RAPPORTO MEDICO PAZIENTE Approccio alla diagnosi 1° contatto Come condurre l’intervista: Non trascurare la prima impressione Iniziare con domande molto generali e passare poi a domande mirate Generare ipotesi precoci, mantenendole aperte a verifiche, ridefinizioni, sostituzioni Utilizzare un linguaggio comprensibile Formulare le domande in modo da non orientare la risposta Informarsi su comorbidità e polifarmacia - porre le basi per un buon rapporto - acquisire le informazioni - “empatia”

RAPPORTO MEDICO PAZIENTE Approccio alla diagnosi Errori da evitare Mancata valutazione della prima impressione Scarso rispetto per il paziente Incapacità di distinguere i sintomi guida Attribuzione intempestiva di etichette diagnostiche Mancata definizione della cronologia dei sintomi Mancata generazione di ipotesi diagnostiche (registrazione passiva di informazioni)

ANAMNESI Porre le basi per un buon rapporto  Empatia Il primo contatto è determinante (nomi, titoli…) Permettere al pz di esprimersi con le proprie parole Nella prima fase ascoltare senza interrompere Attenzione al “modo” con cui il pz si esprime Acquisire informazioni utili a definire il problema clinico Separare i dati pertinenti da quelli irrilevanti Acquisire la capacità di porre domande su argomenti imbarazzanti o su cui il pz può essere reticente (sessualità, droghe, alcolismo…) Riportare il pz sui punti che si ritengono rileventi chiedendo conferme (domande mirate) Domande specifiche: ricercare altri disturbi associati in modo da definire combinazioni di sintomi (“clustering”)

Criteri indicativi di malattie organiche potenzialmente severe Appartenenza a categoria a rischio (per cardiopatia ischemica, embolia polmonare, neoplasie, malattie virali) Sintomi intrinsecamente severi (febbre elevata persistente, dolori violenti, tosse insistente, sintomi persistenti da settimane o mesi) Sintomi più frequentemente correlati a malattie organiche severe (dolore toracico, disfagia, diplopia) Insorgenza de novo dei disturbi (cartella bianca) Combinazione di sintomi o segni (che puntano nella stessa direzione diagnostica) Disturbi che interrompono il sonno (dispnea, dolore, diarrea…)

Sintomi di “somatizzazione” o patologia “funzionale” Lunga durata (anni) con condizioni fisiche stabilmente buone Sintomi a carico di più organi, in successione; descrizione “drammatica” Sintomi più comuni (stipsi, astenia, meteorismo, eruttazioni, cefalea, dolori addominali, dolori osteo-articolari…) Curriculum esteso di esami normali o con reperti non correlati ai sintomi “Petit papier”

RAGIONAMENTO DIAGNOSTICO 1° modello PATTERN RECOGNITION (Parkinson, cirrosi epatica, Basedow, Down, malattie esantematiche infantili, Zoster…) 2° modello RAGIONAMENTO IPOTETICO- DEDUTTIVO 3° modello STRATEGIA ESAUSTIVA (difetti: mancata o ritardata ricerca mirata; alta probabilità di esami inutili e risultati falsi positivi)

RAGIONAMENTO DIAGNOSTICO IPOTETICO-DEDUTTIVO (Continua verifica dell’ipotesi diagnostica) Probabilità iniziale o pre-test Probabilità epidemiologica (prevalenza della malattia) Probabilità clinica (deriva dai dati clinici: sintomi, segni, esami)

Incapacità del medico di generare ipotesi diagnostiche Il medico non conosce l’esistenza della malattia Il medico ne conosce l’esistenza ma non la sua presentazione clinica Il medico non ha la capacità cognitiva di collegare i dati clinici del paziente con i modelli centrali della malattia ESAMI INUTILI

CASO CLINICO DIPARTIMENTALE G.S. donna, 58 anni Casalinga Normali abitudini di vita; fumatrice (20 sigarette die) Stipsi abituale Familiarità per diabete e patologia neoplastica Anamnesi patologica remota: sostanzialmente negativa. Riferisce saltuari episodi di cervicalgia irradiata al cingolo scapolare trattata dal Curante con brevi cicli di steroidi. MOTIVO DEL RICOVERO: FEBBRE DA 2 SETTIMANE E POLIARTRALGIE

