mg/dl portava ad una riduzione del rischio del 26%; la somministrazione a pz nel gruppo con valori basali < 100 mg/dl portava ad una riduzione ulteriore del 22% Tanto gli studi epidemiologici quando i trial clinici nominati dimostrano quindi che non esiste un valore soglia a livello inferiore. 60 100 LDL-C (mg/dL) Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.

NCEP 2004: livelli di C-LDL e rischio relativo di CHD - Sulla base di numerosi studi clinici e dei dati disponibili riguardanti le terapie ipocolester., è stata individuata una stretta correlazione tra i livelli di C-LDL e il rischio relativo di coronaropatia. - I dati suggeriscono che per un piccola riduzione del C-LDL (-30 mg/dl) è possibile osservare una netta riduzione del rischio di coronaropatia, corrispondente a circa il 30%. 3,7 Attuali Ideali 2,9 Rischio relativo di coronaropatia (log scale) 2,2 I dati dello studio PROVE it ED hps e che suggeriscono quindi che tra colesterolo ldl è rischio cardiovascolare esiste una relazione continua anche se non lineare che noi eventualmente possiamo rettilieizzare riportando la scala semilogaritmica. Qui si vede quindi che la riduzione del rischio si verifica per tutta la gamma di valori che il colesterolo LDL può assumere. Alcuni di questi dati non si provengono dall’uomo ma sono stati estrapolati dal neonato, da primati non umani o da animali selvatici che non vanno incontro a una malattia aterosclerotica 1,7 1,3 “The Lower, the Better” 1,0 40 70 100 130 160 190 Livelli di C-LDL (mg/dl) Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.

Modifica per le Linee Guida NCEP ATP III Guidelines – 2004 Update I Pazienti ad alto rischio (Diabete e/o cardiopatia ischemica) devono: 1) avere livelli più bassi di LDL-C 2) iniziare prima il trattamento farmacologico: LDL-C <100 mg/dL come obiettivo primario In caso di altissimo rischio (Diabete e Cardiopatia ischemica) le LDL-C devono scendere a <70 mg/dL La terapia farmacologica va sempre iniziata se la LDL-C è superiore a 100 mg/dl. High and Very High Risk Patients: Overall goal remains an LDL-C of <100 mg/dL, but for very high risk patients, there is a new therapeutic option of treating to <70 mg/dL, even when LDL-C is already below 100 mg/dL. For the overall category of high-risk patients, the threshold for drug therapy is lowered to an LDL-C of 100 mg/dL or higher and those high-risk patients whose LDL-C is 100 to 129 mg/dL should receive therapy. [In contrast, ATP III set the threshold for drug therapy for high-risk patients at 130 mg/dL or higher, and made drug treatment optional for an LDL-C of 100 to 129 mg/dL]. Additionally, when a high risk patient has high triglycerides or low HDL-C, consideration can be given to combining a fibrate or nicotinic acid with an LDL-C lowering drug. Moderately High-Risk: The goal remains an LDL-C of <130 mg/dL, but there is a new therapeutic option to set a lower LDL-C goal of <100mg/dL and to use drug therapy at LDL levels of 100 - 129 mg/dL to reach this lower goal. [In contrast, ATP III did not recommend drug treatment for an LDL-c of of 100 to 129 mg/dL]. For high-risk or moderately high-risk patients, the intensity of LDL-C lowering drug therapy be sufficient to achieve at least a 30 to 40 % reduction in LDL levels. [In contrast, ATP III did not emphasise achieving a certain percentage lowering of LDL-C] Lower/Moderate Risk: The update did not revise recommendations for lower risk persons: those with moderate risk (2 or more risk factors plus a 10 year risk of <10%) or those with 0 to 1 risk factor. All patients: In addition to patients with LDL-C above goal, any person at high or moderately high-risk who has lifestyle-related risk factors is a candidate for therapeutic lifestyle changes regardless of LDL-C level (e.g. patients with the metabolic syndrome, obesity and low HDL-C)   [In contrast, ATP III only suggested initiating therapeutic lifestyle changes in patients whose LDL-C are above goal levels]. This interim statement includes some considerations and limitations for achieving very low LDL-C levels, these are: Individuals with high baseline LDL-C (e.g. >150mg/dL) may be unable to achieve an LDL-C of <70mg/dL due to the maximum LDL-C lowering effect of statins The (unlikely) dangers of low LDL-C Side effects of high drug doses Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227–239.

