Viareggio 7-8 ottobre 2011 La Complessità Clinica in Cardiologia ovvero curare il paziente e non la malattia Accorgimenti nell’utilizzo dei farmaci cardiovascolari nel paziente affetto da Insufficienza Renale Cronica Leoncini M, Giovannini T, Pestelli F, Tropeano F UO Cardiologia. Ospedale di Prato

Definizione e Classificazione della Malattia Renale Cronica Danno renale con o senza riduzione del filtrato glomerulare Alterazione strutturale o funzionale che persiste per almeno 3 mesi, dimostrato dalla biopsia ovvero, più comunemente, dalla persistente albuminuria e / o riduzione della funzione di filtrazione Prevalenza: 10-15% popolazione adulta Riduzione eGFR/anno - 0,75 ml/min/m2 Stadio Definizione GFR ml/min/1.73 m2 I Danno renale con GFR normale/aumentato > 90 II Danno renale con lieve riduzione GFR 60 - 89 III Moderata riduzione GFR 30 - 59 IV Severa riduzione GFR 15 - 29 V ESRD richiedente dialisi < 15 o dialisi

CARDIOPATIA ISCHEMICA FIBRILLAZIONE ATRIALE Accorgimenti nell’utilizzo dei farmaci cardiovascolari nel paziente affetto da Insufficienza Renale Cronica CARDIOPATIA ISCHEMICA SCOMPENSO CARDIACO FIBRILLAZIONE ATRIALE

Rate of CV events with progressively  GFR Kaiser Permanente Renal Registry; N = 1,120,295 Go AS et al. N Engl J Med. 2004;351:1296-305

Albumina/creatinina: quartili Microalbuminuria ed Eventi CV: Studio HOPE Albumina/creatinina: quartili * * Rischio Relativo * * * * * P <0.001 vs il primo quartile (RR= 1) dopo aggiustamento per età, sesso, PAS, PAD, circonferenza addome/anche, diabete e trattamento Gerstein et al JAMA 2001; 286: 421-426

Cardiac events, diabetes and renal function Heart Protection Study, placebo group 50% 45% 38% Percentage with Cardiac events FU 2 years 24% 25% Normal Abnormal Abnormal Diabete Renal function NO Diabete Lancet 2002; 360:7-22; Lancet 2003; 361; 2005-2016.

European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical pratice Fourth Join Task Force European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice ESC; EACPR; EASD; IDF; EUSI; ISBM; ESH; WONCA Europe; EHN; EAS Renal impairment as a risk factor in cardiovascular disease Risk of CVD rises progressively from microalbuminuria with preserved GFR to end stage renal disease, when it is 20-30x that of general population……….. ……. PARTICULARY vigorous risk factor control needed European Heart Journal 2007; 28: 2375-2414

History of chronic kidney disease SHARP: Eligibility History of chronic kidney disease not on dialysis: elevated creatinine on 2 occasions Men: ≥1.7 mg/dL (150 µmol/L) Women: ≥1.5 mg/dL (130 µmol/L) on dialysis: haemodialysis or peritoneal dialysis Age ≥40 years No history of myocardial infarction or coronary revascularisation Uncertainty: LDL-lowering treatment not definitely indicated or contraindicated

SHARP: Major Atherosclerotic Events 25 20 Risk ratio 0.83 (0.74-0.94) Logrank 2P=0.0021 Placebo 15 Proportion suffering event (%) Simv/Eze 10 5 1 2 3 4 5 Years of follow-up

Caroline S. Fox, Circulation. 2010;121:357-365

Caroline S. Fox, Circulation. 2010;121:357-365

Recommendations of antithrombotic drug use in Chronic Kidney Disease

Prevalence of Moderate/Severe CKD and Normal Renal Function/Mild CKD in Patients With HPPR Dominick J. Angiolillo (J Am Coll Cardiol 2010;55:1139–46)

