Corso di aggiornamento ECM “La gestione del paziente con fibrillazione atriale: i nuovi anticoagulanti nella prevenzione dell’ictus tromboembolico” Novi Ligure, 21 maggio 2013 Uso appropriato e consapevole dei NAO nella pratica clinica http://agostisergio.docvadis.it/ agostisergio@virgilio.it Dott. Sergio Agosti Cardiologo, Ospedale Novi Ligure (AL)

Fibrillazione atriale (FA) FA è il più comune disturbo del ritmo cardiaco1 Si stima che 1 individuo su 4 di età ≥ 40 anni svilupperà FA1 Nel 2007 erano 6,3 milioni i pazienti di USA, Germania, Italia, Spagna, Francia e UK con una FA diagnosticata 2 A causa dell’invecchiamento della popolazione, si prevede che questo numero raddoppierà entro i prossimi 30 anni 3 Incidenza FA 3 per 1000 soggetti Fibrillazione atriale (FA) La fibrillazione atriale (FA) è una tachiaritmia sopraventricolare nella quale i segnali elettrici che stimolano la contrazione degli atri sono scoordinati, determinando il deterioramento della funzionalità atriale e dell’efficienza con la quale il cuore pompa il sangue circolante. FA è l’aritmia cardiaca più comune. Nella popolazione dello Studio Framingham, il rischio di sviluppare FA nell’arco di tutta la vita negli uomini e nelle donne di età ≥40 anni era di 1 su 4, sottolineando il gravoso impatto sulla salute dovuto da FA.1 FA rappresenta un pesante onere per i sistemi sanitari a livello mondiale. Si stima che nel 2007 vi erano più di 6 milioni di persone in USA, Giappone ed Europa con una diagnosi di FA.2 Dato che FA spesso non si manifesta con sintomi evidenti, è probabile che il numero totale di persone con FA  sia diagnosticata che non  sia notevolmente superiore. La prevalenza di FA aumenta nettamente con l’età. Con l’incremento della popolazione anziana a livello mondiale, si prevede che il numero di pazienti con FA raddoppi entro i prossimi 30 anni3, rendendo l’efficace gestione della FA una sfida clinica fondamentale. 1. Lloyd-Jones DM, et al. Circulation 2004;110:1042-1046. 2. Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec 2008. 3. Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

La prevalenza della FA aumenta con l’età 9 8 7 6 5 4 3 2 1 9,0% prevalenza di FA (%) La prevalenza della FA aumenta con l’età La prevalenza della FA aumenta notevolmente con l’avanzare dell’età e la FA è una patologia comune negli anziani.1 Questi dati provengono da uno studio trasversale su 1,89 milioni di adulti con età ≥20 anni arruolati in un ente per il mantenimento della salute in California, USA.1 La prevalenza globale della FA nella popolazione generale era dello 0,95%.1 La prevalenza della FA aumentava fino a circa il 4% nella popolazione di età ≥60 anni e fino al 9% in pazienti con età >80 anni.1 La elevata prevalenza della FA negli anziani è particolarmente preoccupante, dato l’invecchiamento della popolazione a livello mondiale 3,8% 0,95% Popolazione generale >60 anni >80 anni Età Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

FA aumenta il rischio di ictus FA è associata ad uno stato pro-trombotico1 aumenta di 5 volte il rischio di ictus2 Il rischio di ictus per i pazienti con FA è uguale, indipendentemente che si tratti di una FA parossistica o persistente 3,4 L’ictus cardioembolico è associato ad un tasso di mortalità a 30 giorni del 25%5 L’ictus correlato a FA è associato ad un tasso di mortalità ad 1 anno del 50%6 1. Watson T, et al. Lancet 2009; 373:155–166. 2. Wolf PA, et al. Stroke 1991;22:983-988. 3. Rosamond W, et al. Circulation 2008;117:e25-146. 4. Hart RG, et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:183-187. 5. Lin H-J, et al. Stroke 1996; 27:1760-1764. 6. Marini C, et al. Stroke 2005;36:1115-1119.

L’ictus correlato a FA può essere prevenuto Due terzi degli ictus dovuti a FA possono essere prevenuti mediante un adeguato trattamento anticoagulante con un antagonista della vitamina K (VKA) (INR 2,0–3,0)1 Una meta-analisi di 29 trials su 28.044 pazienti ha mostrato che warfarin con dosaggio ben controllato determina una riduzione del tasso di ictus ischemico e di mortalità per tutte le cause 1 Effetto di VKA rispetto al placebo Ictus ischemico Morte 67% 26% I VKA sono associati a complicanze, quali un aumentato rischio di sanguinamento 1. Hart RG, et al. Ann Intern Med 2007;146:857-867. 2. Fuster V, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:854-906.

I VKA hanno un ristretto range terapeutico Ictus ischemico Emorragia intracranica L’effetto anticoagulante dei VKA è ottimale quando le dosi terapeutiche vengono mantenute entro un range molto stretto 80 Target INR (2.0–3.0) 60 Eventi / 1000 pazienti-anno 40 20 <1.5 1.5–1.9 2.0–2.5 2.6–3.0 3.1–3.5 3.6–4.0 4.1–4.5 >4.5 International Normalized Ratio (INR) Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003;349:1019-1026.

Controllo dell’INR: Trials clinici vs pratica clinica (TTR) Trial clinico1 Pratica clinica2,3 66% 44% Pazienti eleggibli a trattamento con warfarin (%) 38% Controllo di INR: trials clinici vs pratica clinica (TTR) Le limitazioni mostrate dal trattamento con i VKA implicano che molti pazienti sono spesso al di fuori dell’intervallo desiderato di INR e sono pertanto a rischio di ictus oppure di complicanze emorragiche.13 In un’analisi di dati raggruppati da cinque trials controllati e randomizzati,1 INR era: Nell’intervallo desiderato (INR 2,03,0) per il 66% del tempo Al di sotto dell’intervallo desiderato (INR <2.0) per il 25% del tempo Al di sopra dell’intervallo desiderato (INR >3.0) per il 9% del tempo. Nella pratica clinica di routine, ci si potrebbe aspettare che il controllo di INR sia peggiore che nell’ambito di uno studio clinico randomizzato in cui i pazienti vengono regolarmente rivisti e rigorosamente seguiti nel tempo. Infatti, in un’analisi retrospettiva delle cartelle cliniche di 660 pazienti con FA gestiti da internisti e medici di famiglia negli stati americani di New York e North Carolina,2 INR era: Nell’intervallo desiderato (INR 2,03,0) per il 44% del tempo Al di sotto dell’intervallo desiderato (INR <2,0) per il 38% del tempo Al di sopra dell’intervallo desiderato (INR >3,0) per il 18% del tempo. Dato che il controllo di INR tende ad essere peggiore nella pratica clinica1,2 rispetto agli studi clinici,3 il rapporto rischio beneficio con i VKA può essere peggiore nella pratica clinica di routine rispetto a quanto suggerito dagli studi clinici. 25% 18% 9% <2.0 2.0–3.0 >3.0 INR INR = International Normalized Ratio ; TTR = Tempo in Range Terapeutico (INR 2.0–3.0). 1. Kalra L, et al. Br Med J 2000;320:1236-1239; *Pooled data: fino a 83–71% nei singoli trials. 2. Samsa GP, et al. Arch Int Med 2000; 160:967-973. 3. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.

