CASO CLINICO Dr.ssa Barbara Stagni U.O. Medicina Interna Bolondi Dipartimento di Medicina Interna e Gastroenterologia

Donna di 62 anni Ex infermiera Fumatrice Sindrome ansioso-depressiva dall’età di 27 anni

Motivo del ricovero La mattina dopo colazione comparsa di malessere e caduta a terra con perdita di coscienza, alla ripresa della coscienza non deficit neurologici, ma nausea e cefalea. Nega cardiopalmo e vertigini

Quadro clinico in PS Obiettività neurologica e cardiologica negative PA 150/90 mmHg Glicemia con stick 176 mg/dl Sat 02 96% in aria ambiente Viene inviata in reparto di degenza

Anamnesi patologica remota A 17 anni appendicectomia A 57 anni intervento per ernia discale lombare Nega cardiopatia, diabete, ipertensione

Anamnesi patologica recente Gennaio 2005 Polmonite sx a lenta risoluzione, con riferita emoftoe Esegue TAC torace, broncoscopia e biopsia TAC guidata: conferma diagnosi Esegue scintigrafia ossea per dolori ossei costanti e colonscopia per rettorragia: nella norma.

Anamnesi patologica recente Da circa sei mesi riferisce episodi di sudorazione con malessere generale, che insorgono nel pomeriggio e talvolta sono seguiti da caduta a terra, con transitoria perdita di coscienza, senza mai fratture. Per tali episodi fa diversi accessi al PS.

Accertamenti eseguiti TAC encefalo consulenza neurologica ECG Holter ecocardiogramma risultano tutti nella norma. Viene suggerito un monitoraggio psichiatrico più ravvicinato

Terapia domiciliare Clonazepam (Rivotril) 6mg/die Trazodone (Trittico) 50 mg/die Paroxetina (Sereupin) 40 mg/die Venlafaxina (Effexor) 300 mg/die Flurazepam (Dalmadorm)15 mg /die

Esami eseguiti durante ricovero ECG: ritmo sinusale tracciato regolare Doppler TSA: placca fibrolipidica nella parete posteriore del bulbo a dx con estensione alla CI, non stenosante Eco addome: nella norma

Esami di laboratorio emocromo, test coagulativi, sodiemia, potassiemia, calcemia, creatininemia, transaminasi, glicemia, protidemia totale e frazionata, LDH, colesterolemia, trigliceridemia, VES, funzione tiroidea: nella norma

Esami di laboratorio Glicemie con sticks a digiuno e pre prandiali : valori tra 60 e 100 mg /dl Hb glicata 5% C-peptide 3.1 ng/ml Insulina 18 microU/ml

Curva da carico Glucosio Insulina ante 0.84 g/dl 8 microU/ml 30 2.78 80 60 3.11 115 90 1.22 40 120 0.28 9 180 0.40 6

Ipoglicemie A digiuno Postprandiale

Ipoglicemia post-prandiale Alimentare: in pazienti gastrectomizzati dove avviene rapido svuotamento gastrico e rapido assorbimento di glucosio con eccessivo rilascio di insulina, la concentrazione di glucosio cala più rapidamente dell’insulinemia Bambini con intolleranza a fruttosio, galattosio e sensibilità alla leucina Prediabete: glicemia a digiuno normale con calo glicemico tardivo dopo carico (raro)

Ipoglicemie idiopatiche Ipoglicemia vera la cui eziologia non è chiara ma che sembra essere legata ad una disfunzione dell’assorbimento gastro intestinale (rara) Pseudoipoglicemia compare dopo il pasto si diagnostica con la curva da carico ed è frequente negli ansiosi per aumento di catecolamine post prandiali o per abnorme sensibilità al fisiologico rilascio post prandiale di norepinefrina-epinefrina

Causa iatrogena?

