Ormoni ipofisi anteriore Corticotropina-lipotropina: comune precursore proopiomelanocortina (POMC) ACTH α-MSH β-lipotropina β-endorfina Glicoproteine α-subunità comune β-subunità specifica LH FSH TSH Somatomammotropine GH PRL

Asse adrenocorticotropo CRH-ADH ACTH cortisolo + -

Ritmo circadiano ipotalamo-surrene

Adrenalina e noradrenalina Anatomia del surrene Adrenalina e noradrenalina Aldosterone Cortisolo e Androgeni

La corticale del surrene è divisa in 3 zone: zona glomerulosa, produzione di aldosterone zona fascicolata e reticolare, produzione di cortisolo e androgeni surrenalici La produzione di Aldosterone è primariamente regolata dal sistema renina-angiotensina, ma anche stimolata dall’aumento della concentrazione di potassio. La produzione di Cortisolo è regolata dall’ACTH (ipofisi), che è a sua volta regolato dal CRH ipotalamico. Il cortisolo inibisce la secrezione di CRH e ACTH, prevenendo la eccessiva secrezione di cortisolo stesso dal surrene. Gli Androgeni surrenalici sono solo parzialmente regolati dall’ACTH, ma esistono altri fattori ancora sconosciuti che partecipano alla regolazione. L’ACTH non solo stimola la secrezione di cortisolo, ma promuove anche la crescita della corticale surrenalica insieme ad alcuni fattori di crescita come l’insulin-like growth factor (IGF)-I e IGF-II.

steroidogenesi surrenalica Conversione enzimatica del colesterolo in ormoni Specificità dei prodotti dipendente dagli enzimi Zona glomerulosa (+18OH; -17OH) Mineralcorticoidi - Aldosterone Zona fascicolata e reticolare (+17OH; -18OH) Glucocorticoidi - Cortisolo Androgeni DHEAS

Glucocorticoidi Livelli fisiologici Livelli farmacologici Meccanismo d’azione Recettore nucleare regola l’espressione genica Fegato Aumento gluconeogenesi Muscolo scheletrico Aumento catabolismo proteico Tessuto adiposo Aumento lipolisi Osso Aumento catabolismo matrice proteica CNS Modulazione tono dell’umore Tratto Gastrointestinale Aumento acidità gastrica Prevenzione collasso vascolare Shock, forte stress Immunosoppressione Ridotta proliferazione cellule T Ridotta sintesi complemento (necessario per Interazione Ag-Ab) Diminuzione capacità killer cellule B (diminuzione produzione di Ab) Azione anti-infiammatoria Ridotta dilatazione capillare (diminuzione flusso sanguigno) (diminuzione infitrazione macrofagi) Diminuzione produzione di prostaglandine (diminuito rilascio di istamina) Diminuzione migrazione leucocitaria (meno Abs al sito di infiammazione) Stabilizzazione membrane lisosomiali (meno rilascio enzimi proteolitici)

ESERCIZIO FISICO: MODIFICAZIONI ORMONALI Ormoni regolatori della risposta allo stress Attivazione neuroendocrina Ormoni regolatori dei fluidi corporei Ormoni anabolici

ESERCIZIO FISICO: MODIFICAZIONI ORMONALI Ormoni regolatori della risposta allo stress Adrenalina Noradrenalina Dopamina ACTH Cortisolo -endorfine Attivazione neuroendocrina

ESERCIZIO FISICO: MODIFICAZIONI ORMONALI Ormoni regolatori dei fluidi corporei Attivazione neuroendocrina Aldosterone Sistema renina-angiotensina ANP

ESERCIZIO FISICO: MODIFICAZIONI ORMONALI Ormoni anabolici GH IGF-I Testosterone 17-estradiolo DHEA Attivazione neuroendocrina

ESERCIZIO FISICO: MODIFICAZIONI ORMONALI Attivazione del sistema ipotalamo-ipofisi-surrene: ruolo chiave nelle risposte fisiologiche coordinate allo stress attività fisica

ESERCIZIO FISICO: MODIFICAZIONI ORMONALI Attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene : ampia variabilità individuale di risposta componente emotiva tipo di esercizio fisico (aerobico/anaerobico)

ESERCIZIO FISICO: MODIFICAZIONI ORMONALI Attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene : sinergismo con NA e A e glucagone frequenza cardiaca performance cardiaca tono vascolare