ANAMNESI PATOLOGICA RECENTE Luglio 2004: soggiorno sulle Dolomiti; puntura d’insetto sulla parete toracica anteriore con reazione eritemato-ponfoide intensa e protratta. Fine Agosto 2004: comparsa di intenso dolore al rachide cervicale ed al cingolo scapolare con impotenza funzionale, cefalea, vaghe artralgie diffuse; assume Bentelan i.m. (4 mg per 3 gg seguito da 1,5 mg per 3 gg). 03-09-04: comparsa di febbre continuo-remittente a 38-40°C, senza brivido; progressiva attenuazione delle artralgie; nega altri significativi sintomi d’organo. Assume cefixima per 3 giorni senza beneficio. 17-09-04: si reca in PS per persistenza della febbre.

17-09-04 PRONTO SOCCORSO EO: nulla da segnalare; TC 37,5°C ECG: tachicardia sinusale (99 bpm) Rx torace: negativo Esami bioumorali: GB = 4850/mm3, N = 75%, L= 16%, Hb = 12.2 g/dl, PLT = 380.000 /mm3, GOT = 27 U/l, GPT = 60 U/l, bilirubina tot = 0.62 mg/dl, proteina C reattiva = 22,5 mg/dl, nella norma funzione renale ed elettroliti. Diagnosi: Febbre di verosimile origine disreattiva Esito: inviata in DSV internistico

23-09-04 DAY SERVICE BOLONDI La paziente riferisce persistenza di febbre remittente (37.5-40°C) non responsiva al paracetamolo. Si ricovera.

ALL’INGRESSO IN REPARTO Esame obiettivo Buone condizioni generali TC 39.2°C Edemi declivi agli AAII dx>sn con cute arrossata e dolente Tachicardia (105 bpm) Soffio sistolico 3/6L Addome dolente alla palpazione in epigastrio Epatomegalia Non splenomegalia né adenopatie superficiali.

ESAME OBIETTIVO GENERALE Temperatura corporea Termogenesi attività metabolica cellulare Centri termoregolatori ipotalamici Temperatura cute Temperatura sangue

ESAME OBIETTIVO GENERALE Temperatura corporea Centri termoregolatori ipotalamici Variazioni ipertermiche Vasodilatazione cutanea Sudorazione Tachipnea Tachicardia Variazioni ipotermiche Vasocostrizione cutanea Attività muscolare involontaria (brivido, tremore, orripilazione) Aumento processi metabolici

ESAME OBIETTIVO GENERALE Temperatura corporea Termometria < 0.3-0.5°C Variazioni fisiologiche  1°C Attività muscolare e processi metabolici Sesso femminile  ciclo mensile Valori minimi durante il mestruo Picco in corrispondenza dell’ovulazione Ascellare Inguinale Orale Rettale

ESAME OBIETTIVO GENERALE Febbre - iperpiressia Deficit dei meccanismi periferici di termoregolazione (dispersione di calore e sudorazione)  colpo di calore Eccessiva produzione di calore per contratture muscolari  tetano Alterazione dei centri termoregolatori ipotalamici (traumi cranici, emorragie cerebrali, encefaliti, ictus) Stimolazione dei centri termoregolatori da parte di pirogeni esogeni (di origine microbica) ed endogeni (di origine leucocitaria  liberazione di prostaglandine).

ESAME OBIETTIVO GENERALE Febbre - iperpiressia Esordio progressivo senso di calore Esordio brusco brividi e senso di freddo, seguiti da senso di calore Curva termica Febbri continue variazioni TC < 1°C Febbri remittenti variazioni > 1°C, TC sempre > 37°C Febbri intermittenti variazioni > 1°C, TC > e < 37°C Sepsi e processi suppurativi

ESAME OBIETTIVO GENERALE Febbre - iperpiressia Febbre di tipo terzanario Febbre continua Febbre remittente Febbre intermittente Febbre ricorrente

ESAME OBIETTIVO GENERALE Febbre - iperpiressia Risoluzione della febbre Crisi brusca caduta Lisi lenta e progressiva diminuzione Sintomi di accompagnamento Brivido Sudorazione (febbri sudorali  brucellosi, TBC, linfomi) Tachicardia (10 pulsazioni / 1°C) Delirio (bambini, interessamento meningo-encefalico)

ALL’INGRESSO IN REPARTO Primi provvedimenti Esami bioumorali: GB = 8960 /mm3 neutrofili=75% ferritina = 2076 ng/ml VES = 120 mm/h PCR = 19.2 mg/dl fibrinogeno = 773 mg/dl proteine tot = 5.8 g/dl albumina = 2.3 g/dl LDH = 746 U/l. GOT = 181 U/l GPT = 159 U/l gammaGT = 132 U/l Prelievo campioni per esami colturali in assenza di terapia. EcoDoppler venoso AAII: negativo per TVP. Rx torace: negativo. Ecocardiogramma TT: non vegetazioni né difetti valvolari Ecografia addome: epatomegalia di grado lieve; milza ai limiti superiori della norma. Terapia antibiotica: Zariviz 1 g x 3 die.