TTR warfarin nella pratica clinica The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal, 2010 Guidelines for the management of atrial fibrillation

Limitazioni della terapia con VKA Risposta imprevedibile Numerose interazioni con il cibo La terapia VKA presenta parecchie limitazioni che la rendono difficile da usare nella pratica clinica Finestra terapeutica ristretta (INR 2,0–3,0) Numerose interazioni con i farmaci Farmaco-resistenza Azione a lenta insorgenza/cessazione Sebbene TAO funzione molto bene su prevenzione A causa delle limitazioni dei VKA, è stato stimato che fino al 50% dei pazienti eleggibili al trattamento con VKA non riceve alcun trattamento anticoagulante (Rowan et al. JACC. 2007). Frequenti aggiustamenti di dose Monitoraggio routinario della coagulazione Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129-137. Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-187.

Gestione della FA nella pratica clinica: Prescrizione dei VKA Nessun anticoagulante VKA 64% 67% 55% Gestione della FA nella pratica clinica: Prescrizione di VKA Le limitazioni degli antagonisti della vitamina K contribuiscono ad un sostanziale sotto-uso nella pratica clinica; questo lascia i pazienti a rischio di ictus che potenzialmente potrebbero essere prevenuti.13 In una coorte di 16.007 pazienti da un registro USA di pazienti con FA (N = 23.657), warfarin era stato prescritto solo al 64% dei pazienti che erano candidati ideali per terapia a base di VKA (ovvero pazienti con nessuna controindicazione o controindicazioni minime ed un notevole rischio di ictus).1 Gli anticoagulanti orali vengono notevolmente sottousati in Europa. In uno studio osservazionale prospettico su 5.333 pazienti con FA provenienti da centri in 33 paesi Europei più la Turchia e la Tunisia, solo il 67% dei pazienti eleggibili riceveva terapia a base di VKA.2 Analogamente, in uno studio di coorte retrospettivo su 11.526 pazienti con FA non valvolare e nessuna controindicazione all’anticoagulazione arruolati in un ente per la gestione della salute in California, USA, tra gli 11.409 pazienti con informazioni sulla presenza/assenza di una eventuale terapia con warfarin, solo il 55% riceveva una terapia anticoagulante orale a base di warfarin.3 N=23.657 Coorte Medicare, USA Birman-Deych E, et al. Stroke 2006;37:1070 N=5.333 Indagine EuroHeart Nieuwlaat R, et al. Eur Heart J 2005;26:2422 N=11.409 Coorte ATRIA (sistema sanitario California, USA) Go AS, et al. JAMA 2003;290:2685

Ata af

Bersagli dei nuovi antitrombotici nella cascata della coagulazione Antagonisti della vitamina K: Tecarfarin (Fase II completata) Fattore tissutale VIIa X IX Inibitori indiretti del fattore Xa: Idraparinux (Fase II completata) Idrabiotaparinux (sospeso nel 2009) VIIIa Inibitori diretti del FATTORE Xa: Apixaban (Fase III completata, in commercio in USA ed in Europa) Rivaroxaban (Fase III completata, Edoxaban (Fase III in corso) Batrixaban (Fase II in corso) IXa Va Xa AT Inibitori diretti della TROMBINA: Dabigatran etexilato (completata Fase III, in commercio in USA ed in Europa) Ximelagatran (sospeso nel 2006) AZD0837 (completata Fase II) Fondaparinux (arixtra) è un inibitore indiretto del fattore X perché si lega all’antitrombina III. Apixaban (Bristol-Pfizer- Eliquis) 2.5 mgx2/die in commercio per prevenzione trombosi venosa post intervento al ginocchio e anca Rivaroxaban (Bayer Xarelto) 20 mg/die in commercio per prevenzione trombosi venosa post intervento al ginocchio e anca (non inferiorità vs TAO) II Trombina Fibrinogeno Fibrina

FA Studi di fase 3: timeline Rivaroxaban Dabigatran Rivaroxaban Edoxaban RE-LY Pubblicato 2009 ROCKET Pubblicato 2011 ENGAGE AF In corso Risulati attesi per il 2014 2009 2010 2011 2012 Apixaban (Bristol-Pfizer- Eliquis) 2.5 mgx2/die in commercio per prevenzione trombosi venosa post intervento al ginocchio e anca Rivaroxaban (Bayer Xarelto) 20 mg/die in commercio per prevenzione trombosi venosa post intervento al ginocchio e anca (non inferiorità vs TAO) AVERROES Pubblicato 2011 ARISTOTLE Pubblicato 2011 Apixaban

Meglio altro trattamento RE-LY®: il primo studio clinico in cui il gigante (warfarin) esce “ridimensionato dopo 50 anni” W vs placebo W vs W bassa dose W vs ASA W vs ASA + clopidogrel W vs ximelagatran W vs dabigatran 150 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.0 Meglio Warfarin Meglio altro trattamento Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009.

RELY: il primo studio clinico in cui il gigante (warfarin) esce “ridimensionato”

Dabigatran etexilato Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 12–17 ore Rapida insorgenza d’azione Dabigatran etexilato: Un nuovo inibitore diretto della trombina (DTI) Dabigatran etexilato è un profarmaco per somministrazione orale che viene rapidamente assorbito e trasformato nella forma attiva dabigatran.13 Dabigatran è un DTI potente e reversibile.13 Dabigatran etexilato presenta una rapida insorgenza d’azione, i livelli terapeutici di dabigatran vengono conseguiti rapidamente dopo la somministrazione ed il picco plasmatico (Cmax) dopo 0,5–2 ore. L’attività di dabigatran cessa parallelamente alla sua eliminazione (t½ = 12–17 ore).1–3 Sebbene la biodisponibilità assoluta di dabigatran sia bassa (6,5%), il farmaco presenta una farmacocinetica proporzionale alla dose e prevedibile per una ampia gamma di dosi ed esplica effetti anticoagulanti prevedibili e costanti.1–3 Dabigatran etexilato non viene metabolizzato significativamente tramite la via del citocromo P450 e presenta un basso potenziale di interazione con il cibo e altri farmaci.1–3 Al contrario, il trattamento con i VKA, come warfarin, è complicato da numerosi interazioni con altri farmaci e con il cibo. In base ad un profilo farmacocinetico e farmacodinamico prevedibile ed al basso potenziale di interazione con altri farmaci e con il cibo, non è necessario il monitoraggio routinario della coagulazione durante il trattamento con dabigatran etexilato.1–3 Dabigatran etexilato è un DTI. La trombina ha un ruolo centrale nella cascata della coagulazione e così l’inibizione della trombina esplica potenti effetti antitrombotici. Le piccole dimensioni della molecola di dabigatran gli permettono di inibire sia la trombina libera che quella legata al coagulo.1–3 Bibliografia Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292303. Sorbera LA, Bozza J, Castaner J, et al. Dabigatran/dabigatran etexilate: prevention of DVT, prevention of ischemic stroke, thrombin inhibitor. Drugs Future 2005;30:877885. Blech S, Ebner T, Ludwig-Schwellinger E, et al. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispos 2008;36:386399. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399.

