Metodologia diagnostica e follow-up Ipertensione polmonare: dimensioni del problema e gestione diagnostico-terapeutica Bologna, dicembre 2006 Metodologia diagnostica e follow-up Stefano Ghio Divisione di Cardiologia Fondazione IRCCS Policlinico S Matteo, Pavia.

Pulmonary arterial hypertension Diagnostic classification Third World Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension. Venice 2003 1. Pulmonary arterial hypertension 3. PH with lung diseasesHypoxemia Idiopathic PAH Familial PAH Related to: - Connective tissue diseases - HIV - Portal Hypertension - Anorexigens - Congenital heart diseases PPHN PAH venulae/cap.involv. (PVOD)) COPD Interstitial Sleep-disordered breathing Developmental abnormalities 4. PH due to chronic thrombothic and/or embolic disease TE obstruction of proximal PA TE obstruction of distal PA Non thrombotic P embolism 2. PH with left heart disease 5. Miscellaneous Atrial or ventricular Valvular

Diagnosi differenziale dell’ipertensione polmonare Fondamentale ai fini terapeutici : possibilità terapeutiche diverse (mediche/ chirurgiche) a seconda dell’eziologia Approccio alla malattia: MULTIDISCIPLINARE

Diagnosi differenziale dell’ipertensione polmonare DD Specific Diagnosis Further Measures, if necessary Familial Form Detailed Family History Stress Echo and cardiac catheterization of First Degree Relatives Autoimmune Disease Antinuclear Antibodies Extractable Nuclear Antigens Thyroid Function and Thyroid Antibodies Urine Analysis Platelet Antibodies Barium Swallow Test/Microangioscopy/Schirmer’s Test Skin Biopsy Chronic Viral Infection HIV Test Cytomegalus virus (CMV) Hepatitis B + C Liver Biopsy Left-to-Right Shunt Doppler Echocardiography Transoesophageal Echocardiography Angiography Liver Disease Blood Chemistry Epigastric Sonotopography Oesophageal Gastroscopy Pulmonary Disease Pulmonary Function Test Blood Gas Analysis CO Diffusion High Resolution CT BAL Lung Biopsy Pulmonary Venous Hypertension Echocardiography High resolution CT Exercise Testing (Catheter/RNV) Coronary Angio LV Angio Pulmonary Embolism Perfusion Scintiscanning + Ventilation Scintiscanning Spiral-CT or Pulmonary Artery Angiography Deep Vein Diagnostics Thrombophilia Diagnostics Other Disease Differential Blood Count Specific Tests Histology

Gestire il percorso diagnostico ed il f-up Una figura medica che coordini l’iter diagnostico che sia in grado di operare una “sintesi” di tutti gli esami effettuati e quindi si faccia carico delle scelte terapeutiche.

Gestire il percorso diagnostico ed il f-up Coordinamento cardiologico ! Perché il cardiologo svolge un ruolo importante sia in fase diagnostica iniziale che nel follow-up del pz con ipertensione polmonare (scelta e valutazione di efficacia dei farmaci, stratificazione prognostica).

Gestire il percorso diagnostico ed il f-up Un cardiologo “dedicato” Perché obiettivi, tempi, modalità di esecuzione degli esami cardiologici sono specifici della malattia IP

Obiettivi dell’ecocardiografia-Doppler Identificare cardiopatie congenite o acquisite causa di IP Stima delle pressioni in arteria polmonare Valutazione delle alterazioni morfofunzionali del cuore destro e sinistro dovute all’IP Prognosi

Identificare cardiopatie congenite o acquisite causa di IP Facile però: IP anche in pz con shunt extracardiaci come Botallo (misconosciuti se non cercati, anche con TEE) o DIA tipo OS (anche questi non sempre rilevati) IP moderata anche secondaria a disfunzione diastolica del ventricolo sx (in genere la disf. diastolica è acuta)

Obiettivi dell’ecocardiografia-Doppler Identificare cardiopatie congenite o acquisite causa di IP Stima delle pressioni in arteria polmonare Valutazione delle alterazioni morfofunzionali del cuore destro e sinistro dovute all’IP Prognosi

Stima delle pressioni in arteria polmonare Facile però: Stima, non misura (misura di 1 di 2 componenti della pressione: gradiente + stima della PAD) Non sempre accurata (la stima eco della PAD è spesso inaccurata). In teoria sottostima per allineamento sub-ottimale del Doppler (Brecker et al. Br Heart J 1994); sovrastima se lettura erronea delle velocità del getto. Non sempre fattibile (70-90 % PAPs e 40-80% PAPd in pz con cardiopatie sx)

Stima delle pressioni in arteria polmonare La sola pressione polmonare non riflette l’impegno emodinamico dell’IAP (l’eco non consente valutazioni di CI e RVP) La severità della malattia può trasparire, in eco, solo da una valutazione combinata di pressione polmonare e funzione ventricolare destra.

