Cause delle malattie mentali IGNOTE …e vengono distinte (come nel secolo scorso) in base a quale facoltà mentale colpiscono: - alterazioni del pensiero e facoltà cognitive (SCHIZOFRENIA e DELIRI) - alterazioni dell’umore (TURBE dell’AFFETTIVITA’ e STATI ANSIOSI) - disturbi del comportamento sociale (ALTERAZIONI di CARATTERE e PERSONALITA’) - alterazioni di: capacità di apprendere, memoria, intelligenza (RITARDO MENTALE e DEMENZA)

SCHIZOFRENIA o sdoppiamento della mente episodi di psicosi (stati mentali episodici e reversibili di perdita del senso della realtà) allucinazioni idee deliranti “CRISI SCHIZOFRENICA” sintomi prodromici (isolamento sociale, incapacità a svolgere azioni “personali”, comportamento/idee stravaganti, trascuratezza igiene, appiattimento affettivo) episodi di psicosi (ripetuti, con sintomi positivi - presenza di idee deliranti, allucinazioni, comp. bizzarri, con intervalli di sintomi residui o negativi - assenza di rapporti sociali e interpersonali-; N.B.: sintomi + o - sono fasi di diversa malattia o indici di malattie diverse

La classificazione di Kraepelin PSICOSI ORGANICHE Con obnubilamento o confusione PSICOSI FUNZIONALI Lucide, senza modificazioni dello stato di coscienza Dementia praecox Psicosi maniaco-depressive

Nel 1913, Bleuler conia il termine “schizofrenia” per sottolineare gli aspetti di “scissione” fra differenti facoltà mentali L’elemento unificante (il “disturbo fondamentale”) è, secondo Bleuler, l’alterazione del processo di “associazione” Visione fenomenologica “disturbo generatore”…. … percepibile in un’ essenza globale interiore, ossia in una “schizofrenicità”, che lo psichiatra può cogliere nel personale vissuto di incomunicabilità al colloquio con il paziente Minkowski Rumke

Epidemiologia della schizofrenia

Diagnosi di schizofrenia secondo DSM

DIAGNOSI: - manifestazioni continue per almeno 6 mesi - almeno un episodio seguito da una fase “residua” - escludere alterazioni umore, psicosi indotte da droghe EPISODIO: 1. convinzioni aberranti (delirio di persecuzione) 2. allucinazioni, specialmente acustiche 3. incoerenza dei pensieri, idee sconnesse, povertà del linguaggio, appiattimento emotivo 4. comp. eccentrici, posture inconsuete, rigidità SCHIZOFRENIA CATATONICA - mutismo - posture anormali SCHIZOFRENIA PARANOIDE - delirio persecutorio PROGNOSI è SOLITAMENTE SFAVOREVOLE

Classificazione sintomatologica di Bleuler

Eziolopatogenesi della schizofrenia

Concordanza patologica fra parenti di grado differente

SCHIZOFRENIA e GENETICA Almeno in parte la causa della schizofrenia è genetica, anche se spesso i genitori di bambini schizofrenici presentano turbe del comportamento e del pensiero. - percentuale di incidenza (1%) è omogenea (indipendentemente da fattori sociali e ambientali) - percentuale di incidenza se si considerano familiari è 15% Successivamente si è ricorso al paradigma sperimentale dei GEMELLI: - monozigoti (identico patrimonio genetico) - dizigoti (patrimonio genetico simile a quello di due fratelli) CONCORDANZA (rischio di contrarre stessa malattia) tra monozigoti dovrebbe essere MAGGIORE.

RISULTATI: percentuale di concordanza dei monozigoti è 30-50%, mentre nei dizigoti è del 15% (come nei fratelli) Ma il restante 50-70% si deve spiegare in base ad altri fattori NON GENETICI. E SE MAGGIOR RISCHIO FOSSE CONNESSO AL TRAUMA DI AVERE UN FRATELLO SCHIZOFRENICO? E SE MONOZIGOTI FOSSERO ANDATI INCONTRI A PIU’ TRAUMI PERINATALI? Confronto tra incidenza in bambini adottati i cui genitori naturali avevano o no sviluppato la malattia

due polimorfismi del braccio lungo del cromosoma 5 (parziale trisomia) - cause genetiche molto rilevanti - ambiente di sviluppo ha ruolo marginale (Kety, 1975) - figli di schizofrenici spesso possono presentare forma lieve di disturbo o ALTERAZIONE SCHIZOTIPICA della PERSONALITA’ (isolamento sociale, eloquio sconnesso e incoerente, comportamento sospettoso, pensieri ossessivi e superstiziosi) Studi di linkage cromosomico hanno evidenziato relazione tra schizofrenia e due polimorfismi del braccio lungo del cromosoma 5 (parziale trisomia) Ma tale alterazione cromosomica non è osservabile in tutti i pazienti: per cui probabilmente la schizofrenia dipende da diverse anomalie genetiche, con loci sia principali che secondari. Malattia “completa” frutto di diversi geni “malati” (ognuno con effetti specifici)

