LA DEPRESSIONE TRA NORMALITA’ E MALATTIA Eugenio Aguglia U.C.O. di Clinica Psichiatrica Dipartimento di Scienze Morfologiche, Tecnologiche e Cliniche Università degli Studi di Trieste

Temperamento depressivo Presenza persistente, nei periodi liberi da episodi affettivi, di almeno 5 delle seguenti caratteristiche: tristezza, pessimismo, apatia tranquillità, passività, indecisione, chiusura, introversione scetticismo, ipercriticismo, lamentosità tendenza alla rimuginazione marcata coscienziosità, autodisciplina autocritica con tendenza alla autosvalutazione sentimenti di inadeguatezza Il temperamento depressivo è presente in oltre il 30% dei pazienti con disturbi primari dell’umore valutati in fase depressiva.

Personalità premorbosa Nella metà dei pazienti con disturbi dell’umore il temperamento premorboso è di tipo affettivo. Una “disregolazione temperamentale” può esercitare un effetto patoplastico, condizionando l’esordio, l’evoluzione e la prognosi del disturbo dell’umore (Hirschfeld et al. 1994). In particolare la passività ed una bassa autostima,come tratti temperamentali, sono correlate al successivo sviluppo di depressione (Hansenne et al 1999).

Continuum depressivo SSD SSD MDD MDD DT SSD DT= Temperamento depressivo MDD= Disturbo Depressivo Maggiore SSD= Depressione Subclinica Sintomatica SSD

MANIFESTAZIONI ASPECIFICHE - (1) Sintomi comuni a molti quadri psichiatrici Umore depresso, facilità al pianto, demoralizzazione, abbattimento, disperazione Disforia, irritabilità Insonnia Ansia, tensione interna, irrequietezza Calo dell’autostima, senso di inadeguatezza Somatizzazioni, sintomi neurovegetativi Fobie, ossessioni, sintomi di panico, paure aspecifiche

MANIFESTAZIONI ASPECIFICHE - (2) Sintomi trasversali ai quadri psichici e fisici Insonnia, ipersonnia Disturbi della concentrazione e dell’attenzione Disturbi della memoria Sintomi somatici (astenia, affaticabilità, dispnea, palpitazioni, sudorazione, dolori muscolari, tremori, cefalea, sintomi gastro-intestinali, ecc.) Disturbi dell’appetito Disturbi della sessualità

MANIFESTAZIONI ASPECIFICHE - (3) Fasi iniziali dell’episodio depressivo FASI CLINICHE DELLA DEPRESSIONE: Fase preclinica Fase subclinica Fase di stato Fase di recupero soggettivo Fase di superamento critico

FASE PRECLINICA Mantenimento, con sforzo, del precedente livello prestazionale Sensazione di emergenza permanente, ridotte capacità riflessive, difficoltà ad organizzarsi Resistenza a chiedere aiuto qualificato Conflittualità o evitamento dei rapporti interpersonali Disinteresse verso attività considerate piacevoli, procrastinazione delle attività Sensazione minacciosa di sovvertimento interiore e di incapacità a padroneggiare il proprio funzionamento mentale

FASE SUBCLINICA Iperemotività, irritabilità, ricerca di colpe negli altri Interrogativi sul significato della vita, pensieri di morte Tendenza al sovraccarico di attività Sensazione di inaridimento e distorsione nella qualità dei rapporti interpersonali Riduzione dell’apprendimento, dimenticanze Alterazioni della condotta alimentare e sessuale, incostanti disturbi del sonno Percezione di malessere psicofisico vago e diffuso

EPISODIO DEPRESSIVO MAGGIORE Almeno 5 dei seguenti sintomi (fra cui umore depresso o perdita di interesse o piacere) per almeno due settimane: Umore depresso Marcata diminuzione di interesse e di piacere Significativa diminuzione del peso o dell’appetito (aumento) Insonnia (ipersonnia) Rallentamento psicomotorio (agitazione) Affaticabilità o mancanza di energia Autosvalutazione o colpa (ev. delirante) Indecisione o difficoltà di concentrazione Ideazione di morte o suicidaria

DEPRESSIONE SOTTOSOGLIA - 1 Nell’epoca attuale, la depressione maggiore, per quanto sempre presente nelle classificazioni nosografiche, sembra aver perso il primato in termini di prevalenza ed incidenza: i quadri clinici che giungono più frequentemente all’osservazione dei medici di medicina generale e degli psichiatri sono spesso costituiti soprattutto da quelle che possiamo in generale definire “depressioni sottosoglia”.