NCEP ATP III: LDL-C Goals (2004 proposed modifications) High Risk CHD or CHD risk equivalents (10-yr risk >20%) Moderately High Risk ≥ 2 risk factors (10-yr risk 10-20%) Moderate Risk ≥ 2 risk factors (10-yr risk <10%) Lower Risk < 2 risk factors 190 - Target 160 mg/dL 160 - Target 130 mg/dL Target 130 mg/dL LDL-C level 130 - Target 100 mg/dL or optional 100 mg/dL** *Therapeutic option in very high-risk patients and in patients with high TG, non-HDL-C<100 mg/dL; **Therapeutic option; 70 mg/dL =1.8 mmol/L; 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L 100 - or optional 70 mg/dL* 70 - Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.

E ancora abbiamo bisogno di evidenze scientifiche vengono fornite da una metanalisi di Cannon pubblicata nel 2006 sul JACC. Sono incluse in questa metanalisi quattro studi due dei quali sono nell’ambito della sindrome coronarica acuta e e due nell’ambito delle coronaropatia stabili

La Meta–analisi di CANNON Riduzione del rischio di Morte coronarica o infarto del miocardio

La Meta–analisi di CANNON Riduzione del rischio di Morte cardiovascolare

La Meta–analisi di CANNON Riduzione del rischio di Morte coronarica o qualsiasi evento cardiovascolare

Mortalità x tutte cause Morte non CV Mortalità x tutte cause

Riduzione del rischio di Ictus cerebrale

Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto Nessuna associazione significativa fra livelli di LDL-C raggiunti ed eventi avversi con Atorvastatina 80 mg Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto Effetti collaterali epatici .98 2.6 3.2 3.0 ALT >3  ULN .83 1.6 2.4 2.0 Interruzione del farmaco a causa di LFT .45 0.3 CK >10  ULN .18 1.0 1.9 0.7 2.3 CK >3  ULN .64 0.6 0.4 Miosite 5.7 40 n=193 6.2 >40–60 n=631 .75 4.3 6.4 Mialgia Effetti collaterali muscolari P Trend >60–80 n=576 >80–100 n=256 Misure di sicurezza CK=creatinina chinasi; ULN=limite superiore dell'intervallo di normalità; LFT=test di funzionalità epatica. Nessun caso di rabdomiolisi riportato Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416

Molti pazienti con indicazione ad una terapia ipolipemizzante non ricevono trattamento. EUROASPIRE II CONTROLLO TERAPEUTICO DELL’IPERCOLESTEROLEMIA IN PAZIENTI CON CARDIOPATIA ISCHEMICA (PREVENZIONE SECONDARIA) % Pazienti Solo il 50% circa dei trattati ha raggiunto un CT adeguato Buon Controllo CT<195mg/dl Inadeguato Controllo CT>195mg/dl In Terapia Non in Terapia Pazienti in Terapia % Pazienti The Lancet 2001;357:995-1001

Conclusioni La valutazione combinata dei dati riportati in questa presentazione indica che la riduzione della colesterolemia , ottenibile mediante le statine è in grado di indurre, con tempi di latenza piuttosto brevi e nell’ambito dell’intera gamma di valori di colesterolemia osservabili, un’importante riduzione dell’incidenza di eventi clinici di natura coronarica o cerebrovascolare. Quindi la prevenzione non paga dopo 15 20 trent’anni ma nell’arco di pochi anni.

Conclusioni Nuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzante NCEP ATP III luglio 2004 Quando viene impiegata una terapia ipocolesterolemizzante in pazienti ad alto rischio o a rischio moderato bisognerebbe utilizzare una terapia “aggressiva” che consenta una riduzione delle LDL-C del 30-40%. La modifica degli stili di vita rimane essenziale nella gestione del paziente con dislipidemie Nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare il raggiungimento di un livello di C-LDL < 100 mg/dl rimane fondamentale I soggetti diabetici vanno considerati ad alto rischio e la terapia ipocolesterolemizzante è fondamentale per questi pazienti Le persone più anziane beneficiano di una riduzione del C-LDL Concetti ribaditi dall’ultima versione delle Linee Guida. Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.