Concetti generali dei trapianti

Il trapianto di tessuti da un individuo a un ricevente geneticamente non identico comporta il rigetto del tessuto come conseguenza di una reazione immunitaria specifica. Il principale bersaglio della reazione immunitaria nella reazione di rigetto sono le molecole MHC di classe I e II

Le molecole di HLA allogeniche sono presentate alle cellule T direttamente dalle cellule APC del donatore in quanto naturalmente esposte sulla loro superficie (via diretta), oppure da cellule APC dell'ospite che sono penetrate all'interno del tessuto trapiantato o che sono presenti negli organi linfoidi limitrofi di drenaggio e che siano entrate in possesso di tali antigeni e li abbiano processati ai fini della loro presentazione in associazione a molecole HLA proprie Il rigetto del trapianto è opera di anticorpi e di cellule T, sia del tipo CTL citotossico sia del tipo helper

Il rigetto di trapianto è frutto di diversi tipi di meccanismi distinguibili sul piano istologico. Gli anticorpi pre-esistenti provocano il rigetto iperacuto caratterizzato da trombosi nei vasi del tessuto trapiantato. I linfociti T e gli anticorpi provocano il rigetto acuto caratterizzato da danno alle pareti dei vasi e morte delle cellule del parenchima. Il rigetto cronico è caratterizzato da fibrosi e una accelerata arteriosclerosi, frutto di una reazione di ipersensibilità ritardata cronica a livello delle pareti dei vasi.

La reazione di rigetto può essere prevenuta o trattata mediante immunosoppressione oppure minimizzando la immunogenicità del trapianto. La immunosoppressione è ottenuta con farmaci citotossici, agenti specifici immunosoppressivi (ciclosporina) oppure anticorpi anti-T. La immunosoppressione è spesso combinata con la azione di farmaci anti-infiammatori per inibire la sintesi di citochine da parte dei macrofagi

A causa della terapia immunosoppressiva i pazienti diventano immunodeficienti e pertanto suscettibili a subire infezioni e a contrarre tumori

I trapianti di midollo osseo richiedono una intensa terapia immunosoppressiva anche perchè sono responsabili di reazioni di tipo GVHD. GVHD acuta provoca la morte di cellule epiteliali della cute, tratto intestinale e fegato e può essere fatale. GVHD cronica è caratterizzata da fibrosi e atrofia degli stessi tessuti interessati dalla reazione acuta. GVHD = graft versus host disease

Tipi di trapianto Autologo = tessuto da uno stesso individuo (es. Cute da un distretto all’altro dello stesso soggetto; detto autotrapianto) Singenico (omotrapianto) = trapianto di tessuto fra 2 individui identici (gemelli monovulari). Allogenico = trapianto di tessuto fra 2 individui della stessa specie ma non identici (90% dei trapianti eseguiti in clinica). Xenogenico = trapianto tra 2 individui di specie diversa (es. maiale >> uomo).

Trapianti nella pratica clinica Cornea Rene Cuore Polmone o cuore/polmone Fegato Midollo osseo Cute

REVERSE ! MEMORIA MEDIATA DA LINFOCITI T SPECIFICITA'

SPIEGAZIONE FIGURA PRECEDENTE

c Hx = history

Rigetto iperacuto Entro 24 h Cross-reattività tra siero del ricevente e cellule del donatore Presenza di anticorpi anti MHC class I Prognosi pessima (100 % perdita di funzione)

Meccanismi immunologici del rigetto di trapianto (RIGETTO IPERACUTO: da minuti a poche ore)

c

Meccanismi immunologici del rigetto di trapianto (RIGETTO ACUTO: da giorni a poche settimane)

Meccanismi di danno cellulare nel rigetto acuto A-le citochine prodotte dai linfociti reclutano macrofagi e PMN B- Le Tcell citotossiche specifiche aggrediscono attraverso TNF- e perforine-granzyme C- anticorpi fissanti il complemento e citotossicità cellulo-mediata anticorpo dipendente)

c

Rigetto cronico di rene Inizia almeno dopo 60 gg proliferazione intimale con fibrosi e occlusione luminale ipertensione arteriosa atrofia tubulo-interstiziale atrofia glomerulare insufficienza renale

Meccanismi immunologici del rigetto di trapianto (RIGETTO CRONICO: da alcuni mesi ad anni)

Variabili determinanti la sopravvivenza dell’organo trapiantato Compatibilità antigenica (HLA) donatore - ricevente Entità della risposta immunologica del ricevente verso il donatore Trattamento immunosoppressivo Condizioni dell’allotrapianto

Compatibilità fra trapianto e ricevente Compatibilità per i gruppi sanguigni ABO e Rh. Compatibilità per HLA A, B, C, DQ, DP e DR (Quasi mai raggiungibile). In pratica è possibile rispettare le compatibilità almeno per HLA A, B e C. Più alto è il numero delle non compatibilità (mismatched) più elevata la probabilità di rigetto.

Profilassi - Terapia del rigetto di trapianto Metilprednisolone (250 mg il giorno prima ; a scalre fino a 10-15 mg/die; 1 g in pulse dose x 3 gg nell’acuto) Micofenolato mofetil (azatioprina ) Ciclosporina-A Tacrolimus Siero anti-linfocitario (anti-CD3) nell’acuto

Influenza della ciclosporina sulla sopravvivenza del trapainto

Infezioni potenzialmente trasmissibili dall’organo trapiantato CMV (sangue, polmoni, cuore, cute, fegato, cervello) EBV (idem) HHV8 (Kaposi) HBV / HCV (fegato) Candida (sangue, polmone, fegato, cute) Toxoplasma (polmone, cuore, cervello) Strongiloides

Infezioni precoci (< 1 mese) dopo trapianto di rene Vie urinarie: batteri : E.coli, Klebsiella, Pseudomonas, Enterococco spesso con batteriemia Candida Polmone: batteri (Legionella)

Infezioni dopo trapianto di rene (1-4 mesi) Vie urinarie: CMV (a volte solo febbre) Polmone: CMV (polmonite diffusa interstiziale) Pneumocystis carinii, Aspergillo, Legionella Sistema nervoso centrale: meningite da Listeria encefalite da CMV, Toxoplasma

Infezioni dopo trapianto di rene (> 6 mesi) Vie urinarie: batteri (senza batteriemia) Polmone: Aspergillo, Nocardia Sistema nervoso centrale: retinite CMV meningite da Listeria , Criptococco ascesso cerebrale da Nocardia, Aspergillo

Trapianto di midollo infezioni Precoci: gram + / - Candida HSV Dopo 30 gg: CMV Aspergillo Tardive: batteri VZV

Rischio di tumori nel trapiantato (rene) L’incidenza è del 5-6 % (100 volte quella della popolazione generale) Sedi: cute labbra collo dell’utero linfomi NH

Trapianto di midollo GVHD Acuta: eruzione cutanea maculo-papulare diarrea ittero epatico ( AST , ALT, ALP) Cronica (carattere mal auto-immune): rash artrite bronchiolite obliterante colestasi