Obiettivi dell’ecocardiografia-Doppler Identificare cardiopatie congenite o acquisite causa di IP Stima delle pressioni in arteria polmonare Valutazione delle alterazioni morfofunzionali del cuore destro e sinistro dovute all’IP Prognosi

Geometria del ventricolo destro: ipertrofia e dilatazione in M-mode dtd v dx = 35 mm; spessore VD = 8 mm (valore normale spessore VD ≤5 mm)

Geometria del ventricolo destro: dilatazione in 2-D

Funzione ventricolare destra non accontentarsi di valutazione soggettiva! S.C., female, 32 y.o., PPH

Funzione ventricolare destra: riduzione percentuale delle aree diastole sistole FAS = 12% (valore normale>=35%)

Funzione ventricolare destra: escursione sistolica dell’anello tricuspidale TAPSE=13mm (valore normale>= 17 mm)

Funzione ventricolare destra: indice di Tei This index combines systolic and diastolic intervals. (valore normale <= 0.3) Tei et al, J Cardiol. 1995

Funzione del cuore destro: insufficienza tricuspidale

non accontentarsi di valutazione soggettiva! Compressione del v. sx non accontentarsi di valutazione soggettiva!

Compressione del v. sx (indice di eccentricità) (valore normale = 1) Diastole: e.i. = 2 Systole: e.i. = 2 Predittore di event-free survival Raymond, JACC 2002

Obiettivi dell’ecocardiografia-Doppler Identificare cardiopatie congenite o acquisite causa di IP Stima delle pressioni in arteria polmonare Valutazione delle alterazioni morfofunzionali del cuore destro e sinistro dovute all’IP Prognosi

Parametri eco e prognosi Il solo parametro ecocardiografico che ha sinora dimostrato di avere significato prognostico indipendente nell’IP idiopatica è la presenza / entità di versamento pericardico.

Obiettivi dell’ecocardiografia-Doppler Conferma dell’IP e stima della sua severità emodinamica (misura di CI e RVP) Valutazione degli shunt Valutazione vasoreattività polmonare (scelta dei farmaci) Stima della prognosi Verifica efficacia terapeutica nel f-up ?

Il test del cammino dei 6 min come indicatore prognostico e di efficacia terapeutica nell’IPI Sildenafil Citrate Therapy for PAH N Galiè, HA Ghofrani, A Torbicki, et al. NEJM 2005.

I livelli plasmatici di BNP come indicatore prognostico e di efficacia terapeutica nell’IPI Noritoshi Nagaya et al. Circulation 2000;102:865-870.

Obiettivi del Cateterismo cardiaco destro Conferma dell’IP e stima della sua severità emodinamica Valutazione degli shunt Valutazione vasoreattività polmonare Stima della prognosi Verifica efficacia dei farmaci nel f-up

Test di vasoreattività acuta via sommin. t1/2 dose incrementi durata Epoprostenolo e.v. 3’ 2-12 ng/kg/min 2 ng/kg/min 10’ Ossido nitrico inalatoria 15-30” 10-20 ppm 5’ Adenosina e.v. 5-10” 50-350 μg/kg/min 50 μg/kg/min 2’ Responders: ↓ PAP m ≥ 10 mmHg (> 20%) fino a raggiungere PAP m ≤ 40 mmHg con indice cardiaco ↑ o ↔ Definiamo positive acute responders….. VA test è predittore della probabilità di risposta stabile a lungo termine* alla terapia con calcio-antagonisti (CCB) ad alte dosi (poco chiara la capacità predittiva nei confronti delle nuove terapie ad azione vasodilatatoria ed antiproliferativa) * NYHA I-II + emodinamica quasi normale dopo mesi di terapia solo i positive acute responders possono essere trattati con CCB con sicurezza va scoraggiato il trattamento empirico con CCB e altri vasodilatatori senza aver prima eseguito un test di vasoreattività acuta > incidenza di positività al VA test in IP associata all’uso di anoressizzanti La positività al test VA insieme alla funzione Vdx ↑ sopravvivenza libera da trapianto Kawut: Studio retrospettivo su 84 pz seguiti dal 1994 al 2002. La positività al test VA insieme alla funzione Vdx è un forte predittore indipendente della prognosi dei pazienti (↑ sopravvivenza libera da trapianto). - La positività predice una risposta stabile a lungo termine alla terapia con calcio-antagonisti (CCB) ad alte dosi nei pz con IP idiopatica poco chiara la capacità predittiva nei confronti delle nuove terapie ad azione vasodilatatoria ed antiproliferativa; poco chiaro significato prognostico. solo i responders possono essere trattati con CCB con sicurezza; va scoraggiato il trattamento empirico con CCB e altri vasodilatatori.

Obiettivi del Cateterismo cardiaco destro Conferma dell’IP e stima della sua severità emodinamica (misura di CI e RVP) Valutazione degli shunt Valutazione vasoreattività polmonare Stima della prognosi Verifica efficacia dei farmaci nel f-up

Baseline predictors of mortality: Long term intravenous epoprostenol infusion in Primary Pulmonary Hypertension Sitbon O, JACC 2002: 178 pts treated 92-01. Baseline predictors of mortality: hystory of right-sided heart failure RAP >= 12 mmHg Three month predictors of mortality: absence of clinical/hemo improvement at three month

Gestire il percorso diagnostico ed il f-up Coordinamento / suddivisione di compiti tra centro di appartenenza del paziente e centro di riferimento per la patologia rara.

Metodologia diagnostica e follow-up Ipertensione polmonare: dimensioni del problema e gestione diagnostico-terapeutica Bologna, dicembre 2006 Metodologia diagnostica e follow-up Una corretta gestione dell’iter diagnostico e del f-up è l’unico modo di gestire la complessa terapia dell’IAP e migliorare la prognosi di questi pazienti.