Biosintesi acidi grassi

Acetil CoA mitocondrio - da piruvato (glucosio) esportato dal mitocondrio sotto forma di citrato NADPH + H+ - via dei pentosi fosfati (glucosio) - enzima malico ATP fosforilazione ossidativa

BIOSINTESI - Fegato - Tessuto adiposo - Ghiandola mammaria (latte umano 4% lipidi totali, 98% TG) A livello cellulare CITOPLASMA RETICOLO ENDOPLASMATICO

BIOSINTESI LIPIDI - acidi grassi - colesterolo piruvato principale via di entrata CO2

piruvato + HCO3- + ATP + biotina mitocondrio citoplasma citrato piruvato + HCO3- + ATP + biotina ossalacetato acetilSCoA + enzima malico citrato + ATP + CoASH piruvato + HCO3- malato NADH NADP+ NADPH ATP-citrato liasi ADP + Pi NAD+

stessi intermedi - tranne la 1° tappa BIOSINTESI -OSSIDAZIONE stessi intermedi - tranne la 1° tappa DIFFERENZE citoplasmatica mitocondriale proteina trasportatrice di acili (ACP) CoASH complesso multienzimatico enzimi diversi reduttasi (NADPH) deidrogenasi (FAD, NAD+)

acetil CoA + HCO3– + ATP + biotina  malonilCoA ACP proteina trasportatrice di acili - fosfopanteteina-O-Serina-PROTEINA Acetil CoA Carbossilasi (biotin-Enzima) acetil CoA + HCO3– + ATP + biotina  malonilCoA (reazione simile alla 1° tappa della gluconeogenesi) Acido grassi sintasi Complesso multienzimatico (7 attività enzimatiche) 1° tappa (acetil + malonil) ACP  acetoacetil ACP + HCO3-

BIOTINA Cofattore di Carbossilasi sotto forma di biotin- Enzima RICHIEDE ATP (  ADP + Pi) piruvato carbossilasi - gluconeogenesi acetil-CoA carbossilasi - biosintesi ac. grassi propionil-CoA carbossilasi - metabolismo ac. grassi C dispari

Dominio 1 CONDENSAZIONE ACILCoA sintasi Intermedi direttamente trasferiti da un sito attivo a quello adiacente dal braccio lungo e flessibile della ACP Dominio 1 CONDENSAZIONE acetil ~ CoA transferasi, malonil ~ CoA transferasi - chetoacil~ACP sintasi Dominio 2 RIDUZIONE -chetoacil~ACP reduttasi -idrossiacil~ACP deidratasi enoil ~ACP reduttasi Dominio 3 RILASCIO DEL PALMITATO tioesterasi

-OOC-CH2-CO ~CoA CH3-CH2-CH2-CO ~CoA (~ ACP) CH3-CH=CH-CO ~CoA (~ ACP) enoil ~ACP reduttasi acil ~CoA deidrogenasi FAD NADPH CH3-CH=CH-CO ~CoA (~ ACP) -idrossiacil~ACP deidratasi - H2O 3-transenoil idratasi + H2O CH3-CH-CH2-CO ~CoA (~ ACP) I OH -idrossiacil ~ CoA deidrogenasi -chetoacil~ACP reduttasi NAD+ NADPH CH3-C-CH2-CO ~CoA (~ ACP) O II -chetoacil~ACP sintasi - chetotiolasi CoA~SH 2 CH3-CO ~CoA CH3-CO ~CoA + -OOC-CH2-CO ~CoA

Schema riassuntivo 7 acetil CoA + 7 HCO3- + 7 ATP  7 malonil CoA 1 acetil CoA + 7 malonil CoA + 14 NADPH + 14 H+ acido palmitico

Controllo a lungo termine tramite biosintesi degli enzimi Acetil~CoA carbossilasi Controllo allosterico Attivato dal citrato Inibito dal prodotto palmitil ~ CoA Controllo ormonale Attivato dall’insulina forma defosforilata Inibito dal glucagone forma fosforilata Controllo a lungo termine tramite biosintesi degli enzimi acetil~CoA carbossilasi, acido grassi sintasi, lipoprotein lipasi  Dieta ricca in carboidrati  insulina  Dieta priva in grassi  Dieta ricca in grassi  Digiuno ( glucagone)

BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI MONOINSATURI: acido oleico substrato preferito di acilCoA colesterolo acil transferasi (ACAT)  esteri colesterolo  assemblaggio VLDL biosintesi trigliceridi RETICOLO ENDOPLASMATICO allungamento: palmitilCoA + malonilCoA  stearilCoA 2. desaturazione: stearilCoA + NADH + H+ + O2 + (FADH2, cit, Fe-S) 9 (stearilCoA) desaturasi  oleilCoa + NAD+ + 2 H2O 2 H2O 2 citocromo b5 NADPH + H+ NADP+ FAD Fe 2+ Fe3 -S oleil-CoA + 2 H stearil CoA O2 2 H+ Fe3+ citocromo b5 reduttasi FADH2 desaturasi ossidasi a funzione mista Fe 2-S

BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI POLINSATURI fegato, astrociti, endotelio vascolare di retina e cervello RETICOLO ENDOPLASMATICO LA e ALA subiscono cicli alternati di - desaturazione (-6 desaturasi e -5 desaturasi) - allungamento (elongasi) PEROSSISOMA sintesi DHA (beta ossidazione di C24) Disordini perossisomiali (sindrome di Zellweger) richiedono supplementazione di DHA MEMBRANA PLASMATICA C20  (ciclossigenasi, lipossigenasi)  eicosanoidi (prostaglandine, trombossani, leucotrieni)

RETICOLO ENDOPLASMATICO BIOSINTESI dei TRIGLICERIDI e FOSFOLIPIDI Precursori acido grasso + CoASH + ATP  acilCoA + AMP + PPi diidrossiaceton3fosfato + NADH  glicerolo3fosfato + NAD+ + acil CoA (ac.grasso saturo)  1monoacilglicerolo3 fosfato + acil CoA (ac grasso insaturo)  1,2diacilglicerolo3fosfato (o acido fosfatidico)  FOSFOLIPIDE (fosfatasi)  1,2 diacilglicerolo + Pi 1,2 diacilglicerolo + acil CoA  TRIGLICERIDE