CRESCITA E SVILUPPO Insieme di fenomeni biologici che formano il bambino(a) in un individuo adulto in grado di procreare.

PROCESSI DELLO SVILUPPO Crescita staturale Maturazione ossea Maturazione caratteri sessuali Primari secondari

I PROCESSI DELLO SVILUPPO MASCHIO FEMMINA

La Distribuzione Normale Rappresentazione grafica di una distribuzione normale

DS della popolazione normale soggetto-media SDS= DS della popolazione normale +2 -2 +1 -1 97° centile 50° centile 3° centile

Valutazione della statura

Valutazione del peso

Valutazione della velocità di crescita

CARTILAGINI DI ACCRESCIMENTO

RX GINOCCHIO F.M. 3/27/2017 Università di Genova

RX POLSO SINISTRO F.M. 3/27/2017 Università di Genova

Età Ossea indica la maturazione del sistema scheletrico indicatore più espressivo della maturità biologica individuale offre tre sostanziali vantaggi: può essere determinata durante tutto l’arco dell’età evolutiva; si conclude in maniera identica in tutti i soggetti con la completa ossificazione in tutti i distretti scheletrici; i valori ottenuti possono essere considerati “quasi” continui. L’età ossea riflette meglio dell’età cronologica, gli anni di crescita rimanenti prima di raggiungere la maturità ossea.

Dalla nascita all’anno: piede o spalla; Il distretto corporeo per determinare l’età ossea è quello mano-polso: sono presenti 30 nuclei di ossificazione rappresentati da vari tipi di ossa (lunghe, brevi, corte), le cui modificazioni coprono un ampio arco di tempo. ECCEZIONI: Dalla nascita all’anno: piede o spalla; nei primi anni di vita e dopo i 13-14 anni: ginocchio; dopo i 14-15 anni: ala iliaca o colonna.

centile velocità staturale Caratteristiche auxologiche essenziali delle principali varianti normali associate a bassa statura centile statura (per EO) centile velocità staturale età ossea statura adulta attesa BSF 3°-10° 10°-25° allineata limiti bassi RCC >10° 25°-50° ≤ -2 DS nella norma SD spesso <10° <10° limiti inferiori

Stadi puberali nella femmina Università di Genova

Stadi puberali nella femmina PH 2 PH 4 PH 5 PH 3

Stadi puberali nel maschio G 1 G 2 G 3 G 4 G 5

il passaggio dallo stadio B2-PH2 per le femmine (breast e pubic hair) o G2-PH2 per i maschi (genitalia e pubic hair) allo stadio adulto (rispettivamente B5-PH5 e G5-PH5) si svolge in un arco di tempo che, pur con caratteristiche di ampia variabilità individuale, dura dai 4 ai 5 anni. PUBERTA’ PRECOCE: comparsa dei caratteri sessuali secondari prima degli 8 anni nelle femmine e prima dei 9 anni nei maschi. PUBERTA’ RITARDATA: mancanza delle iniziali modificazioni fisiche dopo i 13 anni nelle femmine e i 14 anni nei maschi o in presenza di un intervallo superiore ai 5 anni tra lo stadio puberale iniziale (P2) e l’avvento del menarca nelle femmine o la completa maturazione delle gonadi nei maschi.

CAUSE PIU' FREQUENTI DI PUBERTA' PRECOCE 1. Pubertà precoce incompleta a) telarca precoce b) pubarca precoce c) menarca isolato 2. Pubertà precoce vera o centrale a) costituzionale b) idiopatica (forma sporadica, forma familiare) c) da patologia a carico del Sistema Nervoso Centrale tumori intracranici malformazioni congenite traumi processi infettivi neurofibromatosi di von Recklinghausen sindrome di Russel-Silver d) displasia fibrosa di McCune-Albright e) ipotiroidismo primario grave 3. Pseudopubertà precoce isosessuale tumori ovarici delle cellule della granulosa delle cellule della teca teratoma, arrenoblastoma cisti ovariche tumori della corteccia surrenalica tumori secernenti hCG 4. Pseudopubertà precoce eterosessuale iperplasia surrenalica virilizzante tessuto surrenalico ectopico nell’ovaio tumori maligni dell’ovaio iatrogeno (somministrazione di androgeni)

