Table 355-2: Principal Classic Neurotransmitters Neurotransmitter Anatomy Clinical Aspects Dopamine Norepinephrine (NE) Substantia nigra striatum (nigrostriatal pathway) Substantia nigra limbic system and widespread cortex Arcuate nucleus of hypthalamus anterior pituitary (via portal veins) Locus ceruleus (pons) limbic system, hypothalamus, cortex Medulla locus ceruleus, spinal cord Postganglionic neurons of sympathe-tic nervous system Parkinson's disease (selective cell death) MPTP parkinsonism (toxin transported into neurons) Addiction, behavioral disorders Inhibits prolactin secretion Mood disorders (MAO-A inhibitors and tricyclics increase NE and improve depression) Anxiety Orthostatic tachycardia syndrome (mutations in NE transporter) (follows)

Table 355-2: Principal Classic Neurotransmitters Neurotransmitter Anatomy Clinical Aspects Serotonin γ-aminobutyric acid (GABA) Glycine Glutamate Pontine raphe nuclei widespread projections Medulla/pons dorsal horn of spinal cord Major inhibitory neurotransmitter in brain; widespread cortical interneurons and long projection pathways Major inhibitory neurotransmitter in spinal cord Major excitatory neurotransmitter; located throughout CNS, including cortical pyramidal cells Mood disorders (SSRIs improve depression) Migraine pain pathway Pain pathway Stiff person syndrome (antibodies to glutamic acid decarboxylase, the biosynthetic enzyme for GABA) Epilepsy (Gabapentin and valproic acid increase GABA) Spasticity Hyperekplexia (myoclonic startle syndrome) due to mutations in glycine receptor Strichnine poison Seizures due to ingestion of domoic acid (a glutamate analogue) Rasmussen's encephalitis (antibody against glutamate receptor 3) Excitotoxic cell death

Differenti ipotesi nella genesi della depressione Ridotto livello di neurotrasmettitori monoaminergici (NA, 5-HT) nello spazio intersinaptico; “Upregulation” dei recettori monoaminergici postsinaptici; “Upregulation” degli autorecettori monoaminergici presinaptici che controllano il rilascio delle monoamine

Antidepressivi: Strategie farmacologiche e farmaci in uso Blocco della ricaptazione di monoamine Non selettivi (NA, 5-HT) Antidepressivi triciclici (TCA) Es. Amitriptilina, imipramina, nortriptilina; b. Selettivi (5-HT) (SSRI) Non-triciclici o "nuova generazione" Es. Fluoxetina, paroxetina c. Selettivi (NA) (SNRI) Es. Reboxetina

Antidepressivi: Strategie farmacologiche e farmaci in uso Il blocco della ricaptazione di monoamine aumenta la concen-trazione di neurotrasmettitori nello spazio intersinaptico.

Effetti collaterali TCA, SSRI e SNRI TCA : effetto anticolinergico (secchezza delle fauci, stipsi) e antiH1 (sedazione). Ipotensione posturale per blocco dei recettori a1 periferici. Crisi epilettiche. Aumento del peso corporeo. Nell’intossicazione acuta a scopo suicida (molto frequente!), la morte si ha per aritmie. I farmaci di “nuova generazione” non hanno attività anticolinergica o di blocco dei recettori H1. Minor tossicità nelle intossicazioni acute a scopo suicida. La fluoxetina (e analoghi) può anche essere somministrata a pazienti bulemici.

Effetti collaterali TCA, SSRI e SNRI I più recenti farmaci antidepressivi hanno una minore incidenza di effetti collaterali, ma sono comuni nausea, insonnia, ansia, anoressia, impotenza e diminuzione della libido. Il rischio di tentativo di suicidio (che esiste) è simile per tutte le classi di farmaci, ma i nuovi farmaci sono meno tossici. Un aumento di tentativi di suicidio nei soggetti in trattamento con antidepressivi è soprattutto registrato nei primi giorni di trattamento (1-30 gg).