FUO - FEVER OF UNKNOWN ORIGIN FEBBRE DI ORIGINE SCONOSCIUTA >38°C IN Più OCCASIONI PER 3 SETTIMANE Inchiesta iniziale: Sintomi d’organo ? Calo ponderale? Dolori articolari? Droghe endovenose? Storia di neoplasia? Segni di immunodeficienza? Farmaci? Viaggi in paesi esotici? Caratteristiche della febbre

FUO-Diagnosi differenziale Cause più comuni Infettive Autoimmuni Malattie SNC (compresi traumi, e tumori) Neoplasie maligne (renali, epatiche, ematolgiche) Cause meno comuni -Mal. Cardiovascolari (mixoma atriale, endocarditi, tromboflebiti) -IBD, Sarcoidosi, febbre familiare mediterranea -Farmaci (antibiotici, sulfonamidi, tiouracile, barbiturici, lassativi con fenolftaleina) -Febbre “factitia”

FUO - Outcome 50% Remissione durante la valutazione 20% Diagnosi entro 2 mesi 30% Febbre persistente per mesi o anni

Insorgenza della febbre in corso di terapia steroidea ORIGINE DELLA FEBBRE??? Infettiva? Immunologica? Neoplastica? Insorgenza della febbre in corso di terapia steroidea

FEBBRE DI ORIGINE INFETTIVA? Primi esami colturali: ripetute emocolture durante picco febbrile negative, altri colturali tutti negativi (in corso BK). Sierologia: negatività di markers epatite A,B,C, Widal Wright, Clamidia, Mycoplasma, Legionella, Parvovirus, Toxoplasma, Enterovirus, CMV, EBV, TASL, HIV. Borrellia IgM neg, IgG 1:64 (24-09) Intradermoreazione di Mantoux: negativa (eseguita 2 volte). Scintigrafia con leucociti marcati: negativa. Risposta alla terapia antibiotica ed antiinfiammatoria: nulla. Il 27-09 sostituito Zariviz con Ciproxin 200 mg x 2 e.v + Tienam 1g x 2 con avvallo degli infettivologi.

FEBBRE IMMUNOLOGICA O NEOPLASTICA?? Valutazione immunologica: totalmente negativa. TC total body: normale. PET: negativa. Scintigrafia ossea: negativa Biopsia epatica: lieve necrosi epatocitaria spotty e periportale con colestasi. Biopsia osteo-midollare: midollo ipocellulato per l’età. Non patologie sostitutive.

CURVA TERMICA 23-09 24-09 25-09 26-09 27-09 28-09 29-09 30-09 01-10 02-10 03-10 04-10 05-10 06-10 GRC ZARIVIZ 1 g x 3 ev KLACID 500 mg x 2 po CIPROXIN 200 mg x 2 ev TIENAM 1 g x 2 ev TARGOSID 200 mg x 2 ev ORUDIS 100 mg x 2 ev DELTACORTENE 25 mg po 40 39 38 37

EVOLUZIONE CLINICA - 1 Cenestesi discreta. Curva termica immodificata nonostante terapia antibiotica, FANS e prednisone 25 mg per os. Dolore spiccato agli arti inferiori, edematosi con aspetto erisipelatoide. Esami bioumorali: ricorrente anemizzazione (emotrasfusioni ogni 5-7gg), persistente elevazione indici di flogosi, ipoalbuminemia, aumento di LDH e lieve persistente ipertransaminasemia.