CAUSE PIU' FREQUENTI DI PUBERTA' RITARDATA - associata a ritardo costituzionale di crescita - associata a deficit isolato di gonadotropine - forma ipofisaria idiopatica - da gonadotropine biologicamente inattive. - forme ipotalamiche: s. di Kallmann anoressia nervosa bulimia eccessivo esercizio fisico stress emotivo malattie croniche - associata a ridotta secrezione di gonadotropine - ipoplasia surrenale congenita - sindrome o malattia di Cushing - ipotiroidismo primario - obesità da iperapporto - sindromi varie (Prader-Willi, Lawrence-Moon-Biedl, ...) - associata a patologia ipofisaria (primaria o secondaria) - deficit isolato di ormone somatotropo - panipopituitarismo - iperprolattinemia - associata ad anomalie strutturali del sistema nervoso centrale: da tumori (craniofaringiomi, adenomi ipofisari,) tumori soprasellari, terapia radiante, traumi, infezioni - anomalia della funzione gonadica (ipogonadismi ipergonadotropi): - disgenesia gonadica (s. di Turner e varianti) - deficit primitivo dell’ovaio e sindrome dell’ovaio resistente Università di Genova

Inquadramento Auxologico Corretta tecnica di misurazione Valutazione della statura e peso Correzione con l’altezza dei genitori Calcolo della statura bersaglio Definizione dello stadio puberale Valutazione dell’età scheletrica Valutazione della velocità di crescita Previsione della statura definitiva

Patologie Endocrine Ipotiroidismo congenito Ipotiroidismo acquisito Ipertiroidismi Deficit di GH Deficit ipofisari multipli Ipogonadismi Sindrome di Turner Sindrome adrenogenitale Patologie del metabolismo Ca-P Diabete F.M. 3/27/2017 Università di Genova

Patologie non endocrine Anemie Atopia Cardiopatie congenite Insufficienza respiratoria Celiachia Malattie infiammatorie croniche intestinali Disturbi della nutrizione Patologie renali Patologie reumatiche Difetti del metabolismo Displasie ossee Patologie neuro-muscolari

Varianti normali della crescita bassa statura familiare ritardo costituzionale di crescita e pubertà ritardo di crescita ad inizio intrauterino (IUGR)

ipotiroidismo ipertiroidismo gemelle Università di Genova

AZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI SULLA CRESCITA AZIONI SUL METABOLISMO INTERMEDIO (direttamente o modulando l’azione di altri ormoni) AZIONI MEDIATE DALLE CONNESSIONI CON L’ASSE GH-IGF STIMOLAZIONE DELLA SINTESI PROTEICA NEL MUSCOLO STIMOLAZIONE DELLA PRODUZIONE DI FATTORI DI CRESCITA (NGF, EGF)

IPOTIROIDISMO E GH GH (ng/ml) T4 = 1.7 µg/dl IGF-I = 0.11 U/ml 20:00 5 10 15 GH (ng/ml) T4 = 1.7 µg/dl IGF-I = 0.11 U/ml 20:00 24:00 04:00 08:00 T4 = 9.9 µg/dl IGF-I = 0.46 U/ml DURANTE TRATTAMENTO PRIMA DEL TRATTAMENTO Chernausek S.D. et al., J Pediatr. 114:968, 1989

Ipotiroideo congenito all’età di 2 anni e mezzo Da Wilkins, E.M.S. I., Roma 1967 F.M. 3/27/2017 Università di Genova

S. Kocher-Debré-Sémélaigne associato ad ipotiroidismo primario Da Foloy TP jr Endocrinol Metab Clin North AM, 22:593, 1993 F.M. 3/27/2017 Università di Genova