Long-term outcome according to Renal Funcion and Platelet Responsiveness to Clopidogrel 33.3 MACE 12.3% CKD R CKD NR Olivier Morel, J. Am. Coll. Cardiol. 2011;57;399-408

CKD e metabolismo del clopidogrel

in Acute Coronary Syndromes in Relation to Renal Function Efficacy of new oral P2Y12 Antagonists in Acute Coronary Syndromes in Relation to Renal Function Gilles Montalescot, Circulation 2010, 122:1049-1052:

in Acute Coronary Syndromes in Relation to Renal Function Efficacy of new oral P2Y12 Antagonists in Acute Coronary Syndromes in Relation to Renal Function Gilles Montalescot, Circulation 2010, 122:1049-1052:

Death according to Transient and Persistent dysfunction after contrast induced acute kidney injury 2003-2008: Pts 1490 CrCl < 60 ml/min/m2; Persistent CI-AKI 19%; FU 5 yrs. Transient CI-AKI OR = 1.3 (1-1.7) Persistent CI-AKI OR = 2.3 (1.4-4.1) Maioli M, J Am Coll Cardiol 2008; 52:599-604 Toso A, Am J Cardiol 2010; 105: 288-292 Maioli M, J Cardiovasc Med 2010 Jun;11(6):444-9

Pts 304, stable CAD, CrCl < 60ml/min/m2 randomization 2-day before elective coronary angiography Toso A, Am J Cardiol 2010; 105: 288-292

2-year Mortality in CKD Patients After MI, PCI, and CABG Fadi G. Hage, J. Am. Coll. Cardiol. 2009;53;2129-2140

Olivier Morel, J. Am. Coll. Cardiol. 2011; 57:399-408 Outcome according to Renal Funcion (eGRF ml/min/1.73m2): STENT THROMBOSIS 14.3% 8.7% 3.6 % 3.6 5% eGFR > 90 60 - 90 30 - 59 < 30

CARDIOPATIA ISCHEMICA FIBRILLAZIONE ATRIALE Accorgimenti nell’utilizzo dei farmaci cardiovascolari nel paziente affetto da Insufficienza Renale Cronica CARDIOPATIA ISCHEMICA SCOMPENSO CARDIACO FIBRILLAZIONE ATRIALE

Anand I, Circulation 2009; 120: 1577-1584 Anand I, Circulation 2009; 120: 1577-1584. (Secondary analysis Val-HeFT) No CKD P- CKD P + CKD P + No CKD P- CKD 58%; Proteinuria 8%.

EFFETTI a lungo termine attivazione RAAS Ictus Aterosclerosi Instabilità placca Vasocostrizione Ipertrofia Vascolare Disfunzione Endoteliale Ipertensione A II AT1 Ipertrofia VS Fibrosi Rimodellamento Apoptosi Insuff. Cardiaca IMA FA MORTE GFR Proteinuria Rilascio Aldosterone Sclerosi Glomerulare Insuff. Renale Ruolo chiave dell’Angiotensina II e dell’aldosterone

Sistema renina angiotensina andosterone e siti di blocco

ARB vs Placebo 0.57 0.66 ARB vs ACE 0.99 1.08 Ratio of means for change in proteinuria by 49 (6181) randomized studies Randomized therapy over 1-4 mo over 5-12 mo ARB vs Placebo 0.57 0.66 ARB vs ACE 0.99 1.08 ACE + ARB > ACE 0.78 0.82 ACE + ARB > ARB 0.76 0.75 Ann Intern Med 2008; 148: 30-48

CHARM-Added: Primary outcome CV death or CHF hospitalisation % 50 538 (42.3%) Placebo 40 483 (37.9%) 30 Candesartan 20 10 HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011 Adjusted HR 0.85, p=0.010 1 2 3 3.5 years Number at risk Candesartan 1276 1176 1063 948 457 Placebo 1272 1136 1013 906 422

Combination inhibition of the renin–angiotensin system: Congestive heart failure The European guidelines recommend that an ARB is indicated in CHF with ejection fraction < 40% if there are CHF symptoms on optimal standard-of-care therapy with ACE inhibitors (class of recommendation 1, level of evidence A). The United States guidelines are slightly different, and in the most recent 2009 update, recommendations suggest that an ARB added to an ACE inhibitor may be considered in symptomatic CHF but should not be used with other aldosterone antagonists (class II recommendation, level of evidence B).