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO della SCHIZOFRENIA Dopo anni ‘50 - RESERPINA fenotiazine (clorpromazina) - ANTIPSICOTICI TIPICI butirrofenoni (aloperidolo) tioxanteni - ANTIPSICOTICI ATIPICI (clozapina, quetiapina, olanzapina, risperidone) Non funzionano come sedativi “tout court” (pazienti violenti o agitati vengono calmati in poche ore dall’assunzione) ma uso protratto per parecchie settimane calma o abolisce del tutto deliri, allucinazioni e alcune alterazioni del pensiero.

Questi farmaci inducono una sindrome simile al parkinsonismo (deficienza nella trasmissione dopaminergica). Indipendentemente da loro struttura chimica agiscono sui sintomi schizofrenici BLOCCANDO i RECETTORI DOPAMINERGICI Se ne conoscono adesso almeno 6: D1, D2a, D2b, D3, D4 e D5 Recettori D1 e D5 connessi proteina che attiva adenililciclasi (conversione ATP-->AMPc) corteccia e ippocampo bassa affinità per psicofarmaci Recettori D2 D2a inibisce adenililciclasi D2b aumenta ricambio fosfo-inositidi caudato e sistema limbico (n. accumbens, amigdala, ippocampo e alcune zone corticali) alta affinità antipsicotici tipici

Efficacia terapeutica dei farmaci f(x) di affinità con D2

alta affinità per psicofarmaci (clozapina) Recettori D3 e D4 sist. limbico e corteccia alta affinità per psicofarmaci (clozapina) IPOTESI DOPAMINERGICA della SCHIZOFRENIA Patogenesi della schizofrenia basata su un eccessivo livello di trasmissione dopaminergica 1. sostanze antipsicotiche bloccano recettori D 2. farmaci che aumentano liberazione di D (L- DOPA, cocaina, amfetamina) inducono psicosi simili a schizofrenia paranoide 3. autopsia di cervello schizofrenico mostra aumento di recettori D2 in nucleo caudato, nucleo accumbens e tubercolo olfattivo

Neuroni dopaminergici all’interno del SN sono organizzati in quattro sottosistemi principali: - TUBEROINFUNDIBOLARE - NIGROSTRIATALE - MESOLIMBICO - MESOCORTICALE Si ipotizza che diversi sintomi della schizofrenia possano essere messi in relazione diretta con il funzionamento: dis-funzionamento di un sistema specifico tra quelli indicati

Sistema DA TUBEROINFUNDIBOLARE - dal nucleo arcuato dell’ipotalamo al peduncolo ipofisario - secrezione prolattina - genesi alterazioni neuroendocrine della schizofrenia Sistema DA NIGROSTRIATALE - dalla substantia nigra al putamen e nucleo caudato - degenerazione parziale del sistema favorisce genesi Parkinson - coinvolto in comparsa di effetti collaterali extrapiramidali di assunzione acuta di psicofarmaci (tremore mani/ rigidità muscolare) e cronica (discinesia tardiva)

Sistema DA MESOLIMBICO - da area tegmentale ventrale al sist. limbico, n. accumbens, amigdala, ippocampo, cort. frontale mesiale, giro del cingolo anteriore e corteccia entorinale - ruolo fondamentale in emozioni e memoria - iperattività ---> sintomi positivi (attraverso modulazione di efferenze da n. accumbens e setto-ipotalamo-area cingolo-lobi frontali) Sistema DA MESOCORTICALE - da area tegmentale ventrale a neocortex (cort. prefrontale) - ruolo fondamentale in motivazione e progr. motoria, attenzione e comportamento sociale - ipoattività ---> sintomi negativi (frontale)

NELLA SCHIZOFRENIA ESISTONO DUE DIVERSE ALTERAZIONI NEUROTRASMETTITORIALI: - AUMENTO attività DA MESOLIMBICA (D2 , D3, D4) responsabile dei sintomi POSITIVI risponde molto bene agli antipsicotici - DIMINUZIONE attività DA AREA PREFRONTALE responsabile dei sintomi NEGATIVI non risponde bene agli antipsicotici

MODIFICAZIONI ANATOMICHE TAC e RMN - dilatazione ventricoli laterali (periodo prodromico protratto) - dilatazione terzo ventricolo - allargamento solchi (riduzione del tessuto cerebrale) -soprattutto nel lobo frontale-

