I nuovi obiettivi terapeutici allo studio con statine. Pio Michelangelo Urbani MMG Angiologo

Fumo Diabete Ipertensione Colesterolo

Studio INTERHEART (15.152 casi e 14.820 controlli) Nove fattori di rischio, facilmente misurabili, “spiegano” oltre il 90% degli infarti miocardici in tutte le regioni del mondo” Fumo Ipertensione Diabete Obesità addominale Dislipidemia Stress Inattività fisica Scarsa assunzione di frutta e verdura Assente assunzione di alcool L’associazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto: … … chi presenta tutti e nove i fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno !!!!!! Yusuf et al. Lancet 2004; 364: 937-952

Impegno delle Società scientifiche e delle organizzazioni mediche Campagne educazionali (specie nelle scuole) per promuovere stili di vita sostenibili contro i fattori di rischio eliminabili come il fumo, o modificabili come la dieta ricca di fibre, steroli, acidi grassi mono- e poli-insaturi, anti-ossidanti.. “Pressing” su politici e istituzioni a promuovere con più risorse un’attività fisica capillare, open e indoor, con corsi di ginnastica dolce, palestra, piscina, piste ciclabili, ballo, jogging, trekking… Il D.R.T. 595/05 che prevede il percorso 1 di attività motoria adattata per artrosi dovrebbe essere allargato anche al rischio CV …

Personal Computerized Mediterran Diet …an original software for a daily personalized computerized program of mediterranean diet combined with a personalized computerized program of physical activity to improve the lyfestyle of the persons… Urbani M.P.,G. F.e P.M. 1° World Congress of: Food and Health Salsomaggiore, ottobre 1986.

L’importanza anche del “mini counselling” su fumo, dieta e attività fisica… Un colloquio di soli 3 minuti sullo stile di vita è un investimento fruttifero che ogni medico dovrebbe fare ad ogni visita… Robert Eckel, president AHA

Markers di dànno d’organo e obiettivi terapeutici intermedi Microalbuminuria, creatininemia (Cockroft, Mdrd) Proteina C-reattiva, fibrinogeno Incremento dello spessore Intima-Media carotideo (>0.8mm.), (e della velocità di polso). “Mediocalcinosi diabetica”; determinazione del contenuto di calcio nel cuore: coronarie, valvole. Evidenziazione con eco-doppler di placche atm e/o ats e loro caratterizzazione. Studi angiografici e di imaging, per studiare le placche “a rischio” (“Vulcanic plaque”).

The IVUS coronary imaging technique Rotating transducer Assessment of atheroma by QCA is based on measurement of luminal stenosis. Thus, it has limited sensitivity for detecting atheroma that do not protrude into the lumen and may underestimate atherosclerotic burden (Nissen & Yock 2001). IVUS directly images the arterial wall, allowing tomographic assessment of lumen area, plaque size and composition (Nissen & Yock 2001). In patients with suspected CAD but with no angiographically documented atherosclerosis, IVUS frequently detects the presence of atheroma (Topol & Nissen 1995; Erbel et al 1996; Mintz et al 1995). In a study of 44 patients with suspected CAD but normal angiograms, IVUS detected atheroma in almost half the patients (Erbel et al 1996). References Erbel R et al. Value of intracoronary ultrasound and Doppler in the differentiation of angiographically normal coronary arteries: a prospective study in patients with angina pectoris. Eur Heart J 1996; 17: 880–889. Mintz GS et al. Atherosclerosis in angiographically “normal” coronary artery reference segments: an intravascular ultrasound study with clinical correlations. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 1479–1485. Nissen SE, Yock P. Intravascular ultrasound: novel pathophysiological insights and current clinical applications. Circulation 2001; 103: 604–616. Topol EJ, Nissen SE. Our preoccupation with coronary luminology. The dissociation between clinical and angiographic findings in ischemic heart disease. Circulation 1995; 92: 2333–2342. Abbreviations IVUS=intravascular ultrasound; QCA=quantitative coronary angiography; CAD=coronary artery disease

