Medicina Genetica (3 Crediti) Canale A: Prof. Giovanni Romeo Canale B: Prof. Marco Seri Medicina Interna: Prof. Vincenzo Stanghellini Prof. Marco Lenzi

Programma Testi consigliati Valutazione Finalità

Programma I settimana: Genetica Medica: Le malattie monogeniche Eccezioni alla ereditarietà di tipo mendeliano

II settimana: Analisi Genetica nell’uomo Studio di alberi genealogici Polimorfismi del DNA Analisi di Linkage Calcolo del rischio Cenni di Farmacogenomica I° test esplorativo

III settimana: Genomica e postgenomica: L’identificazione di geni malattia L’uso delle banche dati in medicina genetica Genetica Medica: Le malattie cromosomiche II° test esplorativo

IV e V settimana: Medicina Interna Emocromatosi Trombofilie ereditarie Cardiomiopatie Nefropatie Carcinoma colon-retto Carcinoma gastrico

VI settimana: Genetica Clinica: Diagnosi di una malattia genetica La consulenza Genetica La genetica oncologica III° test esplorativo

VII settimana: Genetica Clinica: Cenni di terapia genica Le malattie poligeniche

Testi consigliati: Romeo G. “Dal DNA alle malattie ereditarie” II edizione Casa Editrice Ambrosiana Strachan T, Read AP “Genetica Umana Molecolare” II edizione UTET

Valutazione: Prova scritta con domande a risposte multiple sia di medicina genetica che di medicina interna Esercizi sul calcolo del rischio, ricostruzione di aplotipi, etc. Quando: Martedì 14 Dicembre 2004 Martedì 18 Gennaio 2005 Prova orale Quando: due appelli in Febbraio Giovedì 3 Febbraio 2005 Canale A Venerdì 4 Febbraio 2005 Canale B Giovedì 24 Febbraio 2005 Canale A Venerdì 25 Febbraio 2005 Canale B

abituare a ragionare in termini di prevenzione della malattia genetica Finalità del corso fornire gli strumenti per poter utilizzare in medicina le nuove conoscenze della genetica abituare a ragionare in termini di prevenzione della malattia genetica

Medicina Genetica versus Genetica Medica La Genetica Medica è basata sullo studio di malattie genetiche rare, ereditate in modo “mendeliano” La Medicina Genetica implica il fatto che la genetica pervade tutta la medicina, incluse le malattie comuni come l’ipertensione, il cancro, le malattie cardiovascolari, etc. (= malattie genetiche complesse)

The Human Genome Project 1985 - Proposed 1986 - 89 - Discussed, debated, and planned Oct. 1, 1990 - Official start date Sept. 30, 2005 - Projected completion date Cb,jdqfmljdql,c

Definitions Gene: Introduced by Johansson in Copenhagen for Mendel’s unit of inheritance (1909). Genetics: Introduced by Bateson in England for the science of inheritance (1905). Genome: First used by Winkler in Germany (1920) for GENes and chromosOMEs, i.e. the complete set of chromosomes and the genes they contain. Genomics: Structural and functional study of genomes (Roderick, Bar Harbor, Me. 1986).

Microarray technology Methods in Human Genetics 1960 1970 1980 1990 2000 2010 ‘Chromosomology’ 1956 Somatic Cell Genetics Gene mapping Somatic mutations in cancer Inborn errors of metabolism Molecular Genetics Transgenic, KO, etc, mice Database searching ‘In silico cloning’ “ DNA chips ” Microarray technology

MENDELIAN INHERITANCE IN MAN ( MIM ) CATALOG OF AUTOSOMAL DOMINANT, AUTOSOMAL RECESSIVE, AND X-LINKED PHENOTYPES 1^ edizione 1966: 1500 voci – oggi: >14000 Dal 1998: solo in forma elettronica:On-lineMIM http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/

Cb,jdqfmljdql,c

Gene Density Microbes 1 gene / kb 90% Coding S. cerevisiae 1 gene / 2 kb 70% C.elegans 1 gene / 5 kb 40% A. thaliana 1 gene / 5 kb 20% D. melanogaster 1 gene / 13 kb 20% H. sapiens 1 gene / 40 kb 3%

Comparative Genomics disease models medicine behavior development human Drosophila mouse development physiology rat C. elegans genetics crop yield Arabidopsis yeast biochemistry infectious disease microbes

Power of Comparative Genomics Mutations in the Pax-6 gene of Drosophila cause an eyeless phenotype Mutations in the Pax-6 gene of humans causes Aniridia “no iris” phenotype The child is blind The fly is blind Understanding the human genome through comparative genomics Evolution preserves function between species Genome comparisons increase the interpretative capability As an example of the power of comparative genomics, the mutation of Pax-6 gene of Drosophila leads to an eyeless phenotype that obviously leads to the fruitfly being blind. Mutations in the Pax-6 gene of humans usually results in blindness in children.

Genetic Medicine Paradigm Modified Proteins DNA RNA Proteins Biological Function Y Transcription Translation Post-Translation Modification This slide depicts the building blocks of life increasing in complexity from a DNA strand to human life as you move from left to right across this slide. What isn’t depicted are the biological processes and molecular pathways that make life possible. The more we are able to uncover about these processes and pathways, the more we will understand about the complex logic of biology. We provide (and are continuing to develop) technologies that address the needs of researchers in examining and understanding different parts of the pathway. The breadth of our technology (and of the knowledge underlying the technology) is critical to our understanding of the logic of biology overall and to the development of technologies and products to help further that knowledge. 50,000 Genes > 1,000,000 Proteins Information: Critical to Understanding Disease Mechanisms

causing human disorders Cloned human genes Genes with mutations causing human disorders Cloned human genes 16773 1493 Total ~ 35,000 genes 23Sep03 SEA 3017

Caratteri Monofattoriali o “mendeliani” Caratteri Autosomici Dominanti Caratteri Autosomici Recessivi Caratteri legati al Cromosoma X Caratteri Multifattoriali Caratteri Quantitativi o “continui” Caratteri Semiquantitativi o “discontinui”

Le malattie monogeniche 1/2000

MALATTIE POLIGENICHE Sono causate dall’azione di due o più geni e dalla loro interazione con l’ambiente Hanno frequenza superiore ad un’affetto ogni mille individui

Distrofia Muscolare di Duchenne Interazione fra geni e ambiente Raffreddore TBC Traumi Autismo Asma Obesità Diabete Cancro (malattie poligeniche o complesse) Paraparesi spastica Fibrosi cistica Distrofia Muscolare di Duchenne 100% AMBIENTE 100% GENI

Siamo entrati nell’era post-genomica Finora le tecnologie disponibili permettevano l’analisi di singoli geni Oggi possiamo analizzare il funzionamento di migliaia di geni

Geni e malattie: una nuova dimensione normale sano Malattia monofattoriale Variazione 1: Mutazione Sano, ma con una proteina che funziona di più o di meno: suscettibilità Variazione 2: polimorfismo