Insufficienza corticosurrenalica Cronica Primitiva=Morbo di Addison, per distruzione o disfunzione della corticale del surrene Femmina:Maschio=2.6:1; Frequente nella 3a-5a decade di vita Secondaria per inefficace produzione di ACTH Acuta

cause di insufficienza surrenalica primitiva Autoimmune Tumori maligni e metastasi Emorragia surrenalica Infettive tubercolosi, citomegalovirus, micosi (candida), AIDS Adrenoleucodistrofia Patologie infiltrative amiloidosi, emocromatosi, sarcoidosi Iperplasia surrenale congenita Farmaci ketoconazolo, metirapone, aminoglutetimide, mitotane, etomidato

Segni e sintomi Iperpigmentazione Difetto di cortisolo Stanchezza Affaticamento Anoressia, perdita di peso Nausea Vomito Ipotensione Iponatriemia Ipoglicemia Iperpigmentazione Difetto di mineralcorticoidi Disidratazione Ipotensione Iponatriemia Iperpotassiemia Acidosi

Iperpigmentazione: generalizzata, ma più evidente in aree esposte al sole, aree di pressione, pieghe, cicatrici, mucosa orale e gengive

Iperpigmentazione: mucosa orale e gengive

Vitiligine Collo, torace, ascella Maggiore iperpigmentazione sul bordo delle aree depigmentate

Crisi Addisoniana Ipotensione e shock Febbre Disidratazione Nausea e vomito Anoressia Dolori addominali Stanchezza Apatia Attività mentale depressa Ipoglicemia

Insufficienza corticosurrenalica Cronica Primitiva=Morbo di Addison, per distruzione o disfunzione della corticale del surrene Femmina:Maschio=2.6:1; Frequente nella 3a-5a decade di vita Secondaria per inefficace produzione di ACTH

Insufficienza surrenalica secondaria Mancanza di iperpigmentazione per bassi livelli di ACTH Assenza dei sintomi correlati a deficit di mineralcorticoidi Storia di terapia con glucocorticoidi (malattie autoimmuni, allergie) Quandro cushingoide (iatrogeno) Tumori della regione ipotalamo-ipofisaria Associazione con altri segni e sintomi di deficit anteroipofisario e/o diabete insipido

Sindrome di Cushing Esposizione dei tessuti ad un eccesso di cortisolo per un periodo di tempo lungo

Sindrome di Cushing Cause Adenoma ipofisario (80%) ACTH-secernente (benigno, micro> macro) Ipersecrezione secondaria (iperplasia surreni) Malattia di Cushing (5-8x > femmine) Tumore surrenalico – lesioni funzionali (10-15%) Ipersecrezione primaria (benigni > maligni) Tumore ectopico (5-10%) Ipersecrezione di ACTH (e/o CRH) in tumori del polmone, pancres, rene, timo, tiroide (midollare) Cushing ectpico (3x > maschi)

Sindrome di Cushing Cause Iatrogeno Uso di glucocorticoidi per il trattamento di: Artrite reumatoide Lupus eritematoso Febbre reumatica Leucemie Allergie Asma Rigetto trapianti

Cushing: Segni e sintomi Aumento di peso Obesità centripeta Facies lunare Ipotonia muscolare prossimale Osteoporosi (vertebrale) Agitazione/depressione e/o psicosi Irsutismo (facial hair) Oligo-, amenorrea (femmine) Acne Strie rubrae Nictura/poliuria Diminuzione della libido, impotenza (maschi) Ipertensione Edema (Na K ) Diabete o ridotta tolleranza ai carboidrati Suscettibilità ad infezioni Cushing: Segni e sintomi Aumento della lipolisi e redistribuzione del grasso Aumento catabolismo proteine Androgeni surrenalici Effetti simil-aldosterone Azione controinsulare

Classificazione degli adenomi ipofisari Incidenza % adenoma lattotropo (PRL secernente) 27.2 adenoma somatotropo (GH secernente) 14.0 adenoma misto (GH-PRL secernente) 4.8 adenoma corticotropo sintomatico 8.0 adenoma gonadotropo 6.4 adenoma tireotropo 1.0 null cell adenoma 16.3 oncocitoma 8.9 Kovacs, Horvath 1990

Adenomi ipofisari ACTH secernenti Diagnosi differenziale Ipercortisolismo iatrogeno Patologia surrenalica (sindrome di Cushing) Sindrome dell’ACTH ectopico Malattia di Cushing

Malattia di Cushing Quadro clinico La facies lunaris è caratteristica. Viso tondo per l’imbibizione dei tessuti, presenza di rossore, cute grassa o acne, capelli sfibrati e grassi

Malattia di Cushing Quadro clinico L’obesità rappresenta l’aspetto fisico più comune con un aumento della massa corporea a livello di viso, collo (gibbo di bufalo), tronco e addome, mentre le estremità restano pressoché invariate o assottigliate (ipotrofia muscolare)

Malattia di Cushing Quadro clinico La cute è atrofica, assottigliata e facilmente irritabile. Nel 50-70% dei pazienti si osservano smagliature cutanee di colore variabile, dal rosso al viola, maggiormente concentrate nella zona addominale con estensione anche a livello di mammelle, fianchi, glutei, cosce e ascelle.