All antidepressants should come with a "black box" label warning that adolescents treated with the drugs are more likely to become suicidal, according to an advisory panel to the US Food and Drug Administration. The US Food and Drug Administration (FDA) announced last week that it will examine whether antidepressants pose a similar risk of increased suicidal thoughts among adults as they do for children, by reanalysing data for adults. BMJ –News, Lenzer E.,  2004; 329: 702 & 816

Antidepressivi: Strategie farmacologiche e farmaci in uso Inibitori selettivi delle MAO (monoaminossidasi): Irreversibili: selegilina (MAO B) Reversibili: moclobemide (MAO A) Il blocco delle MAO determina un aumento dei livelli di neurotrasmettitori nello spazio sinaptico

Antidepressivi: Strategie farmacologiche e farmaci in uso Antagonisti di recettori presinaptici a2 5-HT2: (trazodone) Il blocco del recettore presinaptico aumenta il rilascio di neurotrasmettitori

Antidepressivi: Strategie farmacologiche e farmaci in uso Sali di litio ((?) effetto sul turnover dell'inositolfosfato e interazione con i sistemi recettoriali che usano come secondo messaggero il PI per blocco della re-sintesi del precursore e inibizione di altri recettori Gs) Il litio (concentrazione plasmatica tra 0.8 e 1.2 mEq/l) è attivo nei pazienti con crisi bipolari (maniaco-depressive); nel mantenimento la litiemia deve essere mantenuta tra 0.6 e 0.8 mEq/l.

Antidepressivi: Strategie farmacologiche e farmaci in uso I farmaci più usati nel trattamento della depressione sono gli inibitori (selettivi e non selettivi) del re-uptake delle monoamine. Circa il 70% dei pazienti depressi è responsivo ad una corretta terapia, contro il 35% responsivo all’uso del “placebo”. Nei pazienti con crisi depressive ricorrenti, una terapia di mantenimento con basse dosi riduce le ricadute (solo nel 15% pazienti), mentre l’interruzione determina una ricaduta nel 65% di pazienti.

Farmaci attivi sul sistema dopaminergico centrale Farmaci nel trattamento del morbo di Parkinson Farmaci antipsicotici Antiemetici Nuove terapie nel trattamento delle tossico-dipendenze e nel “craving”.

Principali vie dopaminergiche (1) nuclei della base : via nigrostriatale: modulazione delle funzioni motorie (2) accumbens, corteccia, ipotalamo: via mesolimbica-mesocorticale: processi cognitivi,emozionali e comportamentali. Inoltre altri neuroni raggiungono l'ipofisi ed il pavimento del IV ventricolo (CZT)

CH2CH2NH2 OH OH

Farmaci attivi nel trattamento del Parkinson Drastica diminuzione dei contenuti di dopamina nello striato che determinano la comparsa della sintomatologia parkinsoniana (tremore a riposo,rigidità muscolare e difficoltà ad iniziare il movimento, bradicinesia)

Antiparkinson: Strategie farmacologiche e farmaci in uso Precursori della dopamina: Levodopa La levodopa passa la barriera ematoencefalica e qui è decarbossilata a DOPAMINA. Effetti collaterali: sindrome dopaminergica periferica (si ricorre alla contemporanea somministrazione di carbidopa o benserazide) Stimolazione del centro del vomito, ipotensione ortostatica e tachicardia riflessa Discinesie, insommia, agitazione psicomotoria

Antiparkinson: Strategie farmacologiche e farmaci in uso Inibitori delle MAO B: (deprenil ed isomero levo) selegilina (irreversibili) Effetti collaterali: nausea, vertigini Agitazione e confusione

Antiparkinson: Strategie farmacologiche e farmaci in uso Agonisti del recettore D2: bromocriptina Effetti collaterali: nausea, vomito Agitazione e confusione

Antiparkinson: Strategie farmacologiche e farmaci in uso Antagonisti muscarinici centrali: controllano i tremori che non rispondono alla Levodopa

Antiparkinson: Strategie farmacologiche e farmaci in uso

Trattamento farmacologico del morbo di Parkinson I farmaci in uso, specialmente se la cura è iniziata precocemente possono migliorare i sintomi e la qualità della vita dei pazienti, ma non bloccano la degenerazione dei neuroni nigro-stratali.

Psicosi (schizofrenia) Parte dei sintomi della malattia sono sovrapponibili all'aumentata attività dei neuroni dopaminergici delle vie mesolimbica-mesocorticale

Antipsicotici e antimaniacali I farmaci: Antagonisti recettoriali della DOPAMINA (recettore D2) Recettore D2: corteccia, striato, ipofisi Il blocco dei recettori a livello mesolimbico, mesocorticale determinerebbe l'effetto antipsicotico

Effetti collaterali: Sonnolenza e sedazione Deficit cognitivi Aumento della prolattina circolante Il blocco a livello nigro-striatale determina rigidità ed effetti sulla mobilità e sul tono muscolare (Parkinson iatrogeno)