TRAZODONE Dermatologic: Sweating symptom Endocrine metabolic: Weight change finding Gastrointestinal: Constipation, Diarrhea, Loss of appetite, Nausea, Vomiting, Xerostomia Neurologic: Dizziness, Headache, Insomnia, Lethargy, Memory impairment, Somnolence Ophthalmic: Blurred vision Cardiovascular: Cardiac dysrhythmia (rare), Hypertension (rare), Hypotension (rare) Hematologic: Hemolytic anemia (rare), Leukocytosis (rare), Methemoglobinemia (rare) Neurologic: Seizure (rare) Psychiatric: Depression, worsening (rare), Suicidal thoughts (rare), Suicide (rare) Reproductive: Priapism (rare)

CLONAZEPAM Gastrointestinal: Excessive salivation Neurologic: Ataxia, Dizziness, Impaired cognition, Seizure, Aggravation, Somnolence Psychiatric: Depression, Nervousness, Problem behavior Respiratory: Respiratory depression

PAROXETINA Dermatologic: Sweating symptom Gastrointestinal: Constipation, Diarrhea, Flatulence, Loss of appetite, Nausea, Xerostomia Neurologic: Asthenia, Dizziness, Insomnia, Somnolence, Tremor Ophthalmic: Blurred vision Psychiatric: Anxiety, Nervousness Reproductive: Abnormal ejaculation, Erectile dysfunction, Orgasm incapacity Respiratory: Yawning Cardiovascular: Bleeding, Abnormal (rare) Endocrine metabolic: Hyponatremia (rare) Neurologic: Seizure (rare) Psychiatric: Depression, worsening (rare), Hypomania (rare), Mania (rare), Suicidal thoughts (rare), Suicide (rare)

VENLAFAXINA Dermatologic: Rash, Sweating symptom Endocrine metabolic: Weight loss Gastrointestinal: Constipation, Diarrhea, Dyspepsia, Loss of appetite, Nausea, Vomiting, Xerostomia Neurologic: Asthenia, Dizziness, Insomnia, Somnolence, Tremor Ophthalmic: Blurred vision, Mydriasis Psychiatric: Anxiety, Nervousness Reproductive: Abnormal ejaculation, Impotence, Orgasm incapacity Cardiovascular: Bleeding, Abnormal (rare), Hypertension Endocrine metabolic: Hyponatremia (rare) Hepatic: Hepatitis (rare) Neurologic: Seizure (0.26%) Psychiatric: Depression, worsening (rare), Hypomania (0.5%), Mania (0.5%), Suicidal thoughts (rare), Suicide (rare)

FLURAZEPAM Gastrointestinal: Disorder of taste Neurologic: Ataxia, Dizziness, Hangover, Lethargy, Sedated, Somnolence Ophthalmic: Blurred vision Respiratory: Apnea Other: Drug dependence, Withdrawal sign or symptom Hematologic: Granulocytopenia (rare), Leukopenia (rare)

Causa iatrogena Sertralina Ann pharmacother 2001 In letteratura Maprotilina Diabetes care 1999 Antidepressivi Arch pediatr 2004 Fluoxetina West J Med 1996 Nefazodone Am J Psych 1997

Sindrome depressiva: associazioni Ipoglicemia (iatrogena) Ipokaliemia Ipercalcemia Uremia Epatopatie croniche Ipo-ipertiroidismo Malattia di Cushing Addison The western journal of medicine 1981

Ipoglicemia post prandiale idiopatica Pre-diabete Iatrogena Ipotesi diagnostiche Ipoglicemia post prandiale idiopatica Pre-diabete Iatrogena

“Insulino-resistenza: una correlazione metabolica tra la malattia depressiva e la malattia aterosclerotica” Med Hypotheses 2002 La depressione aumenta il rischio di malattia cardiovascolare e la insulino-resistenza potrebbe essere il legame fisiopatologico

SINCOPE Definizione: Improvvisa e transitoria perdita di coscienza e del tono posturale con risoluzione spontanea, senza interventi terapeutici e senza reliquati neurologici.

Come leggere la linea guida: Classi di Raccomandazioni: Classe I: evidenze e/o generale accordo che la procedura diagnostica/terapeutica sia di beneficio, utile ed efficace. Classe II: evidenze non univoche e/o divergenze di opinione riguardo l’utilità /efficacia del trattamento. Classe IIa: le evidenze/opinioni sono a favore dell’utilità/efficacia. Classe IIb: utilità/efficacia meno chiare dalle evidenze/opinioni. Classe III: evidenze e/o generale accordo che il trattamento non sia utile/efficace e che in alcuni casi possa essere dannoso.