Negli anni ’70, le soglie di normalità erano: Il rischio delle soglie di rischio… Il beneficio è una “cosa” reale, il rischio è una “probabilità”. Negli anni ’70, le soglie di normalità erano: Glicemia a digiuno < 160 mg/dl Pressione arteriosa < 160/95 mmHg Colesterolo totale < 280 mg/ml .....Il trend a spostare sempre più verso il basso questi cutpoints (pre-ipertesi, pre-diabetici etc.) porterà in un domani non molto lontano a istituire in zone grigie sempre più vaste, nuove categorie di “normaloidi” suscettibili di trattamento: “i sani, ma preoccupati”, “i molto,molto preoccupati”… Saffi Giustini, Firenze Medica 8/06

Evolution of Low-Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C) Cut Points and Goals Past, Present, and Future Standards for Management of Dyslipidemia Risk Category/Cut Points and Goals (mg/dL) NCEP (1988) ATP II (1993/1994) ATP III (2001/2002) CHD CHD or CHD risk equivalent, including ≥2 risk factors and 10-yr CHD risk >20% LDL-C cut point ≥160 ≥130 LDL-C cut goal <130 ≤100 <100 ≥2 Risk factors 10-yr risk 10%-20% ≥160 (Diet 6 m) ≥160 (Drugs) ≥130 /≥160 (Drugs) ≤130 <130/<130 ≥1 Risk factor 10-yr risk <10% ≥190 <160 ATP = Adult Treatment Panel; CHD = coronary heart disease; NCEP = National Cholesterol Education Program. Adapted from Ann Intern Med,1 JAMA,2,4 and Circulation, 3,5 John C. La Rosa, MD, Antonio M. Gotto, Jr., MD, DPhil March 22, 2004 THE AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE® Volume 116 (6A)

Multiple Risk Factor Intervention Serum cholesterol (mg/dl) Correlazione tra fattore di rischio colesterolo & il rischio cardiovascolare Multiple Risk Factor Intervention Trial (N=350,977) 50 Colesterolo e aumento del rischio - Malattia coronarica - Reinfarto - Mortalità CVD 40 30 (per 10,000 person-years) CVD mortality rate 20 10 Large-scale epidemiologic studies have demonstrated a strong link between elevated serum cholesterol and cardiovascular morbidity and mortality. In the Framingham study, hypercholesterolemia was associated with increased risks of coronary heart disease (CHD), reinfarction, overall mortality, and mortality due to CHD.1-3 The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) also confirmed the positive relationship between high serum cholesterol and cardiovascular disease.4 > <160 160–199 200–239 240 Serum cholesterol (mg/dl) Adapted from Kannel WB Am J Cardiol 1995; Anderson KM et al JAMA 1987

NCEP ATP III: target C-LDL Categorie di rischio (Alto, Moderato, Basso) CHD o rischio CHD equivalente ≥ 2 fattori di rischio (fumo, ipertensione, HDL <40, familiarità ..) < 2 fattori di rischio Rischio equivalente: >20% a 10 anni di CHD Diabete Sindr. metabolica Vasculopatia periferica Aneurisma Ao add. Vasculopatia tronchi sopra-Aortici 190 - Target 160 mg/dL Livello C-LDL (mg/dL) 160 - Target 130 mg/dL 130 - Target 100 mg/dL 100 - 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L Adattato da NCEP, Adult Treatment Panel III, 2001. JAMA 2001:285;2486–2497.

Alcune conferme, alcune novità NCEP ATP III - 13 luglio 2004 Nuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzante Alcune conferme, alcune novità HPS PROVE IT PROSPER ASCOT-LLA ALLHAT-LLT

Livelli di rischio CV Coronaropatia + fattori di rischio multipli (specie quelli di Diabete e S.Metabolica) oppure non controllati (fumo ?) o SCA Altissimo rischio Ldl<70 Statine ad alta dose ? Intervento sullo Stile di Vita : non fumo, dieta, attività fisica. Ldl<100 Statine Ldl<130 Statine Linee Guida revisionate da ATP III NCEP Grundy et al. Circulation 110, 227-38: 2004

NCEP ATP III: LDL-C Goals High Risk CHD or CHD risk equivalents (10-yr risk >20%) Moderately High Risk ≥ 2 risk factors (10-yr risk 10-20%) Moderate Risk ≥ 2 risk factors (10-yr risk <10%) Lower Risk < 2 risk factors 190 - Target 160 mg/dL 160 - Target 130 mg/dL Target 130 mg/dL LDL-C level 130 - Target 100 mg/dL or optional 100 mg/dL** *Therapeutic option in very high-risk patients and in patients with high TG, non-HDL-C<100 mg/dL; **Therapeutic option; 70 mg/dL =1.8 mmol/L; 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L 100 - or optional 70 mg/dL* 70 - Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.

