Monoclonalita' dei tumori Progressione della cancerogenesi

Due possibili modelli

Le neoplasie sono monoclonali: G6PD

Le neoplasie sono monoclonali: mieloma multiplo

Le neoplasie sono monoclonali: cromosoma Filadelfia

I tumori sono di origine clonale, ma non sono omogenei Pleomorphic rhabdomyosarcoma http://www.histopathology-india.net/RMS.htm

Cellule ematiche

Pelle

Intestino tenue

I tumori sono di origine clonale, ma non sono omogenei (2)

▪ Breast ▪ Brain ▪ Colon ▪ Pancreas ▪ Ovary

Evidenze a favore della progressione neoplastica (multistep carcinogenesis) Curve di incidenza dei tumori con l'eta' Risposta molto ritardata a cancerogeni noti (es. fumo di sigaretta) e lo sviluppo di tumori Tempo di incubazione fra l'infezione in vivo con virus oncogeni e lo sviluppo di tumori Osservazione clinica e morfologica: iperplasia - metaplasia - displasia - neoplasia La trasformazione in vitro richiede l'alterazione di piu' geni Topi transgenici per oncogeni attivati o knockout per oncosoppressori I tumori sono rari ma una singola mutazione ha un'incidenza di 10-6 per generazione per locus Iniziazione-promozione

Iniziazione e promozione Iniziatore: dimetilbenz(a)antracene Promotore: forbolo-12-miristato-13-acetato (modificata)

L'infiammazione e' un potente promotore farmaci antiinfiammatori possono ridurre l'incidenza di tumori tempo Infiammazione cronica

Pack-years: a way to measure the amount a person has smoked over a long period of time. It is calculated by multiplying the number of packs of cigarettes smoked per day by the number of years the person has smoked. For example, 1 pack year is equal to smoking 20 cigarettes per day for 1 year, or 40 cigarettes per day for half a year, and so on CIN = neoplasia intracervicale intraepiteliale CIS = carcinoma in situ DCIS = carcinoma duttale in situ PIN = neoplasia intraepiteliale prostatica

? 90% 45% 60% 60% 100 90 40,5 24,3 14,6 Modificata da The Biology of Cancer, Garland Science, 2006

Analisi dettagliata della cancerogenesi nell'esofago di Barrett Metaplasia: sostituzione del normale epitelio squamoso con epitelio colonnare

Trasmissione con cellule vive, non con cellule morte, non con filtrato Caratteristiche genotipiche costanti Cariotipo aneuploide ma rimarchevolmente stabile Most likely originated from a wolf or an East Asian breed of dog between 200 and 2500 years ago. Murgia et al. Cell 126:477-487, 2006