La sindrome plurimetabolica: inquadramento clinico e trattamento MARIO CORDONI, GIOVANNI MICHELI* U.O Cardiologia – UTIC Ospedale Villamarina Piombino *Progetto Elba di telecardiologia

Nel mondo industrializzato i cambiamenti nelle abitudini alimentari e di vita si associano a un problema sempre crescente di obesità e di sedentarietà e sono fonte di un elevato rischio di sviluppare una sindrome metabolica, fattore fortemente associato alla possibilità di una successiva comparsa di diabete mellito franco e indicativo di per sé di un elevato rischio cardiovascolare.

2001: THRIFTY GENOTYPE (genotipo Parsimonioso) Il ns. sistema metabolico è quello dell’uomo primitivo che mangiava irregolarmente (= quando il cibo era disponibile) Il metabolismo si è quindi evoluto nel senso di immagazzinare più scorte possibile (Thrifty = parsimonioso) La sindrome metabolica ne è la diretta conseguenza: … eccesso di cibi raffinati e privi di scorie causano reazioni metaboliche intense come i picchi di insulinemia … non siamo abituati a questi “eccessi di guadagno” Mc Kully KS. The significance of wheat in the Dakota territory, human evolution, civilization, and degenerative diseases. Persp Biol Med 2001;44:52-61

L’evoluzione della specie

DistribuzioneViscerale di Adipe: Normale vs Diabetes Tipo 2 Diabete Tipo 2

Origini della S.metabolica 1947: J. Vague “obesità diabetogena” 1966: Camus “trisindrome metabolica” 1983: viene indagato per la prima volta il “cluster” di fattori di rischio che identificavano la sindrome metabolica 1988: Reaven introduce il concetto di sindrome X (ipertensione; intoll. gluc.; alterazione metabolismo lipidico; insulino-resistenza) 1998: WHO decide di utilizzare il termine di Sindrome Metabolica (in quanto non c’erano dati sufficienti ad ipotizzare la IR alla base di tutte le alterazioni) 2001: ATP III (Adult Panel Protocol III) ri-definisce la MS e la identifica come target secondario nella riduzione del rischio cardiovascolare, al di là della riduzione del C-LDL

Evoluzione negli anni della definizione di Sindrome Metabolica

Insulino Resistenza: Difetto Centrale della Sindrome Metabolica Iperglicemia Disfibrinolisi Ipertensione Insulino Resistenza Malattia Macrovascolare Intolleranza Al Glucosio The metabolic syndrome is a constellation of interrelated risk factors thought to be linked by the core defect of insulin resistance. Reusch JEB. Current concepts in insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol. 2002;90(suppl):19G-26G. Dislipidemia Obesità Disfunzione Endoteliale Adapted from McFarlane SI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:713-718; Reusch JEB. Am J Cardiol. 2002;90(suppl):19G-26G.

Definition of metabolic syndrome Clustering of risk factors for CVD (high BP, lower HDL, high triglicerides, high plasma glucose levels, obesity) MS has been also defined as: Sindrome X Insulin-resistance syndrome The “deadly quartet”

Sindrome plurimetabolica e aterosclerosi Obesità Viscerale Ipertrigliceridemia Basso HDL-C LDL piccole, dense Ipertensione Iperglicemia/Diabete Ipercoagulabilità  Acido Urico Sindrome Metabolica Aterosclerosi Interrelazioni tra sindrome metabolica ed aterosclerosi La molteplicità di anomalie presenti nella sindrome metabolica include un eccesso di tessuto adiposo viscerale, l’iperinsulinemia ed il diabete mellito, l’ipertrigliceridemia associata a bassi livelli di HDL-C ed alla presenza di LDL piccole e dense, l’ipertensione arteriosa, l’ipercoagulabilità, e in taluni casi l’iperuricemia. Quindi, I pazienti con sindrome metabolica hanno numerose ragioni per essere considerati a rischio elevato di malattia cardiovascolare