Dabigatran etexilato Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47:285-295

Dabigatran etexilato Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 12–17 ore Rapida insorgenza d’azione Effetto anticoagulante prevedibile e costante Dabigatran etexilato: Un nuovo inibitore diretto della trombina (DTI) Dabigatran etexilato è un profarmaco per somministrazione orale che viene rapidamente assorbito e trasformato nella forma attiva dabigatran.13 Dabigatran è un DTI potente e reversibile.13 Dabigatran etexilato presenta una rapida insorgenza d’azione, i livelli terapeutici di dabigatran vengono conseguiti rapidamente dopo la somministrazione ed il picco plasmatico (Cmax) dopo 0,5–2 ore. L’attività di dabigatran cessa parallelamente alla sua eliminazione (t½ = 12–17 ore).1–3 Sebbene la biodisponibilità assoluta di dabigatran sia bassa (6,5%), il farmaco presenta una farmacocinetica proporzionale alla dose e prevedibile per una ampia gamma di dosi ed esplica effetti anticoagulanti prevedibili e costanti.1–3 Dabigatran etexilato non viene metabolizzato significativamente tramite la via del citocromo P450 e presenta un basso potenziale di interazione con il cibo e altri farmaci.1–3 Al contrario, il trattamento con i VKA, come warfarin, è complicato da numerosi interazioni con altri farmaci e con il cibo. In base ad un profilo farmacocinetico e farmacodinamico prevedibile ed al basso potenziale di interazione con altri farmaci e con il cibo, non è necessario il monitoraggio routinario della coagulazione durante il trattamento con dabigatran etexilato.1–3 Dabigatran etexilato è un DTI. La trombina ha un ruolo centrale nella cascata della coagulazione e così l’inibizione della trombina esplica potenti effetti antitrombotici. Le piccole dimensioni della molecola di dabigatran gli permettono di inibire sia la trombina libera che quella legata al coagulo.1–3 Bibliografia Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292303. Sorbera LA, Bozza J, Castaner J, et al. Dabigatran/dabigatran etexilate: prevention of DVT, prevention of ischemic stroke, thrombin inhibitor. Drugs Future 2005;30:877885. Blech S, Ebner T, Ludwig-Schwellinger E, et al. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispos 2008;36:386399. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399.

Dabigatran etexilato PROFILO FARMACOCINETICO RIPRODUCIBILE 1Stangier et al. Br J Clin Pharmacol 2007:64:292-303 2Stangier Clin Pharmacokinet 2008;47:285-295

Dabigatran etexilato Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 12–17 ore Rapida insorgenza d’azione Effetto anticoagulante prevedibile e costante Nessuna necessità di monitoraggio routinario della coagulazione Dabigatran etexilato: Un nuovo inibitore diretto della trombina (DTI) Dabigatran etexilato è un profarmaco per somministrazione orale che viene rapidamente assorbito e trasformato nella forma attiva dabigatran.13 Dabigatran è un DTI potente e reversibile.13 Dabigatran etexilato presenta una rapida insorgenza d’azione, i livelli terapeutici di dabigatran vengono conseguiti rapidamente dopo la somministrazione ed il picco plasmatico (Cmax) dopo 0,5–2 ore. L’attività di dabigatran cessa parallelamente alla sua eliminazione (t½ = 12–17 ore).1–3 Sebbene la biodisponibilità assoluta di dabigatran sia bassa (6,5%), il farmaco presenta una farmacocinetica proporzionale alla dose e prevedibile per una ampia gamma di dosi ed esplica effetti anticoagulanti prevedibili e costanti.1–3 Dabigatran etexilato non viene metabolizzato significativamente tramite la via del citocromo P450 e presenta un basso potenziale di interazione con il cibo e altri farmaci.1–3 Al contrario, il trattamento con i VKA, come warfarin, è complicato da numerosi interazioni con altri farmaci e con il cibo. In base ad un profilo farmacocinetico e farmacodinamico prevedibile ed al basso potenziale di interazione con altri farmaci e con il cibo, non è necessario il monitoraggio routinario della coagulazione durante il trattamento con dabigatran etexilato.1–3 Dabigatran etexilato è un DTI. La trombina ha un ruolo centrale nella cascata della coagulazione e così l’inibizione della trombina esplica potenti effetti antitrombotici. Le piccole dimensioni della molecola di dabigatran gli permettono di inibire sia la trombina libera che quella legata al coagulo.1–3 Bibliografia Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292303. Sorbera LA, Bozza J, Castaner J, et al. Dabigatran/dabigatran etexilate: prevention of DVT, prevention of ischemic stroke, thrombin inhibitor. Drugs Future 2005;30:877885. Blech S, Ebner T, Ludwig-Schwellinger E, et al. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispos 2008;36:386399. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399.

Dabigatran etexilato NO Monitoraggio - SI Misurazione Utile in alcune sistuazioni: sospetto overdose, situazioni d’emergenza, fasi perioperatorie, sanguinamenti maggiori, progressiva insuff renale. Non esiste un test quantitativo (KNR non è affidabile) esistono due test qualitativi (aptt che misura la via intrinseca della coagulazione, l’INR misura invece la via estrinseca vit K dipendente, e ilTT). Per dose di 150 l’aptt aumenta del doppio circa (VN 28-40 sec), sopra 80 sec indica rischio emorragico elevato. Tempo di trombina vn25-35 sec, ha correlazione diretta con concentraz dabigatran NO Monitoraggio - SI Misurazione