F.U.O. CAUSE DI MANCATA DIAGNOSI Anamnesi 24,5% Esame obiettivo 22,6% ERRORE Errata interpretazione di un test 20,7% CLINICO Rarità 13,3% 73,6% Peculiarità del quadro clinico 13,3% Mancata valutazione di un 5,6% sintomo e/o di un test positivo Mansueto et al, Ann Ital Med Int 2004

??? Rivalutazione anamnestica sulla pregressa puntura d’insetto (non identificato) LEISHMANIOSI? BORRELIOSI? ALTRI PARASSITI INTRACELLULARI? Nessun caso analogo nella zona dolomitica. (contatto telefonico Ospedali di Belluno, Trento e Bolzano)

PATOLOGIA TRASMESSA DA ARTROPODE VETTORE? Ulteriori titoli IgG Borrelia: lieve ma costante incremento IgG (1:128 il 05-10, 1:256 il 30-10), sempre negative IgM. Western Blot per Borrellia negativo. Sierologia per Leishmanie, Coxiella e Ricketsie negativa. Revisione biopsia ossea ed epatica: inclusi citoplasmatici? Inviati vetrini e campioni di siero c/o Istituto Superiore Sanità. Ricerca plasmodio della Malaria e Babesia ripetutamente negativi. Trattamento con Bassado e Ambisome ex-iuvantibus: curva termica invariata.

ULTERIORI INDAGINI -1 Consulto con Prof Cavalli: mixoma atriale? Ecocardio transesofageo: negativo per vegetazioni e mixoma atriale. EGDS + biopsia 2° porzione duodenale: negativa per Morbo di Whipple. Consulenza reumatologica: quadro compatibile con Morbo di Still dell’adulto.

CURVA TERMICA 07-10 08-10 09-10 10-10 11 10 12-10 13-10 14-10 15-10 16-10 17-10 18-10 19-10 20-10 GRC DIFLUCAN 200 mg ev GLAZIDIM 2 g x 3 ev TARGOSID 300 mg x 2 ev BASSADO 100 mg po AMBISOME DELTACORTENE 25 mg po DELTACORTENE 12,5 mg po 40 39 38 37

MORBO DI STILL DELL’ADULTO? Terapia steroidea ad alte dosi (>1 mg/kg die) Nessun beneficio!!!

EVOLUZIONE CLINICA - 2 Peggioramento della cenestesi. Rallentamento ideomotorio con stato delirante intermittente. Si aggrava l’anemizzazione (emotrasfusioni ogni 3-5 giorni) Polipnea e dispnea da sforzo con ipossia ed ipocapnia.

ULTERIORI INDAGINI - 2 Consulenza psichiatrica: reazione da stress? Consulenza neurologica: vasculite SNC? Effetto iatrogeno da steroidi? EEG: nella norma. Rachicentesi: esame chimico-fisico normale, indici di barriera alterati; in corso bande oligoclonali, Herpes, EBV, CMV, colturale BK, ricerca Ricketsia e Coxiella RM cerebrale: in sede pontina due piccoli focolai iperintensi di aspetto sicuramente patologico ma di non chiaro inquadramento (forma infiammatoria sub-acuta?) Scintigrafia polmonare: non embolia polmonare.

CURVA TERMICA 21-10 22-10 23-10 24-10 25 10 26-10 27-10 28-10 29-10 30-10 31-10 01-11 02-11 03-11 GRC BACTRIM F 1 cp po DIFLUCAN 200 mg po ROCEFIN 2 g ev AMBISOME 3 mg/kg ev URBASON 40 mg x 2 ev 40 39 38 37

EVOLUZIONE CLINICA - 3 Comparsa di severa e improvvisa piastrinopenia (da 200.000 a 9.000/mm3) trasfusa con pool piastrinici reazione trasfusionale con riscontro di Ig anti piastrine (IgG e IgM), anticorpi anti-HLA, presenza di 3-5% di schistociti. CONSULENZA EMATOLOGICA: compatibile con anemia microangiopatica tipo porpora trombotica trombocitopenica Plasma-exchange urgente e trasferimento in Ematologia (11-11).

CURVA TERMICA 04-11 05-11 06-11 07-11 08 11 09-11 10-11 11-11 12-11 GRC PLT BACTRIM F 1 cp DIFLUCAN 200 mg ROCEFIN 2 g ev FLECTADOL 500 mgx 2 URBASON 40 mg x 2 ev 40 39 38 37

DEGENZA IN EMATOLOGIA 15 sedute plasma-exchange senza risultato. Peggioramento delle condizioni generali con progressivo rallentamento ideomotorio. Anasarca con scompenso cardiaco. Comparsa di ittero ingravescente

DEGENZA IN EMATOLOGIA Esami colturali ed emocolture: negativi. TC total body: nella norma se si eccettua epatospleno-megalia e lieve versamento ascitico e pleurico. Ecografia addome: non dilatazione delle vie biliari Biopsia osteomidollare (19-11): midollo ipocellulato con importante plasmocitosi reattiva e schistocitosi eritrocitaria. All’IIC non evidenza di affezione sostitutiva.