Trattamento Sindrome Metabolica WHO NCEP ATP III AACE EGIR Resine Alberti KGMM et al., Diabet Med 15: 539-553, 1998 NCEP-ATP III; Circulation 106: 3143-3421, 2002 Einhorn D et al., Endocr Pract 9: 237-252, 2003 Balkau B et al., Diabetes Metab 28: 364-376, 2002

Trattamento WHO Resine Diabete tipo 2 o insulino-resistenza e ≥2 dei seguenti criteri Alberti KGMM et al., Diabet Med 15: 539-553, 1998

Trattamento NCEP ATP III Resine ≥3 dei seguenti criteri Grundy SM et al., Circulation 109: 433-438, 2004 NCEP-ATP III; Circulation 106: 3143-3421, 2002

Trattamento IDF Resine Alberti KGMM et al., Lancet 366: 1059-1061, 2005

Trattamento IDF Resine Obesità centrale (circonferenza alla vita etnia specifica: EUROPEI: Maschi: ≥94 cm Femmine ≥88 cm ≥2 dei seguenti criteri Resine

Prevalenza della sindrome metabolica secondo il NCEP nello studio NHANES III 8814 adulti USA ≥ 20 anni 50 Uomini Donne 40 30 24% 23% Prevalenza, % 20 Prevalenza della sindrome metabolica (criteri ATP III): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) statunitense per gruppi di età Questa diapositiva illustra la prevalenza della sindrome metabolica (diagnosticata secondo criteri ATP III) in una popolazione adulta americana. Complessivamente la prevalenza della sindrome si aggire sul 23-24% ma bisogna notare come sia negli uomini che nelle donne la prevalenza vari in misura considerevole con l’età, raggiungendo picchi di prevalenza del 45-45% nei pazienti di 60-70 anni. Da notare inoltre il brusco aumento della prevalenza della sindrome nelle donne in età peri-menopausale. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002;287:356-359. 10 20–70+ 20–29 30–39 40–49 50–59 60–69  70 Età in anni Ford ES et al. JAMA 2002;287:356-359.

Brisighella Heart Study Metabolic syndrome prevalence by age class (Survey 2004) C.Borghi, Dormi A, 2005

Adverse Prognostic Implications of Metabolic Syndrome Population-based observational study in 1209 men in the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study Metabolic syndrome present Metabolic syndrome absent Coronary Heart Disease Morality Cardiovascular Disease Morality All-Cause Mortality RR (95% CI): 3.77 (1.74–8.17) RR (95% CI): 3.55 (1.96–6.43) RR (95% CI): 2.43 (1.64–3.61) 20 15 Cumulative Hazard (%) 10 5 2 4 6 8 10 12 2 4 6 8 10 12 2 4 6 8 10 12 Follow-up (y) Lakka H-M, et al. JAMA. 2002;288:2709-2716.

Metabolic Syndrome is associated with a significant increased risk of all cause mortality and CVD morbidity and mortality Risk Factors & Life Expectancy Study YES NO Framingham Offspring Study Botnia Study Kuopio Ischemic Heart Disease Study NHANES II Mortality Study Women’s Health Study ARIC Study DECODE Study Strong Heart Study Trevisan M et al., Am J Epidemiol 148: 958-966, 1998 Wilson PW et al., Arch Intern Med 159: 1104-1109, 1999 Isomaa B et al., Diabetes Care 24: 683-689, 2001 Lakka H-M et al., JAMA 288: 2709-2716, 2002 McNeill AM et al., American Heart Association 2002 Hu G et al., Arch Intern Med 164: 1066-1076, 2004 Resnik HE et al., Diabetes Care 26: 861-867, 2003 Ridker PM et al., Circulation 107: 391-397, 2003 Ford ES; Atherosclerosis 173: 309-314, 2004

“Take home message” La presenza di SM incrementa in maniera significativa il rischio CV (soprattutto coronarico) in maniera proporzionale al numero di fattori di rischio presenti e con modalità additive all’impatto dei fattori di rischio prevalenti. Ciò implica la necessità di intervenire nei confronti della SM con modalità finalizzate alla correzione dei fattori di rischio prevalenti ed associati.