Come leggere la linea guida: Livelli di evidenza: Livello A: dati ottenuti tramite RCT o metanalisi. Livello B: dati ottenuti tramite un singolo RCT o ampi studi non randomizzati. Livello C: accordo di opinioni di esperti e/o piccoli studi, studi retrospettivi, registri.

Reale o apparente transitoria Classificazione della transitoria perdita di coscienza: Reale o apparente transitoria perdita di coscienza Sincopale: Neuroriflessa Ortostatica Cardiogena Cerebrovascolare Non sincopale: Disordini che simulano la sincope con o senza perdita di coscienza Disordini con parziale o completa perdita di coscienza

Principali cause di sincope: Neuroriflessa: Vasovagale Senocarotidea Situazionale: tosse minzione ponzamento dolore viscerale

Principali cause di sincope: Ipotensione ortostatica: Insufficienza del SNA: sindromi con primitiva insufficienza del SNA (es. atrofia multisistemica) sindromi con secondaria insufficienza del SNA (es. neuropatia diabetica, amiloidosi) Farmaci Deplezione di volume

Principali cause di sincope: Cardiogena: Aritmie cardiache: malattia del nodo del seno malattie del sistema di conduzione atrioventricolare tachicardie parossistiche ventricolari e sopraventricolari sindrome del QT lungo malfunzionamento di pacemaker e ICD

Principali cause di sincope: Cardiogena: Patologie strutturali cardiache o cardiopolmonari: stenosi valvolare aortica ischemia/infarto miocardico acuto cardiomiopatia ipertrofica mixoma atriale dissezione aortica tamponamento cardiaco embolia polmonare

Principali cause di sincope: Cerebrovascolare: Sindrome da furto della succlavia

Principali cause di attacchi non sincopali (DD con sincope): Disordini senza perdita di coscienza: Cataplessia Drop attacks Pseudo-sincope psicogena TIA carotidei Disordini con parziale o completa perdita di coscienza: Disordini metabolici (inclusi ipoglicemia, ipossia, iperventilazione con ipocapnia) Epilessia Intossicazioni TIA vertebrobasilari

Algoritmo diagnostico Attacco non sincopale Trattamento Transitoria perdita di coscienza Anamnesi, E.O., PA in clino e ortostatismo, ECG standard Valutazione iniziale Sincope Diagnosi certa Diagnosi sospetta Cardiaca - Test cardiaci + Neuroriflessa o ortostatica Test neurologici Rivalutazione Origine sconosciuta Singolo episodio Non ulteriori indagini Frequenti o severi episodi

PARTE 1. Valutazione iniziale Transitoria perdita di coscienza Valutazione iniziale Anamnesi, E.O., PA in clino e ortostatismo, ECG standard Sincope Attacco non sincopale Diagnosi certa Diagnosi sospetta Origine sconosciuta Cardiaca - Test cardiaci + Neuroriflessa o ortostatica Frequenti o severi episodi Singolo episodio Test neurologici Test neurologici Non ulteriori indagini + - + - Rivalutazione Rivalutazione Trattamento Trattamento Trattamento Trattamento

PARTE 1. Valutazione iniziale Transitoria perdita di coscienza Valutazione iniziale Anamnesi, E.O., PA in clino e ortostatismo, ECG standard Sincope Attacco non sincopale Diagnosi certa Diagnosi sospetta Origine sconosciuta Cardiaca - Test cardiaci + Neuroriflessa o ortostatica Frequenti o severi episodi Singolo episodio Test neurologici Test neurologici Non ulteriori indagini + - + - Rivalutazione Rivalutazione Trattamento Trattamento Trattamento Trattamento

PARTE 1. Valutazione iniziale RACCOMANDAZIONI Diagnosi (Classe 1) I risultati della valutazione iniziale sono diagnostici nelle seguenti situazioni: Sincope vasovagale: può essere diagnosticata se gli eventi precipitanti, come intenso dolore, stress emotivo, etc. sono associati ai tipici sintomi prodromici. Sincope situazionale: può essere diagnosticata se l’evento si realizza immediatamente dopo la minzione, intenso dolore, colpo di tosse, etc. Sincope ortostatica: può essere diagnosticata quando venga documentata una ipotensione ortostatica associata a sincope o a lipotimia. Si raccomanda di misurare la PA dopo 5 min dall’assunzione della posizione clinostatica e dopo 3 min dall’assunzione della posizione ortostatica. Un calo della PA sistolica ≥ 20 mmHg (o PA sistolica < 90 mmHg) è definito come ipotensione ortostatica. Sincope da ischemia cardiaca: può essere diagnosticata quando i sintomi insorgono in associazione ad evidenze ECG di ischemia acuta con o senza infarto miocardico.