Log-linear relationship between LDL-C levels and relative risk for CHD Grundy, S. M. et al. Circulation 2004;110:227-239 Copyright ©2004 American Heart Association

Pleiotropic effects ascribed to statins Reduce platelet aggregability Reduce thrombus formation  PAI-1  tF Improve endothelial function & vasomotion  NO bioavailability  circ. endothelial progenitor cells Decrease matrix degradation  macrophage metalloproteinase  collagen content Reduce inflammation within plaque  CRP  monocyte adhesion Promote plaque remodeling  HDL-Chol  LDL-Chol  TGL adapted from Rosensonet al. JAMA1998;279:1643–1650

The relationship between mean LDL-C and change in percent atheroma volume (PAV) in IVUS studies† 2 REVERSAL5 pravastatin 1.5 CAMELOT4 placebo Change in Percent Atheroma Volume* (%) 1 Progression ACTIVATE1 placebo 0.5 A-Plus2 placebo REVERSAL5 atorvastatin 50 60 70 80 90 100 110 120 Mean LDL-C (mg/dL) -0.5 Regression Whilst it is acknowledged that there are limitations in comparing data and results from different studies, this slide summarises the data from several IVUS studies and provides insight into the relationship between the LDL-C level achieved and PAV (Percent Atheroma Volume). The line of best-fit suggests there is a correlation between mean LDL-C achieved in the various studies and the progression rate for the most robust IVUS endpoint, PAV. This graph suggests that no apparent LDL-C threshold exists beyond which benefits of LDL-C reduction apply and that to achieve regression, lower is better. †ASTEROID and REVERSAL investigated active statin treatment; A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT investigated non-statin therapies but included placebo arms in which a considerable proportion of patients received background statin therapy (62%, 80% and 84% respectively). ACTIVATE: ACAT Intravascular Atherosclerosis Treatment Evaluation1 A-Plus: Avasimibe and Progression of Lesions on UltraSound2 ASTEROID: A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden3 CAMELOT: Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis4 REVERSAL: Reversal of Atherosclerosis With Aggressive Lipid-Lowering5 References Nissen S, Tuzcu E, Brewer H, et al. Effect of ACAT inhibition on the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2006;354:1253-1263 Tardif J, Gregoire J, L'Allier P, et al. Effects of the acyl coenzyme A:cholesterol acyltransferase inhibitor avasimibe on human atherosclerotic lesions. Circulation 2004;110:3372-3377 Nissen, S, Nicholls S et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. The ASTEROID trial. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. Nissen S, Tuzcu E, Libby P et al., Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292: 2217–2225 Nissen S. Tuzcu, E, Schoenhagen et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:1071–1080 ASTEROID3 rosuvastatin -1 †ASTEROID and REVERSAL investigated active statin treatment; A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT investigated non-statin therapies but included placebo arms who received background statin therapy (62%, 80% and 84% respectively). *Median change in PAV from ASTEROID and REVERSAL; LS mean change in PAV from A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT 1 Nissen S et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263. 2 Tardif J et al. Circulation 2004;110:3372-3377. 3 Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565 4 Nissen S et al. JAMA 2004;292: 2217–2225. 5 Nissen S et al. JAMA 2004; 291:1071–1080

Sicurezza ed efficacia Review sistematica di tutti i trials clinici da 1985 al 2006 Le statine sono sicure, efficaci ed hanno un impatto decisivo sul peso delle patologie cardiovascolari. La miopatia viene osservata in 1 paziente su 10.000 alle dosi standard. Il rischio cresce se si aumentano i dosaggi e varia da statina a statina… Ogni effetto collaterale come l’aumento di Ast, Alt, Cpk, cessa con l’interruzione della terapia. Armitage J. The safety of statins in clinical practice. Lancet 2007; 369: 1- 10