DEPRESSIONE SOTTOSOGLIA - 2 Secondo Pincus et al. (1999), le depressioni "sottosoglia" sarebbero comprese sia nel DSM IV che nell'ICD 10. Si indicano con questo termine dei quadri clinici che, pur non pienamente corrispondenti ai criteri descrittivi di uno specifico disturbo, per la durata, la gravità o il numero dei sintomi, hanno come conseguenza uno scarso o mancato funzionamento lavorativo o sociale. Essi sarebbero compresi nella categoria "non altrimenti specificati" (depressione minore e depressione breve ricorrente), che costituiscono la principale innovazione del DSM IV rispetto al DSM III- R .

Alcune definizioni delle sindromi depressive sottosoglia Autori Quadro clinico Criteri diagnostici di riferimento Durata Depressione subsindromica (Williams et al, 1995) Umore depresso o anedonia più uno fino a tre altri sintomi Episodio Depressivo Maggiore del DSM IV Depressione breve ricorrente (Weiller et al 1994) Episodi depressivi Depressione breve ricorrente secondo ICD 10 2 settimane Kendler e Gardner (1998) Sintomi di gravità insufficiente per fare la diagnosi Episodio Depressivo Maggiore secondo DSM IV Lewinsohn et al (2000) Conta dei sintomi depressivi Episodio Depressivo Maggiore secondo DSM IV

Disturbo ansioso-depressivo misto (DSM-IV) A. Umore disforico per almeno per un mese  B. Almeno quattro dei seguenti sintomi:  1.      Difficoltà di concentrazione o sensazioni di "testa vuota" 2.      Insonnia iniziale o intermedia 3.      Affaticamento o mancanza di energie 4.      Irritabilità 5.      Preoccupazione, apprensività 6.      Facilità al pianto 7.      Ipervigilanza 8.      Previsioni negative 9.      Disperazione o pessimismo pervasivo riguardo al futuro 10. Bassa autostima o sentimenti di disprezzo di sè C. Disagio clinicamente significativo o menomazione nel funzionamento   D. I sintomi non sono dovuti agli effetti diretti di una sostanza o a una condizione medica generale E. Non sono presenti attualmente altri Disturbi d'Ansia o dell'Umore, e non sono mai stati riscontrati i criteri per Disturbo Depressivo Maggiore, Disturbo Distimico, Disturbo di Panico o Disturbo d'Ansia Generalizzato

MANIFESTAZIONI “DEPRESSIVE” DEL DISAGIO ESISTENZIALE DEMORALIZZAZIONE LUTTO DISTURBO DELL’ADATTAMENTO CON UMORE DEPRESSO I sintomi si sviluppano entro tre mesi dall’inizio dei fattori stressanti e si risolvono entro sei mesi dalla loro cessazione, rappresentano una risposta a eventi stressanti identificabili, e danno significativa compromissione del funzionamento e disagio.

DUBBI DIAGNOSTICI Qual è la soglia inferiore, il confine che separa la depressione da condizioni normali quali possono la demoralizzazione, normali fluttuazioni dell'umore, il lutto, reazioni a eventi stressanti e a situazioni avverse? Le differenze sono prevalentemente di tipo qualitativo o quantitativo? Se attualmente si tende a prediligere l'utilizzo di parametri quantitativi probabilmente per questioni legate all'affidabilità, nelle condizioni sottosoglia, in cui sofferenza e compromissione psicosociale possono non differire di molto da condizioni normali legate a difficoltà esistenziali, i criteri quantitativi non mostrano dei limiti?