Dabigatran etexilato Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 12–17 ore Rapida insorgenza d’azione Effetto anticoagulante prevedibile e costante Nessuna necessità di monitoraggio routinario della coagulazione ~ 80% viene escreto per via renale Dabigatran etexilato: Un nuovo inibitore diretto della trombina (DTI) Dabigatran etexilato è un profarmaco per somministrazione orale che viene rapidamente assorbito e trasformato nella forma attiva dabigatran.13 Dabigatran è un DTI potente e reversibile.13 Dabigatran etexilato presenta una rapida insorgenza d’azione, i livelli terapeutici di dabigatran vengono conseguiti rapidamente dopo la somministrazione ed il picco plasmatico (Cmax) dopo 0,5–2 ore. L’attività di dabigatran cessa parallelamente alla sua eliminazione (t½ = 12–17 ore).1–3 Sebbene la biodisponibilità assoluta di dabigatran sia bassa (6,5%), il farmaco presenta una farmacocinetica proporzionale alla dose e prevedibile per una ampia gamma di dosi ed esplica effetti anticoagulanti prevedibili e costanti.1–3 Dabigatran etexilato non viene metabolizzato significativamente tramite la via del citocromo P450 e presenta un basso potenziale di interazione con il cibo e altri farmaci.1–3 Al contrario, il trattamento con i VKA, come warfarin, è complicato da numerosi interazioni con altri farmaci e con il cibo. In base ad un profilo farmacocinetico e farmacodinamico prevedibile ed al basso potenziale di interazione con altri farmaci e con il cibo, non è necessario il monitoraggio routinario della coagulazione durante il trattamento con dabigatran etexilato.1–3 Dabigatran etexilato è un DTI. La trombina ha un ruolo centrale nella cascata della coagulazione e così l’inibizione della trombina esplica potenti effetti antitrombotici. Le piccole dimensioni della molecola di dabigatran gli permettono di inibire sia la trombina libera che quella legata al coagulo.1–3 Bibliografia Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292303. Sorbera LA, Bozza J, Castaner J, et al. Dabigatran/dabigatran etexilate: prevention of DVT, prevention of ischemic stroke, thrombin inhibitor. Drugs Future 2005;30:877885. Blech S, Ebner T, Ludwig-Schwellinger E, et al. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispos 2008;36:386399. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399.

Dabigatran etexilato Funzione renale prima di iniziare la terapia

Dabigatran etexilato Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 12–17 ore Rapida insorgenza d’azione Effetto anticoagulante prevedibile e costante Nessuna necessità di monitoraggio routinario della coagulazione ~ 80% viene escreto per via renale I DTI determinano un potente effetto antitrombotico bloccando l’attività della trombina (sia libera che legata al coagulo), l’enzima centrale nel processo responsabile per la formazione del coagulo (trombo) Basso potenziale di interazione con altri farmaci, scarsa interazione con gli alimenti Dabigatran etexilato: Un nuovo inibitore diretto della trombina (DTI) Dabigatran etexilato è un profarmaco per somministrazione orale che viene rapidamente assorbito e trasformato nella forma attiva dabigatran.13 Dabigatran è un DTI potente e reversibile.13 Dabigatran etexilato presenta una rapida insorgenza d’azione, i livelli terapeutici di dabigatran vengono conseguiti rapidamente dopo la somministrazione ed il picco plasmatico (Cmax) dopo 0,5–2 ore. L’attività di dabigatran cessa parallelamente alla sua eliminazione (t½ = 12–17 ore).1–3 Sebbene la biodisponibilità assoluta di dabigatran sia bassa (6,5%), il farmaco presenta una farmacocinetica proporzionale alla dose e prevedibile per una ampia gamma di dosi ed esplica effetti anticoagulanti prevedibili e costanti.1–3 Dabigatran etexilato non viene metabolizzato significativamente tramite la via del citocromo P450 e presenta un basso potenziale di interazione con il cibo e altri farmaci.1–3 Al contrario, il trattamento con i VKA, come warfarin, è complicato da numerosi interazioni con altri farmaci e con il cibo. In base ad un profilo farmacocinetico e farmacodinamico prevedibile ed al basso potenziale di interazione con altri farmaci e con il cibo, non è necessario il monitoraggio routinario della coagulazione durante il trattamento con dabigatran etexilato.1–3 Dabigatran etexilato è un DTI. La trombina ha un ruolo centrale nella cascata della coagulazione e così l’inibizione della trombina esplica potenti effetti antitrombotici. Le piccole dimensioni della molecola di dabigatran gli permettono di inibire sia la trombina libera che quella legata al coagulo.1–3 Bibliografia Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292303. Sorbera LA, Bozza J, Castaner J, et al. Dabigatran/dabigatran etexilate: prevention of DVT, prevention of ischemic stroke, thrombin inhibitor. Drugs Future 2005;30:877885. Blech S, Ebner T, Ludwig-Schwellinger E, et al. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispos 2008;36:386399. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399.

Dabigatran etexilato Farmaci P-gp Lume Gastrointestinale Cellule intestinali Farmaci P-gp Lume Gastrointestinale Circolzione sanguigna Metab I farmaci nel lume dell’intestino (esagoni) entrano nell’enterocita attraverso la membrana supericiale e sono soggetti alla glicoproteina P che ne permette il ritorno indietro nel lume intestinale, il metabolismo intestinale o l’assorbimento nel circolo sanguigno. Biodisponibilità del Dabigatran è del 6-8%. Questo meccanismo insieme al primo passaggio mediato dal CYP P 450 (il dabigatran non è soggetto a tale metabolismo) è responsabile della biodisponibilità del farmaco stesso J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

Livelli plasmatici di Dabigatran Dabigatran etexilato Cellule intestinali Dabigatran Metab Livelli plasmatici di Dabigatran P-gp Lume Gastrointestinale Circolzione sanguigna High concentrations of a strong P-gp inhibitor in the gut at the time dabigatran is ingested can lead to increased systemic delivery of dabigatran as the P-gp-mediated efflux of dabigatran back into the gut is blocked J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

Dabigatran etexilate e glicoproteine-P Amiodarone (moderato P-gp inibitore) Verapamil (forte P-gp inibitore) Dronedarone (forte P-gp inibitore) Chinidina (forte P-gp inibitore) Claritromicina (forte P-gp inibitore) DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoprotein Dec 2011 Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details.