Discontinuation Therapy 12.6% vs 9.2% p< 0.0001 Hyperkaliemia Anand I, Circulation 2009; 120: 1577-1584. (Secondary analysis Val-HeFT) Trattamento per 1 anno con valsartan per ridurre 1 evento NNT 35 CKD vs 100 no CKD : (morte, Osp HF, Uso inotropi e/o vasodilatori per 4 hr senza ricovero). eGFR > 60ml/min SAFETY CKD vs noCKD Discontinuation Therapy 12.6% vs 9.2% p< 0.0001 Hyperkaliemia 8.5% vs 4.5% p< 0.001 eGFR < 60ml/min

Cice G, J. Am. Coll. Cardiol. 2010;56;1701-1708

Doppio blocco del sistema RAA con Acei e/o sartani e/o Inibitori della renina nella malattia renale cronica Iniziare con basse dosi Monitorare (1 sett, 4 sett, 3 mesi, ogni 6 mesi) creatinina, GFR e potassio, soprattutto negli anziani. Creatinina 3-3.5 mg/dl e/o potassiemia 5,5 : dimezzare la dose Creatinina > 3.5 mg/dl e/o potassiemia > 6 : stop trattamento. Non associare a diuretici risparmiatori di potassio. Eco arterie renali per escludere stenosi significative

Farmaco > 50 10-50 < 10 ARB 100 % Nitrati Alfa-bloccanti ACEi CKD e Scompenso eGFR ml/min/m2 Farmaco > 50 10-50 < 10 ARB 100 % Nitrati Alfa-bloccanti ACEi 75-50 % 50-25 % Inibitori renina 50 % Beta B idrofilici Beta B lipofilici Ivabradina Diuretci tiazidici NO Risparmiatori k 50-25% Diuretici Ansa

Mean change in the serum creatinine level over the course of the 72-hour study-treatment period Among patients with acute decompensated heart failure, there were no significant differences in patients’ global assessment of symptoms or in the change in renal function when diuretic therapy was administered by bolus as compared with continuous infusion or at a high dose as compared with a low dose. ( G. Michael Felker, N Engl J Med 2011;364:797-805.

CARDIOPATIA ISCHEMICA FIBRILLAZIONE ATRIALE Accorgimenti nell’utilizzo dei farmaci cardiovascolari nel paziente affetto da Insufficienza Renale Cronica CARDIOPATIA ISCHEMICA SCOMPENSO CARDIACO FIBRILLAZIONE ATRIALE

Alvaro Alonso, (Circulation. 2011;123:2946-2953.) ARC < 30 30-299 13 4.7 4.6 4.3 4.3 2.6 2.6 2.1 1.5 1.3 1.6 1 eGFR > 90 60-89 30-59 15-30 Cumulative incidence of atrial fibrillation by categories of estimated cystatin C–based glomerular filtration rate (90, 60 to 89, 60 mL min1 1.73 m2) Hazard ratios of atrial fibrillation according to urinary albumin-to-creatinine ratio (ACR) mg/g and estimated eGFR Alvaro Alonso, (Circulation. 2011;123:2946-2953.) ARC < 30 30-299 > 300 mg/g