Sintomi soglia vs. sintomi sottosoglia (Olfson et al, 1996) In un campione ambulatoriale di medicina di base i sintomi sottosoglia sono più comuni dei rispettivi disturbi codificati sull'Asse I del DSM-IV. I pazienti con sintomi sottosoglia manifestano maggior compromissione funzionale alla Sheehan Disability Scale dei pazienti senza sintomi psichiatrici. In molti casi il punteggio più elevato è condizionato dalla contemporanea presenza di altri disturbi sull'Asse I. Corretto l'effetto dovuto alla comorbilità, gli unici disturbi sottosoglia che sono significativamente correlati a una compromissione funzionale sono i sintomi depressivi e, in minor misura, i sintomi di panico.                   soglia sottosoglia     Disturbo di panico 4.8 % vs 10.5 % Disturbo depressivo maggiore 7.3 % 9.1 % Disturbo d'ansia generalizzata 3.7 % 6.6 % Disturbo ossessivo-compulsivo 1.4 % 5.8 % Disturbo da uso di alcool 5.2 % 5.3 % Disturbo da uso di altre sostanze 2.4 %  vs

del livello lavorativo malessere psicofisico Ridotta concentrazione Riduzione del livello lavorativo Compromissione funzionale DEPRESSIONE SOTTOSOGLIA Maggiore richiesta di assistenza Presenza di sintomi fisici Maggiore utilizzo dei servizi sanitari Percezione di malessere psicofisico

Le manifestazioni sintomatiche sopra e sottosoglia sono differenti facce del medesimo processo di malattia (Judd, 1997). Sintomi depressivi subsindromici, depressione minore, distimia ed episodi depressivi maggiori rappresentano un continuum di gravità sintomatologica della depressione unipolare, in cui ogni livello è associato a un incremento graduale nel disadattamento psicosociale (Judd et al, 2000). Anche quando i sintomi depressivi sono al di sotto della soglia per la depressione minore vi è un piccolo ma significativo incremento nella disabilità in paragone ai periodi in cui la stessa persona è asintomatica (Lewisohn et al, 2000)

DEPRESSIONE SUBCLINICA SINTOMATICA (Judd, 1994) Prevalenza lifetime 8.4% (maggiormente rappresentata in gruppi di elevata istruzione e nei soggetti con più di 65 aa) Quadro clinico Assimilabile a quello degli episodi depressivi maggiori, in assenza di umore depresso o anedonia Durata Superiore alle due settimane Compromissione del funzionamento Rilevante Rapporto M/F Più frequente nel sesso femminile Rischio di Depressione Maggiore 1.8%

Sintomi più comuni nella Depressione Subclinica Sintomatica (Judd, 1994)

I pazienti con Depressione Subclinica Sintomatica rispetto ai soggetti asintomatici: ricorrono in maniera più significativa al servizio sanitario necessitano maggiormente di assistenza pubblica hanno maggiori limitazioni nel funzionamento socio - lavorativo trascorrono più giorni a letto sono più irritabili si assentano maggiormente dal lavoro hanno idee suicidarie (Judd, 1997) E’ stata inoltre rilevata un’associazione con la diagnosi di Dipendenza Alcoolica, la cui natura non è stata specificata. Gli autori sottolineano come questo aspetto clinico venga frequentemente ignorato perché i pazienti non incontrano i criteri diagnostici standardizzati per i disturbi dell’umore (Huertas et al 1999).

DEPRESSIONE BREVE RICORRENTE (Judd, 1994) Prevalenza lifetime 9.5-16% Quadro clinico Sovrapponibile a quello degli episodi depressivi maggiori Durata Inferiore alle due settimane (1-3 giorni) Frequenza Almeno 12 episodi in un anno Evoluzione Ulteriori episodi di Depressione Breve Ricorrente o Depressione Maggiore Comorbidità Frequente associazione con disturbi di Asse I (Distimia o DAP)

Elementi comuni tra Depressione Maggiore e Depressione Breve Ricorrente (Staner et al. 1992) ANAMNESI FAMILIARE ETA’ DI ESORDIO CARATTERISTICHE DI COMORBIDITA’ MANCATA SOPPRESSIONE AL TEST AL DESAMETASONE RISPOSTA ATTENUATA AL TSH RIDOTTA LATENZA DEL SONNO REM DEPRESSIONE MAGGIORE DEPRESSIONE BREVE RICORRENTE Per permettere la differenziazione tra le forme depressive subsindromiche ed i quadri prodromici e residui a lenta evoluzione è stato introdotto nel DSM IV il criterio della mancata presenza di Episodi Depressivi conclamati in anamnesi.