Dabigatran etexilato KETONAZOLO ev CICLOSPORINA TACROLIMUS CONTROINDICAZIONE KETONAZOLO ev CICLOSPORINA TACROLIMUS Ketoconazolo per via sistemica (è un antifungino di solito usato per via topica) Ciclosporina e tacrolimus sono controindicati perché in vitro hanno analoghe interazioni con dabigatran (però non sono mai stati testati in vivo) Tacrolimus immunosoppressore usato nei trap d’organo Ciclosporina immunospoppressore usato in diverse malattie autoimmuni (es psoriasi, LES, vasculiti)

Lo studio RE-LY® : Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY Dabigatran vs warfarin in 18.113 pazienti con fibrillazione atriale a rischio di ictus Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

RE-LY® – Paesi partecipanti RE-LY® era uno studio internazionale, multicentrico, che ha arruolato pazienti in Europa, America del Nord e del Sud, Asia, Africa e Australasia (n=17,600) RE-LY® – Paesi partecipanti RE-LY® era uno studio internazionale, multicentrico, che ha arruolato pazienti in Europa, America del Nord e del Sud, Asia, Africa ed Australasia.1 I paesi che hanno condotto l’arruolamento in RE-LY® sono segnati in bianco ed hanno contribuito complessivamente 17.600 pazienti. Sono stati arruolati 513 pazienti ulteriori in 10 paesi, come indicato dai puntini rossi sulla diapositiva. Rif bibl. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151. Reclutamento aggiuntivo in altri 10 paesi (n=513) Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

RE-LY® – Disegno dello studio Fibrillazione atriale non valvolare con ≥1 fattore di rischio Assenza di controindicazioni R Dabigatran etexilato 150 mg bid N=6.000 Dabigatran etexilato 110 mg bid N=6.000 Warfarin 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,03,0) N=6000 Lo studio RELY con 18113 pazienti resta ad oggi il più ampio studio condotto sulla FA Il disegno PROBE (prospective, randomized, open-label with blinded endpoint evaluation), utilizzato nel RELY è un approccio riconosciuto valido ed appropriato vista la difficoltà e la poca aderenza alla reale pratica clinica di lavorare in cieco con il warfarin. Le due dosi di dabigatran utilizzate nel RELY (150 mg BID e 110 mg BID) erano in cieco. FDA e altre agenzie regolatorie internazionali hanno affermato che il disegno PROBE è adatto per la revisione e l’approvazione regolatoria poichè esso garantisce evidenze solide su efficacia e sicurezza di dabigatran. Lo studio RELY è uno studio randomizzato e ha come endpoint primario la non inferiorità verso warfarin nella prevenzione dell’ictus o dell’embolia sistemica. Il punteggio CHADS2 medio nello studio RELY era 2.1. Obiettivo primario: stabilire la non-inferiorità di dabigatran etexilato vs warfarin Minimo 1 anno di follow-up, massimo 3 anni e in media 2 anni di follow-up Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

RE-LY® – Criteri di inclusione FA non valvolare documentata e Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l’ictus: Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica LVEF <40% Insufficienza cardiaca sintomatica, NYHA di Classe II o superiore Età ≥75 anni Età ≥65 anni e uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione RE-LY® – Criteri di inclusione I criteri di inclusione per RE-LY® erano i seguenti: FA documentata dall’elettrocardiogramma (ECG).1,2 In aggiunta alla FA documentata, i pazienti dovevano avere una delle caratteristiche elencate qui di seguito:1,2 Storia di ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o embolia sistemica (SSE) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40%, documentata dall’ ECG, angiografia con contrasto o radionuclidi negli ultimi 6 mesi Insufficienza cardiaca sintomatica, New York Heart Association (NYHA) di Classe II o superiore negli ultimi 6 mesi Età 75 anni Età 65 anni ed uno dei seguenti: Diabete mellito in trattamento Patologia coronarica documentata (uno qualsiasi di : infarto del miocardio pregresso, prova da sforzo positiva, studio di perfusione nucleare positivo, chirurgia con inserimento di bypass coronarico pregresso (CABG) o intervento coronarico percutaneo pregresso (PCI). Angiografia che evidenziava una stenosi 75% in una delle arterie coronarie principali Ipertensione che richiedeva terapia medica Età >18 anni all’inclusione. Consenso informato per iscritto. Bibliografia Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A, et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J 2009;157:805–810. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151. Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

RE-LY® – End point Ictus Embolia sistemica Sanguinamenti maggiori EFFICACIA Ictus Embolia sistemica SICUREZZA Sanguinamenti maggiori Emorragia intracranica

RE-LY® – Conduzione dello studio 99,9% dei pazienti hanno completato il follow-up 20 pazienti su 18.113 sono stati persi durante il follow-up Tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) 67% nei pazienti con esperienza precedente alla terapia con warfarin 61% nei pazienti naive per warfarin RE-LY® – Conduzione dello studio Lo studio RE-LY® è stato condotto secondo standard molto elevati. Il follow-up è stato completato dal 99,9% dei pazienti che hanno partecipato allo studio; solo 20 pazienti su 18.113 sono stati persi al follow-up.1 Anche la qualità del controllo di INR per i pazienti nel braccio di trattamento con warfarin era alta.1 Il tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) in RE-LY® era del 67% nei pazienti con precedente esperienza alla terapia con warfarin e del 61% in quelli warfarin-naive .1 Il TTR più elevato nei pazienti con precedente esperienza alla terapia con warfarin non è sorprendente dato che avevano esperienza nel gestire i problemi inerenti al trattamento con antagonisti della vit. K e quindi era atteso che avrebbero conseguito un controllo migliore di INR. La qualità del controllo di INR conseguito in RE-LY® era notevolmente migliore di quella conseguita usualmente nella pratica clinica di routine. Nella metanalisi di studi sul controllo di INR condotti nella pratica clinica di routine, il TTR medio era solo del 51%.2 Pertanto, è probabile che warfarin sia stato più efficace in RE-LY® di quanto lo sia generalmente nella pratica clinica di routine e che qualsiasi beneficio ottenuto con dabigatran etexilato in più rispetto a warfarin in RE-LY® possa essere maggiore nella vita reale rispetto a quanto rilevato nell’ambito della sperimentazione clinica. Bibliografia Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151. Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm 2009;15:244–252. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

Tasso di ictus o embolia sistemica RR 0,66 (IC al 95%: 0,53–0,82) p<0,001 (superiorità) RR 0,91 (IC al 95%: 0,74–1,11) p<0,001 (non-inferiorità) RRR 34% 1.8 1,69 1.5 1,53 1.2 1,11 Tasso annuale (%) 0.9 0.6 0.3 D150 mg BID D110 mg BID Warfarin 134 / 6,076 182 / 6,015 199 / 6,022 . Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

Mortalità vascolare 2,69 2,43 2,28 RR 0,85 (IC al 95%: 0,72–0,99) p=0,04 (superiorità) RR 0,90 (IC al 95%: 0,77–1,06) p=0,21 (superiorità) RRR 15% 3.0 2,69 2,43 2,28 2.0 Tasso annuale (%) 1.0 D150 mg BID D110 mg BID Warfarin 274 / 6.076 289/ 6.015 317 / 6.022 Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

Ictus emorragico RR 0,26 (IC al 95%: 0,14–0,49) p<0,001 (superiorità) RR 0,31 (IC al 95%: 0,17–0,56) p<0,001 (superiorità) RRR 74% 50 RRR 69% 45 0,38% 40 30 Numero di eventi 20 14 0,12% 12 0,10% 10 D150 mg BID D110 mg BID Warfarin 6.015 6.076 6.022 Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