Malattia di Cushing Quadro clinico Strie rubrae

Malattia di Cushing Quadro clinico Il 65-70% delle donne presenta irsutismo di grado variabile da lieve a moderato, dovuto a ipersecrezione di androgeni surrenali, accompagnato da acne e da seborrea L’ipertensione arteriosa soprattutto diastolica, presente nel 75-85% dei pazienti. L’ipertensione insieme alle sue complicanze, contribuisce in maniera significante alla morbilità e alla mortalità della malattia di Cushing

Malattia di Cushing Quadro clinico Le disfunzioni gonadiche sono frequenti Inoltre, circa i 2/3 dei pazienti presentano disturbi psicologici di varia natura e gravità. Si rilevano labilità emotiva, irritabilità, ansia, depressione, psicosi, allucinazioni e tendenze suicide nelle forme più gravi. L’osteoporosi conclamata risulta essere anch’essa molto frequente e nei casi più gravi possono determinarsi fratture a livello vertebrale. Circa il 15% presenta litiasi renale.

Morbo di Cushing nel bambino Arresto della velocità di crescita Pubertà ritardata

Sindrome di Cushing diagnosi differenziale Lo stress, la depressione maggiore, l’alcolismo e l’obesità pongono frequentemente problemi di diagnosi differenziale (pseudocushing) L’eccesso di ACTH nella Malattia di Cushing può essere ciclico (malattia ondulante)

I feocromocitomi sono tumori della porzione midollare del surrene o di altri gangli simpatici che secernono catecolamine. La loro prevalenza è dell'ordine di 1/10.000. Si manifestano generalmente con ipertensione variabile associata a cefalea, tachicardia e sudorazione, ma possono essere diagnosticati in maniera casuale.

Ruolo biologico delle catecolamine Nel SNC A, NA, DA: neurotrasmettitori Al di fuori del SNC Adrenalina ormone delle midollare surrenalica minima produzione neuroni simpatici post-gangliari Noradrenalina neurotrasmettitore neuroni simpatici post-gangliari ormone delle midollare surrenalica (stress, ipoglicemia) Dopamina probabile neurotrasmettitore

EFFETTI DELLE CATECOLAMINE RECETTORI a1, a2, b1, b2 EFFETTI Cardiovascolari e polmonari a: vasocostrizione b1: azione inotropa e cronotropa postiva b2: vasodilatazione (arteriole muscolari); dilatazione muscolatura liscia bronchiolare Metabolici Iperglicemia: effetto diretto (b) effetto indiretto (a)  inibizione della secrezione insulina Stimolazione lipolisi, chetogenesi, glicoslisi, mobilizzazione aminoacidi (b) adrenalina noradrenalina

FEOCROMOCITOMA Circa il 30% reperito in sede di autopsia o chirurgia per problemi non correlati Dal 35 al 76% dei feocromocitomi scoperti all’autopsia sono clinicamente non sospettabili durante la vita L’età media della diagnosi è 48.5 anni La morte è attribuita di solito a complicanze cardiovascolari   Solitamente circa 5 cm di diametro, il 70% pesa meno di 70 gr. (da microscopici a più di 4 kg) 90% intrasurrenalici (più spesso a destra); 10% extrasurrenalici (più spesso addome) La maggior parte secerne prevalentemente NA o NA e A, molto raramente DOPA e DA In alcuni feocromocitomi sono stati identificati numerosi altri peptidi (VIP, encefaline, b endorfine ACTH. CRH, GHRH, SMS, peptidi PTH correlati, calcitonina, sostanza P, NPY, neurotensina, Sinaptofisina, IGF-II, CCK, gastrina e serotonina)

Cefalea 55% Ipersudorazione 27% Vomito 28% Cardiopalmo 38% Astenia 17% dolore addominale 12% dolore retrosternale 12% Dispnea 19% Pallore 16% Irritabilità 10% vertigini 15%

SEDI DEL FEOCROMOCITOMA Localizzazione % % Surrene monolaterale 70-80% Surrene bilaterale 5-10% Extra surrenale 15-20% Testa e collo 3% Torace 10% Para-aortica superiore 46% Para-aortica inferiore 29% Vescica 10% Pelvi 2% Secernenti noradrenalina Noradrenalina + adrenalina milza organo di Zuckerkandl parete della vescica urinaria ghiandole surrenali 90% ovaia testicoli SEDI DEL FEOCROMOCITOMA