Caratteristiche della Depressione Breve Ricorrente Tendenza stagionale (episodi più frequenti in autunno ed inverno) Maggiore frequenza nei soggetti di sesso femminile Evoluzione verso gli Episodi Depressivi Maggiori nel 22% dei casi Maggiore introversione, sensibilità ed aggressività (come tratti di personalità) dei pazienti rispetto ai soggetti di controllo Complicanza principale costituita dai tentativi di suicidio e dai suicidi stessi (Ansseau, 1997)

DEPRESSIONE MINORE (Judd, 1994) Prevalenza lifetime 3.5% Quadro clinico Attenuato rispetto agli episodi depressivi maggiori Durata Superiore alle due settimane Rischio di Depressione Maggiore 10% Comorbidità Con patologie di Asse III Compromissione funzionale Elevata

Fattori correlati alla Depressione Maggiore ed alla Depressione Minore (Beekman et al. 1997) DI VULNERABILITA’ EVENTI STRESSANTI DEPRESSIONE MAGGIORE DEPRESSIONE MINORE

Ripercussione economica della Depressione Minore La Depressione Minore è responsabile di una percentuale di giorni d’inabilità variabile dal 9 al 16%. Tale disturbo, pertanto, oltre a causare sofferenza soggettiva, ha un’evidente ripercussione economica sociale. (Beck, 1996)

Prevalenza media lifetime dei disturbi depressivi

Trattare o no le Depressioni sottosoglia? Poiché i sintomi sottosoglia non possono essere considerati come una condizione benigna, priva di conseguenze e di significato prognostico (Lewisohn et al, 2000), le sindromi depressive con tali sintomi devono avere pari dignità di trattamento dei disturbi maggiori (Maier et al, 1997). Il trattamento è essenziale perché le menomazioni funzionali sono stato-dipendenti e scompaiono quando il paziente è asintomatico (Judd et al, 2000). Il problema della mancata remissione della sintomatologia di un episodio depressivo maggiore è stato messo in evidenza di recente, con l'utilizzo di metodologie di valutazione diverse da quelle dicotomiche, che sono basate sostanzialmente sulla presenza o assenza della sindrome conclamata. Su 108 pazienti considerati responder alla fluoxetina, a 8 settimane dall'inizio del trattamento solo meno del 20 % risulta privo di sintomi, e il 56.5 % ha due o più sintomi. Il 5.6 % dei soggetti che hanno "risposto" al trattamento farmacologico soddisfa i criteri per la depressione subsindromica sintomatica e il 4.6 % per la depressione minore, percentuali maggiori a quelle attese per questi disturbi nella popolazione generale. Questo indicherebbe la necessità di trattamenti antidepressivi più lunghi, dell'utilizzo di dosi più elevate o di altre strategie quali terapie di tipo cognitivo-comportamentale (Nierenberg et al, 1999).

PROPOSTE TERAPEUTICHE Le Depressioni Subsindromiche traggono maggiore beneficio da un intervento integrato. In aggiunta al trattamento farmacologico spesso un intervento psicoterapico mirato può aiutare a risolvere conflitti e difficoltà di adattamento sociale e lavorativo, anche in assenza di una chiara evidenza clinica. SSRI (Rapaport et al,1998) MIRTAZAPINA (Stamenkowic et al,1998) Psicoterapia comportamentale o psicoeducazionale (Miranda & Munuz 1994) Hypericum Terapia Cognitivo Comportamentale o Psicodinamica Interpretativa (Barkham 1999) LITIO (Corominas et al, 1998) Depressioni Subsindromiche

L’IPERICO NELLA DEPRESSIONE L’iperico sembra essere significativamente più efficace del placebo e similarmente efficace agli antidepressivi nel trattare i disturbi depressivi lievi e moderatamente gravi (Gruppo Cochrane – Linde and Mulrowe, 1996). L’iperico ha dimostrato un’efficacia confrontabile con quella dell’imipramina somministrata a un dosaggio superiore ai 150 mg/die (Woelk et al, 2000). È particolarmente indicato, pertanto, nelle depressioni sottosoglia in cui la sintomatologia lieve/moderata non giustifica un trattamento più aggressivo con ben diversi effetti collaterali (Volz HP et al, 2000).