Deficit ipofisario multiplo F.M. 3/27/2017 Università di Genova

Nanismo da delezione F.M. 3/27/2017 Università di Genova

Deficit di GH organico -------{ idiopatico congenito acquisito F.M. 3/27/2017 Università di Genova

Cause di ipostaturismo bassa statura familiare bassa statura idiopatica ritardo costituzionale di crescita e pubertà displasia scheletrica (es. ipocondroplasia) ritardo di crescita ad inizio intrauterino sindromi non cromosomiche (es. alcolica fetale) sindromi cromosomiche (es. Turner) iponutrizione malassorbimento carenza affettiva malattie d’organo (es. insufficienza renale, thalassemia) endocrinopatie (es. ipotiroidismo, GH, IGF-I) Università di Genova

Condizioni patologiche di bassa statura malassarbimento intestinale patologie croniche a carico di organi-apparati ipotiroidismo carenza affettiva malattie ossee (acondroplasia, ipocondroplasia) sindromi con o senza anomalie cromosomiche Università di Genova

Zadik Z et al., J Clin Endocrinol Metab, 1985,60:513 CONNESSIONI TRA GH e IGF-I hGH ng/ml 10 5 12 18 24 06 hours P1 P2 P3-4 P5 400 800 1200 1600 20 40 60 80 100 IGF-I µg/l età (anni) Zadik Z et al., J Clin Endocrinol Metab, 1985,60:513 2 4 6 8 30 50 70 IC GH (ng/ml) F.M. 3/27/2017 Università di Genova

IGFBP-1 IGFBP-2 IGFBP-3 IGFBP-4 IGFBP-5 IGFBP-6 IL SISTEMA IGF IGFBP proteasi IGFBP-1 IGFBP-2 IGFBP-3 IGFBP-4 IGFBP-5 IGFBP-6 IGF-I IGF-II ALS Recettore insulinico recettore tipo 1 recettore tipo 2

GH-IGF-IGFBP AXIS GHRH SS GH IGF-I ALS IGFBP-3 NUTRIENTS INSULIN GROWTH FACTORS CYTOKINES TYROID HORMONES STEROIDS PRL, HPL

PROFILO CROMATOGRAFICO dell’IGF-I, IGFBPs e ALS 0- 200- 400- 600- ALS IGF-I 5- 10- 15- 20- 25- 158K 45K 7K ALS Subunità acido labile IGF-I o IGF-II IGFBP-3 (IGFBP-5) IGFBP-1 IGFBP-2 IGFBP-4 IGFBP-5 Complesso 50 kDa Complesso 150 kDa

Comportamento del GH e del sistema IGF negli adulti normali IGF-I 20 40 60 80 100 age nmol/L IGF-II 50 100 150 20 40 60 80 age nmol/L IGFBP-3 50 100 150 20 40 60 80 age nmol/L IGFBP-1 2 4 6 20 40 60 80 100 age nmol/L IGFBP-2 20 40 60 80 100 age nmol/L ALS 100 200 300 20 40 60 80 age nmol/L

ACROMEGALIA Sindrome clinica caratterizzata da specifiche alterazioni somatiche e viscerali dovute all’ipersecrezione patologica di GH e di IGF-I GIGANTISMO: quando tale patologia si presenta prima o durante lo sviluppo puberale Pierre Marie’s acromegalic patient (1891) DF Università di Genova

ACROMEGALIA “L’acromegalia è una malattia rara con un incidenza intorno ai 3-4 casi per milione l’anno. Poiché è una condizione cronica e ad evoluzione lenta, lo sviluppo progressivo delle alterazioni somatiche e della inabilità spesso non viene rilevata, e pertanto la diagnosi può essere ritardata. E’ una severa malattia sistemica, perché l’eccesso di GH/IGF-I provoca alterazioni delle funzioni cardiaca e respiratoria, che contribuiscono in maniera significativa all’aumento della mortalità e morbilità dei pazienti” Melmed S. N Engl J Med 1990