Come trattare il paziente con sindrome metabolica? Non esistono LG specifiche Le informazioni derivano da LG dedicate all’approccio a specifici fattori di rischio (es.HBP, Dislipidemie) Approccio terapeutico al paziente con sindrome metabolica. Ad una sindrome con molteplici componenti deve corrispondere un approccio terapeutico multifattoriale.

Sindrome metabolica e rischio CV Soggetti con s.metabolica in assenza di un fattore di rischio codificato e prevalente Pazienti con fattore(i) di rischio prevalente associata a s.metabolica

Clinical Guidelines and management of patients with metabolic syndrome Lifestyle modifications

Lifestyle changes Lifestyle measures should be instituted whenever appropriate in all patients, including subjects with high normal BP and patients who require drug treatment. The purpose is to lower BP and to control other risk factors and clinical conditions present. The lifestyle measures that should be considered, are: smoking cessation weight reduction reduction of excessive alcohol intake; physical exercise reduction of salt intake increase in fruit and vegetable intake and decrease in saturated and total fat intake. ESH-ESC Guidelines, J Hypertens 2007

Effect of lifestyle changes in patients with metabolic syndrome Improve insulin sensitivity Reduce the body weight and the visceral fat Reduce BP Improve lipid profile Prevent or delay the onset of diabetes

Clinical Guidelines and management of patients with metabolic syndrome Lifestyle modifications Drug treatment (?)

Drug affecting the metabolic syndrome Statins Metformin Thiazolidinediones (TZDs) RAS inhibitors

Effects of antihypertensive drugs on metabolic profile Effects of antihypertensive drugs on metabolic profile. (Guidelines ESH-ESC 2007) Drug C-Tot C-HDL TG Glucose Insulin-sensitivity Diuretics = ß-blockers * ACE-I =/ CCB’s ARB’s -blockers * No carvedilol, nebivolol

Circulation 2004; 110: 1507-1512

Mechanisms responsible for the favorable effects of RAS inhibitors (ARB’s, ACEI) in patients with metabolic syndrome Inhibition of the negative effects of angio-II on BP and glucose metabolism. Activation of PPAR-γ receptors

Question: Are the antidiabetic effects of all ARBs the same ? Answer: No One ARB in particular, telmisartan, may have a special capacity to treat the metabolic syndrome and prevent both diabetes and atherosclerosis through a mechanism that goes beyond just angiotensin receptor blockade

- Two Classes of ARBs - + Ordinary ARBs Bifunctional ARBs Telmisartan Copies of Losartan Block Ang II receptor Block Ang II receptor + Activate PPAR

Ability of Different ARBs To Activate PPAR (S.C. Benson et al., Hypertension, 43:993-1002, 2004) Fold activation 16 14 12 10 8 6 4 2 Candesartan Irbesartan Valsartan Olmesartan Eprosartan Telmisartan 5 micromolar

METFORMINA Unico antidiabetico orale tipo biguanide ancora in uso. Riduce la produzione di glucosio (gluconeogenesi) a livello epatico. Migliora la trasformazione del glucosio (nel sangue) da parte di cellule muscolari e adipociti. Migliora la ridotta sensibilità per l’insulina nel diabete mellito tipo 2, con meccanismo diverso da quello dei glutationi, che agiscono sul recettore attivato da PPARgamma.

PPAR Peroxisome proliferator activated receptor - gamma A intracellular receptor that is a proven therapeutic target in the treatment of insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome

Metabolic and hemodynamic effects of PPARγ

Approved for the Treatment of Type 2 Diabetes PPAR Activators Approved for the Treatment of Type 2 Diabetes Fatty Acids/Triglycerides Insulin Sensitivity Actos® (Lilly/Takeda) (Avandia® - GSK)

Rosiglitazone Improves Insulin Sensitivity and Lowers Blood Pressure In Hypertensive Patients Annaswamy Raji, Gordon H Williams, Ellenn W Seely, Donald C Simonson, Shannon A Bekins Diabetes Care 2003; 26: 172-178

Bisogna, alla luce dell’elevatissima prevalenza della sindrome metabolica, educare già i nostri giovani ad una corretta alimentazione associata ad un adeguato esercizio fisico.

GRAZIE