14 TRIAL IN DOPPIO CIECO CON PLACEBO IN SOGGETTI CON DEPRESSIONE - 1 Riferimento bibliografico N pazienti (intention to treat) N di centri Diagnosi Preparazioni di iperico utilizzate (dosaggio) Durata del Trial (Settimane) Responder (%) Iperico Placebo Hansgen et al 72 11 B Li 160 (Jarsin 300) 900 mg/die 4 79 24 Halama 50 1 A 40 Harrer et al 120 6 Psychotonin M (90 gocce die) NR Hoffmann & Kuhl 80 C Hyperforal gocce (90 gocce/die) 63 10 Hubner et al LI 160 (Jarsin 300) 70 45 Konig 112 Extract Z (500-100 mg/die) 53 54 Lehrl & Woelk 16 8 14 TRIAL IN DOPPIO CIECO CON PLACEBO IN SOGGETTI CON DEPRESSIONE - 1 (Da CNS Drug 1998; 9 (6) : 431-440 versione aggiornata al 2000) A: ICD-10 B: DSM-IV C: Valutazione clinica

14 TRIAL IN DOPPIO CIECO CON PLACEBO IN SOGGETTI CON DEPRESSIONE - 2 Riferimento bibliografico N pazienti (intention to treat) N di centri Diagnosi Preparazioni di iperico utilizzate (dosaggio) Durata del Trial (Settimane) Responder (%) Iperico Placebo Osterheider et al 47 NR C Psychotonin M (500 mg/die) 8 Quandt et al 88 4 (90 gocce /die) 6 56 7 Reh et al 50 1 A Neuroplan 80 44 Schiich et al 49 (60 mg/die) 12 Schmidt et al 40 2 20 Schmidt e Sommer 65 3 LI 160 (Jarsin) 900 mg/die 62 Sommer e Harre 105 LI 160 (Jarsin 300) 87 26 14 TRIAL IN DOPPIO CIECO CON PLACEBO IN SOGGETTI CON DEPRESSIONE - 2 (Da CNS Drug 1998; 9 (6) : 431-440 versione aggiornata al 2000) A: ICD-10 B: DSM-IV C: Valutazione clinica

Riferimento bibliografico N pazienti Estratto di iperico utilizzate (dosaggio) Trattamento di confronto (dosaggio) Durata (settimane) Responder (%) Iperico Confronto Confronti con placebo Laskman et al (1988) 147 WS 5572/5573 900 mg/die Placebo 6 39% (WS 5573) 49% (WS 5572) 33% Schrader et al (1988) 162 ZE 117 500 mg/die 58% 15% Confronti con Antidepressivi Triciclici Philipp et al (1999) 263 STEI-300 Imipramina 100 mg/die 1050 mg/die 8 78% 67% (imipramina) 63% (placebo) Woefk et al (2000) 324 Imipramina 150 mg/die 43% 40% Confronti con SSRI Harrer et al (1999) 149 LoHyp-57 800 mg/die Fluoxetina 20 mg/die 71% 72% Schrader et al (2000) 247 60% Brenner et al (2000) 30 LI 180 Sertralina 75 mg/die 1 + 5 47% 42% Responder: Riduzione del punteggio HDRS  oppure  50% rispetto al basale o in alcuni studi un punteggio finale minore o uguale a 10. A: ICD-10 B: DSM-IV C: Valutazione clinica STUDI PIU’ RECENTI SULL’IPERICO IN PAZIENTI CON DEPRESSIONE LIEVE O MODERATA (Da CNS Drug 1998; 9 (6) : 431-440 versione aggiornata al 2000)

Riferimento bibliografico Antidepressivo di confronto (dosaggio) N pazienti (intention to treat) N di centri Diagnosi Preparazioni di iperico utilizzate (dosaggio) Durata del Trial (Settimane) Responder (%) Iperico Placebo Harrer et al Maprotilina (75 mg/die) 102 6 A Li 160 (Jarsin 300) 900 mg/die 4 53 47 Vorbach et al Imipramina 135 20 A, B 83 54 (150 mg/die) 209 58 63 Bergmann et al Amitriptilina (60 mg/die) 80 1 Esbericum (3 compresse /die) 78 Wheatley 75 mg/die) 165 19 B LI 160 (Jarsin 300) 6 - 18 A: ICD-10 B: DSM-IV 5 TRIAL CON CONTROLLO ATTIVO DI VALUTAZIONE DELL’IPERICO IN PAZIENTI CON DEPRESSIONE (Da CNS Drug 1998; 9 (6) :431-440 versione aggiornata al 2000)