Percentage change# in LDL-C, HDL-C, TC & LDL-C/HDL-C Ratio 30 * 20 15% 10 -10 -20 Mean change from baseline (%) -30 - 34% -40 * -50 - 53% The changes in atheroma volume observed were associated with a substantial decrease in LDL-C of 53% and an impressive increase in HDL-C of 15% Reference Nissen, SE, Nicholls S et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. Abbreviations LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; TC=total cholesterol -60 * - 59% * LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; TC=total cholesterol # from time weighted average throughout the duration of therapy; * p<0.001 Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

Il C-LDL è strettamente correlato al rischio di eventi coronarici nei trial con statine (riduzione di morte ed eventi) Più lo si riduce, meglio è 30 Prevenzione 2° statine 4S-P 25 Prevenzione 2° placebo 20 LIPID-P 4S-S Tasso di eventi (%) 15 HPS-P CARE-P CARE-S LIPID-S LIPS-P 10 HPS-S AtoZ 20 TNT 10 WOSCOPS-P Prevenzione 1° statine PROVE-IT A LIPS-S PROVE-IT P WOSCOPS-S Prevenzione 1° placebo 5 ASCOT-P TNT 80 AtoZ 80 AFCAPS-S ASCOT-S AFCAPS-P 50 70 90 110 130 150 170 190 210 mg/dL Livelli di LDL colesterolo From Ballantyne CM. Am J Cardiol. 1998 O’Keefe JH et al, JACC 2004

Sindromi coronariche acute (PROVE IT, NEJM 2004) 140 120 100 80 60 40 Prava 40 95 62 LDL-c Atorva 80 0 1 4 8 16 24 mesi

Wenger, N. K. et. al. Ann Intern Med 2007;147:1-9 Mean low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels (top) and mean triglyceride levels (bottom) among patients 65 years of age or older Wenger, N. K. et. al. Ann Intern Med 2007;147:1-9

Estimated Hazard Ratios for Individual Components of the Primary Outcome among Patients 65 Years of Age or Older* Wenger, N. K. et. al. Ann Intern Med 2007;147:1-9

Riduzione mortalità per cause CV

Rischio di mortalità per cause non CV

Mortalità globale

Cannon C.P.- Braunwald E., JACC 48, 3 1/8/06: 438-45 LIMITI dello Studio : …sebbene 27.548 pazienti rappresentino la più ampia analisi finora realizzata sulla terapia intensiva con statine, non forniscono un potere sufficiente a individuare una differenza statistica nella mortalità cardiovascolare e in quella globale. E’ in corso un ulteriore studio clinico, denominato SEARCH che confronta 80mg verso 20 mg di simvastatina, che, combinato con la nostra meta-analisi, dovrebbe fornire informazioni aggiuntive su questi due importanti endpoint… Cannon C.P.- Braunwald E., JACC 48, 3 1/8/06: 438-45 C Cannon

Cannon C.P.- Braunwald E. JACC 48,3 1/8/06: 438-45 LIMITI dello Studio : Non siamo in grado di determinare da quest’analisi se il beneficio osservato derivi dal fatto che sono state impiegate dosi elevate di statine, oppure dai bassi livelli di LDL raggiunti. Per questo motivo, non ci è possibile stabilire, nel caso in cui un paziente raggiunga un valore di LDL<70 mg/dl con l’impiego di una dose moderata di statine, se i risultati sarebbero migliori con una dose più elevata di statine (che comporterebbe il raggiungimento di LDL anche minore). Cannon C.P.- Braunwald E. JACC 48,3 1/8/06: 438-45

Conclusioni dello studio : Una terapia ipolipidemizzante con statine fornisce un maggiore e più significativo beneficio rispetto a una terapia con statine a dosi standard nella prevenzione di eventi CV non fatali, incluso l’ictus, con un andamento tendente alla riduzione della mortalità per cause CV. Questi dati supportano un utilizzo più ampio della terapia intensiva con statine per i pazienti con coronaropatia stabile e per i pazienti con SCA recente. Cannon C.P.- Braunwald E., JACC 48, 3 1/8/06: 438-45