Ictus emorragico Emorragie cerebrali Proteine vitamina K dipendenti proteina Matrix GLA (o MGP) GLA acido gamma carbossiglutamico. Un altro modo in cui la vitamina K è cardio protettiva è attraverso la proteina Matrix GLA (o MGP), la proteina responsabile della protezione dei vasi sanguigni dalla calcificazione. Quando i tessuti molli del corpo sono danneggiati rispondono con un processo infiammatorio che può portare a deposizione di calcio nel tessuto danneggiato. Quando questo succede in vasi sanguigni le arterie coronarie, si forma la placca, che può portare ad attacco cardiaco.La vitamina K e la vitamina D agiscono insieme per aumentare la MGP, che, nelle arterie sane, circonda le fibre elastiche della tunica media proteggendole dalla formazione di cristalli di calcio. Emorragie cerebrali

Tassi di sanguinamenti maggiori RR 0,93 (IC al 95%: 0,81–1,07) p=0,31 (superiorità) RR 0,80 (IC al 95%: 0,69–0,93) p=0,003 (superiorità) 3.5 3,36 RRR 20% 3.0 3,11 2,71 2.5 2.0 Tasso annuale (%) 1.5 1.0 0.5 0.0 D150 mg BID D110 mg BID Warfarin 375 / 6,076 322 / 6.015 397 / 6.022 . Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

RISULTATI STUDIO RELY Dabigatran 150 mgx2 Maggiore efficacia vs TAO Stesso rischio di sanguinamento generale Minor rischio di sanguinamento intracranico Dabigatran 110 mgx2 Stessa efficacia TAO Minor rischio di sanguinamento generale

RE-LY® – Sicurezza IMA NON SIGNIFICATIVA ad un’analisi post-hoc

RE-LY® – Sicurezza Sanguinamenti GI Maggior dispepsia 6% - Transitoria – riduce con l’assunzione cibo – eventualmente PPI -

RE-LY® – Sicurezza Sanguinamenti GI Maggior dispepsia 6% - Transitoria – riduce con l’assunzione cibo – eventualmente PPI -

FDA ha indagato la reale incidenza di sanguinamenti gastrointestinali (GI) ed emorragie intracraniche dei nuovi pazienti in terapia con PRADAXA® rispetto a quelli in terapia con warfarin. La valutazione è stata effettuata considerando le segnalazioni provenienti dal registro pilota di sorveglianza dei farmaci Mini Sentinel. Registro Mini Sentinel http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm326580.htm Febbraio 2012

- sanguinamenti GI è stata più elevata di 1.6-2.2 volte; Il registro evidenzia che nei nuovi pazienti in trattamento con warfarin, rispetto a quelli in terapia con Pradaxa, si è registrata un’ incidenza di: - sanguinamenti GI ed emorragie intracraniche è stata più elevata di 1.8-2.6 volte; - sanguinamenti GI è stata più elevata di 1.6-2.2 volte; - emorragie intracraniche è stata più elevata di 2.1-3 volte. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm326580.htm Febbraio 2012

esperienza nella pratica clinica Food and Drug Administration Dabigatran: esperienza nella pratica clinica Food and Drug Administration 2 Novembre 2012 FDA Drug Safety Communication: Safety review of post-market reports of serious bleeding events with the anticoagulant Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) “I risultati della valutazione post marketing svolta indicano che i tassi di sanguinamento rilevati nei pazienti che hanno iniziato l’assunzione di Pradaxa® non risultano superiori a quelli di warfarin. Questi dati sono coerenti con le osservazioni dello studio clinico di grandi dimensioni RE-LY utilizzato per l’approvazione di Pradaxa ®” Dabigatran è l’unico nuovo anticoagulante orale che possa contare sulla solidità di dati di sorveglianza post marketing di FDA- Registro MiniSentinel, raccolti da esperienze nella pratica clinica, che risultano coerenti con quanto già dimostrato nello studio registrativo RE-LY®. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm326580.htm; SouthWorth et al., 2013 NEJM.org. March 13

RE-LY® – Sicurezza Effetto Weber: effetto che gli statistici conoscono bene, viene fuori quando si studia farmaco di grosso impatto. C’erano state diverse segnalazioni di sanguinamenti con Dabigatran perché era farmaco nuovo, nessuno segnala mai un sanguinamento con warfarin.

RE-LY® – Sicurezza

RE-LY® – Sicurezza

Dati presentati all’American Heart, non ancora pubblicati, sul real world

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) Important Topics A quali pazienti somministrare Dabigatran Come dare la dose giusta Cosa fare in caso di complicanza emorragica Quale gestione in ambito chirurgico? Cosa fare in caso di dimenticanza? Come gestire lo «switch»? Ci sono interferenze con farmaci? Quali effetti collaterali aspettarsi? Ci sono esami/controlli da richiedere?

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3.Conoscenza della nuova categoria

A quali pazienti somministrare Dabigatran

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti? Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli Pazienti con elevato rischio ischemico Politrattati per rischio interferenze Nuovi pazienti che non vogliono intraprendere TAO Pz con PT INR non adeguatamente controllato Pz in FA con pregressa emorragia cerebrale

Come dare la dose giusta

Patient has risk factors for stroke Risk factors include: Previous stroke, transient ischaemic attack, or systemic embolism Left ventricular ejection fraction ≤40 Symptomatic heart failure ≥ NYHA class 2 Age ≥75 years Age ≥65 years and with one of the following: diabetes mellitus, coronary artery disease, or hypertension Recommended dose Dose can be considered Patient has risk factors for stroke Estimated CrCl <30 mL/min 30–50 mL/min >50 mL/min High bleeding risk Age <75 years Age 75–80 years Age >80 years Contraindicated in the EU (<75 mg BID dose in USA if CrCL 30–50 mL/min) High bleeding risk 110 mg BID 150 mg BID 150 mg BID 110 mg BID 150 mg BID 110 mg BID BID = twice daily; CrCl = creatinine clearance; NYHA = New York Heart Association Adapted from: Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718

Interazioni farmacologiche e controindicazioni Drug Effect on exposure Recommendation Verapamil ↑ 20–150% Use lower dose (110 mg BID) Quinidine ↑ 50% Use with caution and assess bleeding risk Amiodarone ↑ 60% Clarithromycin ↑ 19% Dronedarone ↑ 100% Not recommended Rifampicin ↓ 67% Carbamazepine ↓ % not reported Protease inhibitors Exposure not reported Dabigatran è controindicato nei pazienti in terapia sistemica con ketoconazolo, itraconazolo, tacrolimus e cyclosporina

Cosa fare in caso di complicanza emorragica

Esiste un antidoto?