Warfarin dosage (mg/die) Risk of STROKE Risk of BLEEDING Warfarin dosage (mg/die) 4.7 HAS-BLED score 4.8 H Ipertensione arteriosa 4.3 A Alterata funzione renale (Cr > 2.27 mg/dl o dialisi o trapianto) Alterata Funzione epatica 3.9 1.4 S Stroke 1.2 B Sanguinamento 1 L Labile controllo INRs eGFR ml/min/m2 E Età avanzata > 65 ani >60 < 35 45-60 eGFR ml/min/m2 D Farmaci o alcool >60 < 35 Ricarda Marinigh, (J Am Coll Cardiol 2011;57:1339–48) 45-60 < 15

Novel Oral Agents IIa (thrombin) Xa 2 1-3 2-4 1-2 NR None 15% 32% Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban (DU-176b) Betrixaban (PRT054021) Target IIa (thrombin) Xa Hrs to Cmax 2 1-3 2-4 1-2 NR CYP Metabolism None 15% 32% Half-Life 12-14h 8-15h 9-13h 8-10h 19-20h Renal Elimination 80% 40% 33% 35% <5% Ruff CR and Giugliano RP. Hot Topics in Cardiology 2010;4:7-14 Ericksson BI et al. Clin Pharmacokinet 2009; 48: 1-22 Ruff CR et al. Am Heart J 2010; 160:635-41

Antiaritmici Farmaco > 50 10-50 < 10 Chinidina 100 % 75 % eGFR ml/min/m2 Farmaco > 50 10-50 < 10 Chinidina 100 % 75 % Lidocaina Propafenone Flecainide 50 % Procainamide Mexiletina Sotalolo 25 % Amiodarone Dronedarone NO Disopriramide 100% Bretilio 75%

Drugs for rate control in AF Drugs in CKD: dosage adjustment according to eGFR Drugs for rate control in AF LG ESC 2010

Conclusioni La prevalenza della CKD è in continuo aumento Determinante prognostico in ogni settore della cardiologia Aumenta il rischio trombotico, tromboembolico ed emorragico. Potenzia gli effetti collaterali del mdc e dei farmaci escreti attivi dal rene.

Diagnostica: definizione di malattia renale cronica Alterazione strutturale o funzionale che persiste per almeno 3 mesi, dimostrato dalla biopsia ovvero, più comunemente, come persistente albuminuria e / o riduzione della funzione di filtrazione (AHA Science Advisory, 2006). Creatinimenia = < 1.3 mg /dL nel maschio adulto e < 1.02 mg/dL nella donna adulta Microalbuminuria = 30 - 300 mg/24 ore (30 - 300 mg/g creatinina in campione di urina) Macroalbuminuria = oltre 300 mg/24 ore (oltre 300 mg/g creatinina in campione di urina) Velocità di filtrazione Glomerulare con formula Modification Diet and Renal Disease 2 Cistatina C. Cisteina-proteasi rilasciata in circolo in modo costante da tutti i tessuti, liberamente filtrata dai glomeruli e metabolizzata dal tubulo prossimale. Livelli circolanti indipenti da età, sesso e massa muscolare ma modificati da fumo, infiammazione (PCR), terapia steroidea e AR . Rispetto alla creatininemia, il suo dasaggio serico approssima la stima del GFR in maniera migliore (7 - 9) ed ha migliore valore predittivo di comparsa di HF in pazienti anziani (10) (AHA Science Advisory 2006). Capacità prognostica di eventi CVD nella CAD nota ancora prima della comparsa di albuminuria e della caduta del GRF (Ix JH. Circulation. 2006) 49

11 % degli adulti in USA con qualche grado di danno renale cronico Prevalence of ESRD has been rising steadily 11 % degli adulti in USA con qualche grado di danno renale cronico Ritz E, Bakris G. World Kidney Day: hypertension and chronic kidney disease. Lancet 2009 Crescita nel tempo dei pazienti con ESRD, secondo registro Americano 2007 December 31, 2005 point prevalent patients count. USRDS ADR, 2007 50