EXITUS 18-12-04: comparsa di insufficienza respiratoria ed ipotensione con riscontro all’Rx torace di broncopolmonite a focolai multipli; aplasia midollare (GB = 920/mm3, Hb = 6.9 g/dl, PLT = 2.000/mm3); stato stuporoso; ittero; anasarca trasferita in Rianimazione ed intubata 21-12-04: emorragia digestiva massiva decesso

RISCONTRO AUTOPTICO Esame esterno: sindrome emorragica diffusa. Apparato cardiovascolare: modesta cardiomegalia. Apparato respiratorio: epatizzazione delle basi polmonari. Apparato digerente: massiva emorragia digestiva da multiple ulcere gastriche. Epatomegalia. Apparato emolinfopoietico: splenomegalia con multiple aree infartuali. Non adenopatie superficiali o profonde. Apparato urogenitale: nella norma. Cute ed encefalo: non esaminati.

RISCONTRO AUTOPTICO Descrizione microscopica Tutti gli organi esaminati presentano vasi zaffati da cellule neoplastiche ad abito linfoide di ampia taglia Il midollo osseo mostra sostituzione massiva. L’immunoistochimica depone per VARIANTE INTRAVASCOLARE DI LINFOMA B DIFFUSO AD AMPIE CELLULE.

LINFOMA INTRAVASCOLARE Raro ed aggressivo LNH a derivazione B. Prima descrizione nel 1959 (angioendoteliomatosi maligna); descritti circa 100 casi. Nel 50% dei casi la diagnosi è autoptica. Proliferazione di cellule linfomatose all’interno di arteriole, capillari e venule occlusione vascolare marcatissima eterogeneità clinica. Organi bersaglio preferenziali: cute e SNC, ma con possibile interessamento di ogni organo. Nessun elemento clinico-laboratoristico patognomonico

LINFOMA INTRAVASCOLARE Sede Unica localizzazione In associazione con altre sedi Cute 26% 14% SNC 5% 34% Midollo Osseo 3% 29% Polmone 16% Fegato - Milza Linfonodi 11% Ghiandole endocrine Rene Prostata Cuore Ferreri et al, British Journal of Haematology 2004

LINFOMA INTRAVASCOLARE Fattori prognostici positivi: variante cutanea, buon performance status, stadio 1. Terapia non codificata: sopravvivenza globale a 3 anni 30% in pz trattati con antracicline. In casi selezionati chemioterapia aggressiva di 2° linea e trapianto di cellule staminali autologhe (pz giovani con fattori prognostici sfavorevoli) Sporadicamente trattamento chirurgico e/o radiante Insoddisfacente la terapia nell’interessamento di SNC

LINFOMA INTRAVASCOLARE Letteratura Angiotropic large cell lymphoma presenting as fever of unknown origin. Mirza et al, 2002 Intravascular large B-cell lymphoma presenting as cutaneous panniculitis. Dedic et al, 2003 Angiotropic large cell lymphoma with imaging characteristics of CNS vasculitis. Song et al, 2002 Angiotropic large cell lymphoma presenting as pulmonary small vessel occlusive disease. Evert et al, 2000 Angiotropic large cell lymphoma presenting as thrombotic microangiopathy (thrombotic thrombocytopenic purpura). Sill et al, 1995

LINFOMA INTRAVASCOLARE Letteratura Angiotropic large cell lymphoma, a rare differential diagnosis in painful swelling of the legs with treatment-resistent fever. Reiner et al, 1998 Use of random skin biopsy to diagnose Intravascular Lymphoma presenting as Fever of Unkown Origin. Gill et al, 2003

CONTRIBUTO DEI TEST DIAGNOSTICI NELLA DIAGNOSI DI F.U.O. precoce intermedia tardiva Anamnesi e decorso clinico 30% 18% 19% Sierologia 7,5% 8% 6% TC/RM 13% 3% Ecocardiografia 10% 0% Biopsia 9% 31% 34% Autopsia 5%