STUDIO SEARCH Disegno e Razionale Studio della durata di 5 anni, randomizzato, in doppio cieco, con un disegno 2x2 fattoriale, multicentrico, con arruolamento in 90 ospedali di 12.064 pazienti che hanno sofferto di un infarto del miocardio (IM). Si propone di valutare se il trattamento intensivo che prevede l’impiego di Simvastatina 80 mg, in una popolazione ad alto rischio cardiovascolare produca una riduzione degli eventi cardiovascolari superiore a quella osservata a seguito del trattamento con il dosaggio convenzionale di Simvastatina 20 mg. Inoltre, lo studio prevede di saggiare se la riduzione dei livelli di omocisteina ottenuta attraverso un regime a base di acido folico + vitamina B12 rispetto al placebo produca un’ulteriore riduzione degli eventi cardiovascolari. Lo studio ha previsto i seguenti bracci in parallelo: Simvastatina 80 mg + placebo Simvastatina 80 mg + acido folico 2 mg/vitamina B12 1 mg Simvastatina 20 mg + placebo Simvastatina 20 mg + acido folico 2 mg/vitamina B12 1 mg

STUDIO SEARCH Obiettivi Endpoint Primario: Eventi Cardiovascolari Maggiori (MVE) (eventi cardiovascolari fatali, infarto del miocardio non fatale, intervento di angioplastica o bypass aortocoronarico) Endpoint Secondari: Ictus MVE osservati a 1 anno di trattamento confrontati con gli anni successivi MVE suddivisi in terzili sulla base dei livelli plasmatici di LDL-colesterolo al basale e/o dei livelli di folato/omocisteina

Media % di variazione rispetto al basale STUDIO SEARCH Risultati sui Parametri lipidici dello studio pilota a 6 settimane Simvastatina 80 mg Acido Folico 2 mg/B12 0.8 mg Simvastatina 80 mg + Acido Folico/B12 6% 10 4% –2% –2% –2% –10 Media % di variazione rispetto al basale –20 –20% –22% –30 –40 –50 –52% –60 –55% C-LDL C-HDL TG MacMahon M et al Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000;10:195-203.

Altri studi in corso con statine JUPITER: può la Proteina C Reattiva essere usata come target per la terapia statinica in prevenzione primaria ? AURORA e SHARP: valuteranno gli effetti delle statine sugli eventi CV e morte nell’Insufficienza Renale Cronica (inclusi pazienti in emodialisi e dialisi peritoneale). CORONA, GISSI HF e UNIVERSE: le statine nello Scompenso Cardiaco ischemico e non.

STUDIO ACCORD Razionale & Obiettivi Si propone di valutare la riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori (MVE) (infarto del miocardio, ictus, eventi cardiovascolari fatali) in pazienti affetti da diabete di tipo 2 mediante una terapia aggressiva nel ridurre glicemia, pressione arteriosa e dislipidemia. Il fine ultimo è di saggiare l’ipotesi che un intervento complementare e intensivo su diversi fattori di rischio rispetto a una terapia convenzionale possa produrre un’ulteriore riduzione del rischio cardiovascolare nei pazienti diabetici. Obiettivi Endpoint Primario: Eventi Cardiovascolari Maggiori (infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale e morti cardiovascolari) Endpoint Secondari: – Altri eventi cardiovascolari – Mortalità totale – Eventi microvascolari – Qualità della vita – Rapporto costo/efficacia

Valutare in particolare: STUDIO ACCORD Disegno Valutare in particolare: aumento HDL riduzione TG Studio della durata media di 5,6 anni, multicentrico, randomizzato, con un doppio disegno 2x2 fattoriale con assegnazioni parallele verso controlli attivi, con l’arruolamento in 77 ospedali di 10.251 pazienti affetti da diabete di tipo 2. Ipolipemizzante PA Doppio 2 x 2 Simvastatina+ Fenofibrato Placebo Intensiva Std Controllo Glicemico Intensivo 1450 1450 1050 1050 5000 Controllo Glicemico Standard 1450 1450 1050 1050 5000 2900 2900 2100 2100 10,000 5800 4200

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