Progressione e stadi della malattia renale cronica Stadio Definizione GFR ml/min/1.73 m2 I Danno renale con GFR normale/aumentato > 90 II Danno renale con lieve riduzione GFR 60 - 89 III Moderata riduzione GFR 30 - 59 IV Severa riduzione GFR 15 - 29 V ESRD richiedente dialisi < 15 o dialisi

Definizione e Classificazione della Malattia renale Cronica Danno renale con o senza riduzione del filtrato glomerulare Prevalenza: 10-15% popolazione adulta eGFR - 0,75 ml/min/anno

Definizione e Classificazione della Malattia Renale Cronica Danno renale con o senza riduzione del filtrato glomerulare Alterazione strutturale o funzionale che persiste per almeno 3 mesi, dimostrato dalla biopsia ovvero, più comunemente, dalla persistente albuminuria e / o riduzione della funzione di filtrazione Prevalenza: 10-15% popolazione adulta Riduzione eGFR/anno - 0,75 ml/min/m2 Stadio Definizione GFR ml/min/1.73 m2 I Danno renale con GFR normale/aumentato > 90 II Danno renale con lieve riduzione GFR 60 - 89 III Moderata riduzione GFR 30 - 59 IV Severa riduzione GFR 15 - 29 V ESRD richiedente dialisi < 15 o dialisi

Definizione e Classificazione della Malattia renale Cronica Danno renale con o senza riduzione del filtrato glomerulare Prevalenza: 10-15% popolazione adulta eGFR - 0,75 ml/min/anno

Prevalenza CKD in Ipertensione e Scompenso 65% 80-90% 30-50% CKD 15%

Multivariate analysis Independent predictors of 1-year mortality in 8627 pts with HF (Cox model) Creatinine > 2.5 vs  2.5 NYHA class III-IV vs I-II HF adm. in the prev. yr S3 Yes vs No Age (continuous) HR (continuous) SBP (continuous) VT Yes vs No AF Yes vs No CHD etiology Yes vs No RR 2.021 1.921 1.683 1.456 1.029 1.009 0.984 1.513 1.211 1.151 CI 95% 1.418-2.880 1.678-2.220 1.450-1.954 1.265-1.677 1.023-1.036 1.005-1.013 0.981-0.987 1.142-2.003 1.037-1.414 1.007-1.317 p <0.0001 0.0039 0.0153 0.0390 IN CHF 20-30%

Farmaco > 50 10-50 < 10 ARB 100 % Calcio Antag. Alfa-bloccanti CKD e Scompenso eGFR ml/min/m2 Farmaco > 50 10-50 < 10 ARB 100 % Calcio Antag. Alfa-bloccanti ACEi 75-50 % 50-25 % Inibitori renina 50 % Beta B idrofilici Beta B lipofilici Ivabradina Diuretci tiazidici NO Risparmiatori k 50-25% Diuretici Ansa

CHARM-Added: Primary outcome CV death or CHF hospitalisation % 50 538 (42.3%) Placebo 40 483 (37.9%) 30 Candesartan 20 10 HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011 Adjusted HR 0.85, p=0.010 1 2 3 3.5 years Number at risk Candesartan 1276 1176 1063 948 457 Placebo 1272 1136 1013 906 422

Combination inhibition of the renin–angiotensin system: Congestive heart failure The European guidelines recommend that an ARB is indicated in CHF with ejection fraction < 40% if there are CHF symptoms on optimal standard-of-care therapy with ACE inhibitors (class of recommendation 1, level of evidence A). The United States guidelines are slightly different, and in the most recent 2009 update, recommendations suggest that an ARB added to an ACE inhibitor may be considered in symptomatic CHF but should not be used with other aldosterone antagonists (class II recommendation, level of evidence B).

Anand I, Circulation 2009; 120: 1577-1584 Anand I, Circulation 2009; 120: 1577-1584. (Secondary analysis Val-HeFT) No CKD P- CKD P + CKD P + No CKD P- CKD 58%; Proteinuria 8%.