Anticorpo monoclonale contro il Dabigatran (DABI-FAB) Ha conformazione simile alla trombina Elevatissima affinità (350 vv vs trombina) Non interagisce con l’attività coagulativa spontanea Ha dimostrato una reversibilità potente ed immediata (1 minuto) dell’anticoagulazione da Dabigatran, in vivo sui ratti Anticorpo monoclonale contro dabigatran. Dabi-fab ha conformazione simile a quella della trombina. Estremamente affini, il Dabigatran ha affinità per l’anticorpo 350 vv superiore a quella per la trombina. Il Dabi-FAB ha dimostrato una reversibilità potente ed immediata dell’anticoagulazione mediata da dibigatran (sui ratti). Dabi-Fab non induce attività coagulativa. Rapidissima attività (neutralizza in 1 minuto completamente l’attività del Dabig). Blood. 2013 May 2;121(18):3554-62.

Int J Lab Hematol. 2013 Apr;35(2):222-4. Mean peak thrombin generation (a) and mean lag time (b) data on patient samples spiked with different concentrations of FEIBA® are shown. Comparison is made between the different doses of FEIBA® with baseline (0 IU/kg FEIBA®), and the respective P values are presented.

Quale gestione in ambito chirurgico

Dabigatran etexilato: chirurgia elettiva Quando sospendere Dabigatran: Funzionalità renale (CrCl in mL/min) Rischio standard di sanguinamento Elevato rischio di sanguinamento* ≥80 24h prima 2 giorni prima ≥50 to <80 1–2 giorni prima 2–3 giorni prima ≥30 to <50 2–3 giorni prima (>48h) 4 giorni prima A seguito dell’intervento, il trattamento con Dabigatran può essere ripreso non appena si sia ristabilita un’emostasi normale Per la sua rapida insorgenza d’azione e di cessazione, nella maggior parte degli interventi non è necessaria una bridging therapy *Le tipologie di chirurgia associata ad alto rischio di sanguinamento includono ma non sono limitate a : chirurgia cardiaca, neurochirurgia, chirurgia addominale, chirurgia relativa ad una organo maggiore http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf

Dabigatran etexilato: chirurgia d’urgenza In caso di chirurgia d’urgenza, dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. L’intervento deve essere rimandato almeno per 12 ore dopo l’ultima dose assunta Se non è possibile rimandare, deve essere valutato il maggior rischio di sanguinamento rispetto all’urgenza dell’intervento stesso http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf

Cosa fare in caso di dimenticanza

The 6-hour rule Time since missed dose Recommendation <6 hours The patient should take the ‘missed’ dose >6 hours The patient should wait until their next scheduled dose Regola delle 6 ore

Come gestire lo switch

Infusione continua dabigatran Warfarin Dabigatran Stop warfarin Attendere che INR scenda <2 Start dabigatran LMWH dabigatran Infusione continua dabigatran Se INR< 2.0 il trattamento con dabigatran può essere iniziato immmediatamente2; Se 2.0<INR<3.0 il trattamento con dabigatran può essere iniziato nei due giorni successivi (Raccomandazione degli Autori) 2 Se INR> 3.0 un ulteriore controllo del INR dovrebbe essere effettuato dopo due giorni e il trattamento con dabigatran iniiziato non appena INR<2.02 Start dabigatran 0-2 ore prima della prevista somministrazione di LMWH Start dabigatran al momento della sospensione INR = international normalized ratio Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718

Dabigatran Warfarin Funzione renale (ClCr) ClCr > 50 ml/min ClCr 30-50 ml/min Start Warfarin 3 gg prima della sospensione di dabigatran Start Warfarin 2 gg prima della sospensione di dabigatran NB Poiché Dabigatran può determinare un INR elevato, il test di INR non deve essere effettuato finchè non siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di Dabigatran

Ci sono interferenze con farmaci?

Interazioni farmacologiche e controindicazioni Drug Effect on exposure Recommendation Verapamil ↑ 20–150% Use lower dose (110 mg BID) Quinidine ↑ 50% Use with caution and assess bleeding risk Amiodarone ↑ 60% Clarithromycin ↑ 19% Dronedarone ↑ 100% Not recommended Rifampicin ↓ 67% Carbamazepine ↓ % not reported Protease inhibitors Exposure not reported Dabigatran è controindicato nei pazienti in terapia sistemica con ketoconazolo, itraconazolo, tacrolimus e cyclosporina

Quali effetti collaterali aspettarsi

RE-LY®: eventi avversi più comuni Evento avverso (%) Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin Dispepsia* 11.8 11.3 5.8 Dispnea 9.3 9.5 9.7 Vertigini 8.1 8.3 9.4 Edemi periferici 7.9 7.8 Affaticabilità 6.6 6.2 Tosse 5.7 6.0 Dolore toracico 5.2 5.9 Artralgia 4.5 5.5 Mal di schiena 5.3 5.6 Rinofaringite 5.4 Diarrea 6.3 6.5 Infezione delle vie urinarie 4.8 Infezione delle vie aeree superiori 4.7 La dispepsia è stato l’unico evento avverso più presente nei bracci di trattamento dabigatran rispetto a warfarin. Tuttavia la dispepsia ha determinato bassi tassi di abbandono dallo studio Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento; *verificatisi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51

How to manage dyspepsia Come gestire la dispepsia All‘inizio della terapia spiegare al paziente la possibilità di avere dispepsia per ridurre il rischio di interruzione I sintomi sono spesso lievi; si presentano precocemente all‘inizio della terapia; spesso sono transitori Raccomandare di assume il farmaco a stomaco pieno o con un bel bicchiere d‘acqua Prendere in considerazione i PPI Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718

Ci sono esami o controlli da richiedere

Dabigatran: valutazione della funzionalità renale del paziente prima di iniziare il trattamento La funzionalità renale deve essere valutata calcolando la Clearance della Creatinina* prima di iniziare il trattamento - Per escludere i pazienti con insufficienza renale severa (CrCl <30 mL/min) - Dabigatran 110 mg BID dovrebbe essere considerato in pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl 30–50 mL/min) associata ad un elevato rischio di sanguinamento La scheda tecnica di dabigatran etexilato consente che il dosaggio raccomandato di 150mg BID sia utilizzato su tutti i pazienti indipendentemente dalla funzionalità renale purché la ClCR sia >30ml/min. *Stimata con la formula di Cockcroft–Gault http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf

NO monitoraggio, SI misurazione (in alcuni setting particolari) 4.8 4.4 4.0 3.6 3.2 2.8 2.4 2.0 1.6 1.2 0.8 200 400 600 800 1000 Dabigatran plasma concentration (ng/mL) b 12 a 0.9 d 45 40 35 30 25 20 15 10 5 c 9 6 3 PT (INR) ECT (ratio) aPTT (ratio) TT (sec) Multiple dose y = 2.4040 + 0.05851x r2 = 0.8568 y = 0.86 + 0.06873x1/2 r2 = 0.8514 y = 1.358 + 0.00962x r2 = 0.9164 y = 1.047 + 0.00246x r2 = 0.8459 INR non è sufficientemente sensibile e non può essere raccomandato van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103:1116–27