PARTE 1. Valutazione iniziale RACCOMANDAZIONI Diagnosi (Classe 1) Sincope da aritmia cardiaca: può essere diagnosticata tramite l’ECG standard in queste situazioni: Bradicardia sinusale (< 40 bpm) o blocchi senoatriali o pause sinusali > 3 sec in assenza di farmaci cronotropi negativi; BAV di secondo grado tipo Mobitz II o BAV di terzo grado; Blocco di branca destro e sinistro alternante; Tachicardia parossistica sopraventricolare a rapida insorgenza o tachicardia ventricolare; Malfunzionamento di pacemaker con pause cardiache.

PARTE 1. Valutazione iniziale Attacco non sincopale Trattamento Transitoria perdita di coscienza Anamnesi, E.O., PA in clino e ortostatismo, ECG standard Valutazione iniziale Sincope Diagnosi certa Diagnosi sospetta Cardiaca - Test cardiaci + Neuroriflessa o ortostatica Test neurologici Rivalutazione Origine sconosciuta Singolo episodio Non ulteriori indagini Frequenti o severi episodi

PARTE 1. Valutazione iniziale Attacco non sincopale Trattamento Transitoria perdita di coscienza Anamnesi, E.O., PA in clino e ortostatismo, ECG standard Valutazione iniziale Sincope Diagnosi certa Diagnosi sospetta Cardiaca - Test cardiaci + Neuroriflessa o ortostatica Test neurologici Rivalutazione Origine sconosciuta Singolo episodio Non ulteriori indagini Frequenti o severi episodi

PARTE 1. Valutazione iniziale RACCOMANDAZIONI Nei pazienti in cui le caratteristiche cliniche suggeriscano la diagnosi di sincope cardiogena si raccomanda di proseguire con la valutazione cardiologica. Test indicati: ecocardiogramma, test da sforzo, monitoraggio ECG prolungato (Holter, loop recorder esterno o impiantabile), studio elettrofisiologico.

PARTE 1. Valutazione iniziale Attacco non sincopale Trattamento Transitoria perdita di coscienza Anamnesi, E.O., PA in clino e ortostatismo, ECG standard Valutazione iniziale Sincope Diagnosi certa Diagnosi sospetta Cardiaca - Test cardiaci + Neuroriflessa o ortostatica Test neurologici Rivalutazione Origine sconosciuta Singolo episodio Non ulteriori indagini Frequenti o severi episodi

PARTE 1. Valutazione iniziale RACCOMANDAZIONI Nei pazienti in cui non si sospetti l’origine cardiogena e che sono soggetti a episodi sincopali ripetuti o severi, si raccomanda di proseguire con la valutazione neurologica. Test indicati: Tilt Testing, massaggio del seno carotideo e, se negativi, monitoraggio ECG prolungato. La maggior parte dei pazienti con singolo o rari episodi in questa categoria ha con alta probabilità un’origine neuroriflessa della sincope e in genere non sono necessari test di conferma.

PARTE 1. Valutazione iniziale Attacco non sincopale Trattamento Transitoria perdita di coscienza Anamnesi, E.O., PA in clino e ortostatismo, ECG standard Valutazione iniziale Sincope Diagnosi certa Diagnosi sospetta Cardiaca - Test cardiaci + Neuroriflessa o ortostatica Test neurologici Rivalutazione Origine sconosciuta Singolo episodio Non ulteriori indagini Frequenti o severi episodi

PARTE 1. Valutazione iniziale Attacco non sincopale Trattamento Transitoria perdita di coscienza Anamnesi, E.O., PA in clino e ortostatismo, ECG standard Valutazione iniziale Sincope Diagnosi certa Diagnosi sospetta Cardiaca - Test cardiaci + Neuroriflessa o ortostatica Test neurologici Rivalutazione Origine sconosciuta Singolo episodio Non ulteriori indagini Frequenti o severi episodi

PARTE 1. Valutazione iniziale RACCOMANDAZIONI Nei pazienti in cui non si giunge alla diagnosi, verosimilmente l’origine della sincope è neurologica. Se gli episodi sono frequenti o severi è necessario proseguire con i test neurologici: Tilt Testing e massaggio del seno carotideo.