European Society of Hypertension Uptade on Hypertension Management 2001; 12: 7-9 Hypertension in Chronic Renal Failure Pharmacological treatment Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE) Angiotensin II receptor blockers (ARB) Renin Inhibitors (RI) COMBINATION THERAPY Diuretics ACE, ARB or RI + Diuretics ACE, ARB or RI + Calcium-Antagonist Calcium Antagonists ACE or ARB + RI Beta blockers Beta Blockers + Diuretics Alpha Blockers Antihypertensive + statin + antiplatelet

SHARP: Major Atherosclerotic Events 25 20 Risk ratio 0.83 (0.74-0.94) Logrank 2P=0.0021 Placebo 15 Proportion suffering event (%) Simv/Eze 10 5 1 2 3 4 5 Years of follow-up

SHARP: Major Atherosclerotic Events by renal status Simv/Eze Placebo Risk ratio & 95% CI (n=4650) (n=4620) Non-dialysis (n=6247) 296 (9.5%) 373 (11.9%) Dialysis (n=3023) 230 (15.0%) 246 (16.5%) 16.6% SE 5.4 Major Atherosclerotic Event 526 (11.3%) 619 (13.4%) reduction (p=0.0021) 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Simv/Eze better Placebo better No significant heterogeneity between non-dialysis and dialysis patients (p=0.25)

Le statine prevengono la CIN ?

Contrast-Induced Nephropathy (CIN) New onset or exacerbation of renal dysfunction after contrast administration without other identifiable causes: increase by >25% or absolute  of >0.5 mg/dL Definition La risposta a questa domanda è molto semplice: abbiamo molte buone probabilità di vedere solo la punta dell’iceberg. -consideriamo la definizione di CIN from baseline serum creatinine

Post-procedure increase in serum creatinine predicts 1-year mortality Cut-off for CIN Gruberg et al. J Am Coll Cardiol 2000;36:1542-48

Patti G, Am J Cardiol 2008

Reji Pappy, in press Not Randomized Studies Randomized Studies

247 Pts con CrCl < 60ml/min before coronary angiography Randomization short-term 2-day before Cath Lab Jo S., Am Heart J 2008

Pts 304, stable CAD, CrCl < 60ml/min/m2 randomization 2-day before elective coronary angiography

PRevention of contrast-induced nephropathy with short-term high-dose ATOrvastatin in patients with chronic kidney disease. A randomized (PRATO) trial. Pts 304, randomization 2-day before elective coronary angiography IM periprocedurale P = NS P = NS P < 0.05 ATORVA 80mg PLACEBO Toso A., Am J Cardiol, in press

NO, in “short-term” somministrazione di una statina lipofilica Le statine prevengono la CIN ? NO, in “short-term” somministrazione di una statina lipofilica

Pts 228 indipendentemente dalla CrCl, randomizzazione 7 giorni prima di PCI Xinwey S, Am J Cardiol 2009

Effect of short-termHigh dose statin on contrast-induced nephropathy after PCI in Acute Coronary Syndrome: Randomized studies Comparison of Usefulness of Simvastatin 20 mg Versus 80 mg in Preventing Contrast-Induced Nephropathy in Patients With Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention Jia Xinwei, Am J Cardiol 2009;104:519 – 524 Short-Term, High-Dose Atorvastatin Pretreatment to Prevent Contrast-Induced Nephropathy in Patients With Acute Coronary Syndromes Undergoing Percutaneous Coronary Intervention (from the ARMYDA-CIN [Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty–Contrast-Induced Nephropathy] Trial Giuseppe Patti, (Am J Cardiol 2011, in press )

PRevention of contrast-induced nephropathy with short-term high-dose ATOrvastatin in patients with chronic kidney disease. A randomized (PRATO) trial. Pts 304, randomization 2-day before elective coronary angiography IM periprocedurale ROSUVASTATINA ? P = NS P < 0.05 ATORVA 80mg PLACEBO Toso A., Am J Cardiol, in press