Correlati neuroanatomici della schizofrenia

FUNZIONE MACROFAGICA/MONOCITICA Sistema immune in soggetti schizofrenici Numerosi riscontri sperimentali, di vario tipo, con una certa disomogeneità dei risultati, hanno di volta in volta evidenziato un interessamento di pressoché tutte le componenti della risposta immunitaria: ALTERAZIONI DI: FUNZIONE CELLULE T FUNZIONE CELLULE B FUNZIONE MACROFAGICA/MONOCITICA

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INTERPRETAZIONI COGNITIVE DEL DELIRIO Ipotesi di Hemsley e Garety (1986): Compromissione nella capacità di produrre giudizi fondati sulla probabilità Deduzioni frequenti sulla base di informazioni limitate Come si spiega la relativa “limitatezza” dei contenuti ?Le associazioni illusorie appaiono più frequenti "a proposito delle interazioni umane”. Esperimento di Brennan e Hemsley ----> Le associazioni illusorie sono più frequenti per parole con contenuto paranoideo.= DISTURBI DEL RAGIONAMENTO SOCIALE

INTERPRETAZIONI COGNITIVE DEL DELIRIO a.) Percezione anomala + logica normaleIl paziente applica dei ragionamenti normali ad un'esperienza percettiva distorta (a.e., un'allucinazione uditiva) Ma: Le persone normali dovrebbero sviluppare deliri se sottoposte a esperienze anomale. b.) Logica anomala Percezioni ed esperienze sono normali. Alcune informazioni vengono ignorate, mentre altre vengono enfatizzate in modo eccessivo Deliri come persistenza di “associazioni illusorie”. ASSOCIAZIONE ILLUSORIA: Relazione inesistente fra gli eventi, ipotizzata sulla base di coincidenze casuali. Gli esempi alternativi non vengono più considerati plausibili.Scaramanzia come esempio di associazione illusoria nel soggetto normale ?Studi sperimentali hanno confermato nei pazienti paranoidei l’esistenza di una tendenza all’associazione illusoria fra coppie di parole

Amfetamina ----------- > STEREOTIPIE nel ratto STEREOTIPIE E PERSEVERAZIONI Vediamo anche persone folli, nelle quali regna la Fantasia, ripetere una qualche azione, come leggere, lavorare a maglia, senza alcuna variazione Nehemia Grew, 1701 TEST DELLE CARTE ROSSE E NERE (Frith, 1970) Stereotipia = RNRNRNRN Perseverazione = NNNNNNNN TEST DELLE NAVI SPAZIALI (Frith & Done, 1983) Amfetamina ----------- > STEREOTIPIE nel ratto

Ordine 1:Proprietà e “stato fisico” del mondo LA METARAPPRESENTAZIONE Leslie (1987): Meccanismo cognitivo alla base della capacità di mentalizzazione DOPPIO ORDINE DI RAPPRESENTAZIONI Ordine 1:Proprietà e “stato fisico” del mondo Ordine 2:Stati mentali che qualificano, modificano e destrutturano lo stato fisico del mondo Nel bambino autistico l’ordine 2 non compare mai. Nello schizofrenico viene normalmente rappresentato fino all’esordio della malattia, dopodiché viene persa la capacità di inferire gli stati mentali degli altri.

Fattori prognostici favorevoli Buon funzionamento premorboso: PROGNOSI Fattori prognostici favorevoli          Buon funzionamento premorboso:          Esordio acuto.          Età d’esordio tardiva (schizofrenia paranoidea).          Sesso femminile.   Fattori prognostici sfavorevoli          Sintomi disorganizzati.          Esordio subdolo.          Esordio precoce.          Scarso supporto psicosociale          Familiarità.

disturbo delirante rispetto alla schizofrenia, qui manca la dissociazione, la scissione. Esiste un unico sintomo, cioè un grosso delirio, ma a parte ciò ed alla compromissione della vita in conseguenza del delirio, il resto appare assolutamente congruo; il comportamento si presenta come congruo nel senso che va di pari passo con il contenuto del delirio. I deliri, tra l’altro, non sono bizzarri, tipici della schizofrenia. Si tratta invece sempre di deliri con un certo senso, ad esempio deliri di gelosia. Il funzionamento del paziente, a parte quanto è legato al delirio, è assolutamente normale.

disturbo psicotico breve si tratta di un disturbo come la schizofrenia, ma dura almeno 1 giorno e meno di un mese. Si verifica dopo un trauma o un certo evento. Finito l’episodio non si ripresenta piu’ nella maggior parte dei casi; si tratta poi di verificare se c’è stato un evento stressante significativo prima del disturbo;  la sua presenza  rende la prognosi molto piu’ facilmente favorevole. Se invece il disturbo inizia in modo piu’ subdolo bisogna sicuramente pensare a qualcosa di meno favorevole.