PARTE 1. Valutazione iniziale Attacco non sincopale Trattamento Transitoria perdita di coscienza Anamnesi, E.O., PA in clino e ortostatismo, ECG standard Valutazione iniziale Sincope Diagnosi certa Diagnosi sospetta Cardiaca - Test cardiaci + Neuroriflessa o ortostatica Test neurologici Rivalutazione Origine sconosciuta Singolo episodio Non ulteriori indagini Frequenti o severi episodi

PARTE 1. Valutazione iniziale RACCOMANDAZIONI Nei pazienti in cui non si giunge alla diagnosi, verosimilmente l’origine della sincope è neurologica. Se l’episodio è singolo non è necessario proseguire con ulteriori indagini.

PARTE 1. Valutazione iniziale RACCOMANDAZIONI Indicazioni specifiche Le indagini di laboratorio sono indicate solo se la sincope può essere dovuta a deplezione di volume circolante o se si sospetta un disordine non sincopale di origine metabolica. In pazienti con sospetta patologia cardiaca si raccomandano come test di prima linea l’ecocardiogramma, il monitoraggio ECG Holter e, se non diagnostici, lo studio elettrofisiologico. In pazienti con dolore toracico suggestivo di ischemia miocardica prima o dopo l’evento sincopale si raccomandano come test di prima linea il test da sforzo, l’ecocardiogramma ed il monitoraggio ECG Holter. In pazienti giovani in cui non si sospetti una patologia cardiaca o neurologica e che presentino sincopi ricorrenti, si raccomanda il Tilt Testing come indagine di prima linea. In pazienti che presentano episodi di sincope alla rotazione del collo si raccomanda di eseguire il massaggio del seno carotideo.

PARTE 1. Valutazione iniziale RACCOMANDAZIONI Indicazioni specifiche In pazienti con sincope durante o dopo sforzo fisico si raccomanda di eseguire come test di prima linea l’ecocardiografia e l’ECG da sforzo. In pazienti con sincope associata a palpitazioni si raccomandano come test di prima linea il monitoraggio ECG e l’ecocardiogramma. In pazienti con sincopi ricorrenti che presentino altri disturbi somatici e che alla valutazione iniziale mostrino stress, ansietà e altri disturbi di possibile origine psichiatrica, si raccomanda la valutazione psichiatrica.

PARTE 2. Test diagnostici Monitoraggio elettrocardiografico (non invasivo e invasivo) E’ indicato solo se sussiste un’alta probabilità pre-test di identificare nell’aritmia la causa della sincope.

PARTE 2. Test diagnostici Monitoraggio elettrocardiografico (non invasivo e invasivo) Alterazioni ECG suggestive di sincope ad eziologia aritmica: Blocco bifascicolare; Altre anomalie della conduzione intraventricolare (QRS ≥ 0,12 sec); BAV di secondo grado tipo Mobitz I; Bradicardia sinusale asintomatica (< 50 bpm), blocco senoatriale o pause sinusali ≥ 3 sec in assenza di farmaci cronotropi negativi; Complessi prematuri ventricolari; QT lungo; Sindrome di Brugada (blocco di branca destro con elevazione ST in V1-V3); Onde Q suggestive di infarto miocardico; Onde T negative nelle derivazioni precordiali destre, onde “epsilon” e potenziali ventricolari tardivi suggestivi di displasia ventricolare destra aritmogena.