Prevalenza (casi/milione) INCIDENZA E PREVALENZA Casi (n.) Incidenza (casi x milione /anno) Prevalenza (casi/milione) Regno Unito Alexander et al., 1980 164 2.8 38 Svezia Bengtsson et al., 1988 166 3.3 69 Irlanda Ritchie et al., 1990 131 4.0 63 Spagna Extabe et al., 1993 74 3.1 60 Media 3.3 58 Adattato da: Epidemiology of Acromegaly, I. M. Holdaway and C. Rajasoorya, Pituitary 1999

ETA’ DI INSORGENZA Adattato da: Nabarro JDN. Clin Endocrinol 1987;26:481

CAUSE DI ACROMEGALIA IPOFISARIE (98%) Eccessiva secrezione di GH: Adenoma “puro” a cellule GH Adenoma misto a cellule GH e PRL Adenoma somatomammotropo “Stem cell tumor” (raro) Adenoma pluriormonale Carcinoma ipofisario GH secernente (raro) EXTRAIPOFISARIE (< 2%) Eccessiva secrezione di GH: Adenoma ectopico (seno sfenoidale o parafaringeo) Tumore delle isole pancreatiche Eccessiva secrezione di GHRH Ectopico-centrale (< 1%): Neoplasie ipotalamiche (amartoma, coristoma, ganglioneuroma) Ectopico-periferico (1%): Carcinoide, Tumore delle isole pancreatiche, carcinoma a piccole cellule del polmone

GH IGF-I IGF-I IGF-I Organi bersaglio GH-R GH-R Endocrino IGF-R Paracrino Autocrino

STATI DI IPERSECREZIONE DI GH Organici Acromegalia e Gigantismo  Adenomi ipofisari  Tumori ectopici Funzionali Ipersecrezione fisiologica di GH  Neonati  Alta statura costituzionale Resistenza periferica al GH  Sindrome di Laron  Malnutrizione  Anoressia nervosa  Cirrosi epatica  Insufficienza renale cronica  Diabete mellito tipo 1 Ipertiroidismo

STORIA NATURALE

DIAGNOSI FENOTIPO Anamnesi ed esame obiettivo Biochimica Strutturale Valutazione retrospettiva (fotografie) Quadro clinico Biochimica Curva da carico orale con glucosio (OGTT) Insulin-like growth factor 1 (IGF-I) Studio della restante funzionalità ipofisaria Strutturale Imaging radiologico Campimetria visiva Co-morbidità Ecocardiogramma Pancoloscopia Studi radiologici: segmenti ossei ed articolazioni, ecografia collo FENOTIPO

DIAGNOSI Anamnesi ed esame obiettivo Biochimica Strutturale Valutazione retrospettiva (fotografie) Quadro clinico Biochimica Curva da carico orale con glucosio (OGTT) Insulin-like growth factor 1 (IGF-I) Studio della restante funzionalità ipofisaria Strutturale Imaging radiologico Campimetria visiva Co-morbidità Ecocardiogramma Pancoloscopia Studi radiologici: segmenti ossei ed articolazioni, ecografia collo

SEGNI E SINTOMI Ingrossamento estremità acrali 55-100% Visceromegalia 80-90% Iperidrosi/Cute umida 50-90% Artralgie 35-80% Gozzo 35-70% Disordini mestruali 30-85% Diastasi dentaria 30-65% Sindrome del tunnel carpale 25-50% Ipertensione arteriosa 18-50% Deficit campimetrici 5-61% Ridotta tolleranza glucidica/Diabete Mellito 10-70% Calo della potenza e/o della libido 12-46% Cefalea 10-40% Astenia 10-38% Galattorrea 5-36% Sleep Apnea 5-30% Malattia coronarica 11-13% Alterazioni del tono dell’umore 4-12% Ferone D et al, 2005

centrale ostruttiva Sleep Apnea Disturbi intestinali polipi del colon