Global Registry on Long-Term Oral Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in AF Patients Collection of data on dabigatran in countries/regions and globally Increase knowledge on AF patients, treatment patterns, and outcome events in a real-world setting Involvement of up to 2200 physicians worldwide: GPs, cardiologists, neurologists, internists, geriatricians, etc – hospital based or private practice up to 56 000 patients 2200 sites up to 50 countries

A new era of anticoagulation? The king is dead WOULD WARFARIN BE APPROVED TODAY? Diener H-C et al. Int J of Stroke: Vol 7, February 2012, 139–141

CONCLUSIONI Dimensioni epidemiologiche FA Gravità dell’ictus cardioembolico Importanza del TTR nella TAO Nuovi anticoagulanti orali (NAO) Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Non so se è la prima volta che ne sentite parlare però sicuramente non sarà l’ultima.

<65 years and lone AF (including females) Yes Atrial fibrillation Valvular AF* <65 years and lone AF (including females) Assess risk of stroke CHA2DS2-VASc score Assess bleeding risk (HAS-BLED score) Consider patient values and preferences No antithrombotic therapy Oral anticoagulant therapy NOAC VKA 1 No (i.e. nonvalvular) No ≥2 ; Camm AJ et al. Eur Heart J

RE-LY®: Caratteristiche al basale Il punteggio CHADS2 è un tipo di misurazione del rischio di ictus. In base ad esso viene assegnato un punto per la presenza rispettivamente di insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, 75 anni o più di età e diabete mellito. Vengono assegnati 2 punti per ictus o attacco ischemico transitorio pregresso. Il punteggio viene calcolato mediante la somma di tutti i punti assegnati ad un paziente specifico. Caratteristiche basali La popolazione dello studio RE-LY® era quella che viene tipicamente riscontrata nella usuale pratica clinica. Non vi erano differenze significative per quanto riguarda le caratteristiche basali tra i bracci dabigatran etexilato e warfarin.1 L’età media dei pazienti era di 71 anni e 64% erano di sesso maschile.1 Il punteggio CHADS2 medio era 2,1, con percentuali pressochè uguali di pazienti con punteggio CHADS2 di 0–1, 2, o 3 in ciascun braccio di trattamento.1 Circa il 20% dei pazienti aveva una storia di ictus o TIA, e ~ il 17% dei pazienti aveva avuto un precedente infarto del miocardio (MI).1 L‘incidenza dello scompenso cardiaco congestizio (CHF) era di circa il 32% in tutti i bracci di trattamento.1 Circa il 40% dei pazienti erano in trattamento con aspirina alla visita basale e, in base al disegno dello studio, vi erano numeri uguali di pazienti con o senza esperienza precedente ad un trattamento con antagonisti della Vit. K .1 Bibliografia Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151. Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):1875-76:

CARDIOVERSIONE ELETTRICA: STROKE OR SYSTEMIC EMBOLISM 1.8 P=0.71 1.5 1.2 P=0.40 Stroke/systemic embolism (%) 0.9 0.8 0.6 0.6 Metà dei pazienti in questo sottogruppo hanno fatto transesofageo. RE-LY® – Cardioversion subgroup analysis In patients who underwent cardioversion during the study, the rate of post-cardioversion stroke or systemic embolism was not significantly different with either dose of dabigatran versus warfarin.1 Reference 1. Koti MJ et al. ACC 2010; abstr 1078-124. 0.3 0.3 Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin n: 647 672 664 BID = twice daily. Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada. Koti MJ, et al. ACC 2010; abstr 1078-124.

CARDIOVERSIONE ELETTRICA: STROKE OR SYSTEMIC EMBOLISM WITH/WITHOUT TEE With TEE prior to cardioversion Without TEE prior to cardioversion 1.8 1.5 1.2 Stroke/systemic embolism (%) 0.9 0.62 0.6 0.45 0.30 RE-LY® – Cardioversion subgroup analysis Rates of post-cardioversion stroke or systemic embolism were similar regardless of whether patients underwent transoesophageal echocardiography prior to cardioversion.1 Reference 1. Koti MJ et al. ACC 2010; abstr 1078-124. 0.3 0.15 0.15 Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin BID = twice daily. Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada. Koti MJ, et al. ACC 2010; abstr 1078-124.

Tassi di emorragie maggiori con gli anticoagulanti orali vs terapia antiaggregante Studio BAFTA2 pazienti ≥75 anni di età (N=973) Studio ACTIVE-W1 4 4 p<0.53 3 3 p=0.9 Tasso di emorragia maggiore (%all’anno) Tasso di emorragia maggiore (%) 2 2 I tassi di emorragie maggiori con anticoagulanti orali rispetto a terapia antiaggregante Un motivo per il sottouso degli anticoagulanti orali è la percezione che il rischio di complicazioni serie da sanguinamento è molto maggiore che con altre strategie antitrombotiche. Conseguentemente, i pazienti per cui è consigliata una terapia anticoagulante per via orale possono invece ricevere una terapia antiaggregante (per es. Aspirina da sola o Aspirina più clopidogrel), anche se gli studi hanno dimostrato che la terapia antiaggregante fornisce una protezione inferiore contro l’ictus rispetto agli anticoagulanti orali.1,2 I risultati mostrati in questa diapositiva indicano che la preoccupazione riguardo ad un eccessivo rischio di sanguinamento con gli anticoagulanti orali rispetto agli antiaggreganti può spesso essere esagerata e può avere come conseguenza l’esposizione dei pazienti ad un rischio di ictus che potrebbe essere evitato. Nello studio ACTIVE-W, i tassi di emorragie maggiori erano simili con gli anticoagulanti orali (VKA) e la doppia antiaggregazione; tuttavia, il rischio di ictus era superiore del 72% con la doppia antiaggregazione rispetto agli anticoagulanti orali (p=0,001).1 Anche nello studio BAFTA, i tassi di emorragie maggiori erano simili con warfarin ed Aspirina da soli, nonostante una riduzione del 52% dell’endpoint primario di efficacia (ictus, emorragia endocranica o embolia sistemica) con warfarin rispetto all’Aspirina.2 1 1 Anticoag orali N=3.371 Clopid + Aspirina N=3.335 Warfarin Aspirina 72%  rischio di ictus con AO vs. C+A 52%  rischio di ictus, emorragia intracranica, embolia sistemica con warfarin vs. Aspirina 1. Connolly S for the ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367:1903-1912. 2. Mant J, et al. Lancet. 2007;370:493-503.