PARTE 2. Test diagnostici Monitoraggio elettrocardiografico (non invasivo e invasivo) RACCOMANDAZIONI Indicazioni Classe I Il monitoraggio intra-ospedaliero è raccomandato nel paziente con importanti patologie cardiache strutturali e ad alto rischio di aritmie che mettano a repentaglio la vita; L’ECG Holter è indicato in pazienti con caratteristiche cliniche o all’ECG che suggeriscano l’origine aritmica della sincope e con attacchi sincopali e lipotimici molto frequenti. Quando il meccanismo della sincope rimanga oscuro dopo tutte le indagini, è indicato posizionare loop recorder impiantabile in pazienti con caratteristiche cliniche o all’ECG suggestive per sincope aritmogena.

PARTE 2. Test diagnostici Monitoraggio elettrocardiografico (non invasivo e invasivo) RACCOMANDAZIONI Indicazioni Classe II Il loop recorder esterno può essere indicato in pazienti con caratteristiche cliniche o all’ECG suggestive di sincope aritmogena e con intervalli intercritici ≤ 4 settimane; Loop recorder impiantabile può essere indicato: nella fase iniziale dello studio in pazienti con funzione cardiaca preservata che abbiano le caratteristiche cliniche o all’ECG di sincope aritmogena; per stabilire il contributo della bradicardia prima di impiantare PM cardiaco in pazienti con sincope neuroriflessa che presentano sincopi frequenti o traumatiche.

PARTE 2. Test diagnostici Monitoraggio elettrocardiografico (non invasivo e invasivo) RACCOMANDAZIONI Diagnosi Classe I Il monitoraggio ECG è diagnostico quando venga riscontrata una correlazione tra sincope e alterazione elettrocardiografiche (bradi- o tachiaritmia); Il monitoraggio ECG esclude la causa aritmica quando venga riscontrata correlazione tra sincope ed ECG normale; In assenza di tali correlazioni si raccomanda il ricorso a test addizionali, con possibile eccezione di: pause ventricolari > 3 sec a paziente sveglio; fasi di BAV tipo Mobitz II o di terzo grado a paziente sveglio; tachicardia parossistica sopraventricolare.

PARTE 2. Test diagnostici Studio elettrofisiologico Lo studio elettrofisiologico utilizza la stimolazione elettrica e la registrazione dell’attività elettrica cardiaca per evidenziare anormalità della conduzione che predispongono il paziente a bradiaritmie e per selezionare i soggetti a maggiore rischio di sviluppare tachiaritmie sia sopraventricolari sia ventricolari.

PARTE 2. Test diagnostici Studio elettrofisiologico RACCOMANDAZIONI Indicazioni Classe I Lo studio elettrofisiologico invasivo è indicato quando alla valutazione iniziale del paziente vengono riscontrate le caratteristiche suggestive per sincope aritmogena; Classe II Lo studio elettrofisiologico è indicato per caratterizzare l’aritmia già diagnosticata come causa della sincope.

PARTE 2. Test diagnostici Studio elettrofisiologico RACCOMANDAZIONI Diagnosi Classe I Uno studio elettrofisiologico negativo non può completamente escludere la causa aritmica della sincope; qualora persista il dubbio si raccomandano ulteriori indagini (es. loop recording) Tenendo conto del contesto clinico, alterazioni all’esame elettrofisiologico non sono necessariamente diagnostiche.

PARTE 2. Test diagnostici ATP-Test Il rilascio di adenosina endogena potrebbe essere coinvolto nel meccanismo scatenante la sincope durante il Tilt Test. La somministrazione e.v. di adenosina potrebbe individuare i soggetti con alterata risposta (sensibilità) a questo agente.

PARTE 2. Test diagnostici ATP-Test RACCOMANDAZIONI Il test richiede la rapida infusione e.v. di un bolo di 20 mg di ATP sotto monitoraggio ECG. Si considerano risposte anomale asistolie di durata > 6 sec o blocchi AV di durata > 10 sec. L’ATP-Test provoca risposte anomale in alcuni pazienti con sincope di origine sconosciuta, ma non nei controlli. Identifica un gruppo di pazienti soggetti a sincope non altrimenti spiegata, con definite caratteristiche cliniche e con prognosi buona, ma che possono avere alla base meccanismi eterogenei di sincope. Pertanto le possibili implicazioni terapeutiche vanno posticipate fino a che non si dimostri l’esatto meccanismo patogenetico sottostante. (Classe II)