Il caso del Papillomavirus Umano (HPV) Corso Deontologia Virus e Vaccini: Il caso del Papillomavirus Umano (HPV) Paolo Maugeri Foundations of the Life Sciences and Their Ethical Consequences paolo.maugeri@ifom-ieo-campus.it Milano 29/11/ 2010

Outline INTRO: Gli aspetti etici delle attività di salute pubblica PARTE A: L’HPV come problema di salute pubblica PARTE B: La Dimensione Etica dei programmi di vaccinazione HPV PARTE C: L’elusività del “fattore maschile” CONCLUSIONI: Una piccola proposta

Aspetti etici in Salute Pubblica Medicina Clinica Salute individuale Salute Pubblica Salute della popolazione Pub.Health Ethics Diritti e bisogni della comunità vs. individui Etica Medica Autonomia

Programmi di Vaccinazione & Etica di Salute Pubblica Prospettiva individuale: Cosa dobbiamo agli altri? Prospettiva sociale: Quando l’intervento dello stato è giustificato? Giustizia sociale: Costi e benefici sono distribuiti equamente?

Il dilemma centrale delle politiche vaccinali LIBERTÀ DI SCELTA INDIVIDUALE? È un diritto dell’individuo l’astenersi dalla partecipazione alle campagne vaccinali? Queste scelte vanno rispettate come libera espressione dell’autonomia individuale? Sono da biasimare in quanto scelti miopi/egoistiche? VACCINAZIONI OBBLIGATORIE? Lo stato ha il diritto di imporre campagne vaccinali obbligatorie? In quali casi (epidemie? pandemie?) Su quali basi giuridiche e morali? L’imposizione dell’obbligo vaccinale è un caso di paternalismo statale ingiustificato?

I vaccini come interventi di salute pubblica “with the exception of safe water, no modality, not even antibiotics, has had a major effect on mortality reduction and population growth” Plotkin ‘A Short History of Vaccination’ in Vaccines

La poliomielite è una grave malattia infettiva a carico del sistema nervoso centrale che colpisce soprattutto i neuroni motori del midollo spinale. Poliovirus:virus a RNA, esistono tre differenti sierotipi patogeni. Colonizza principalmente il tratto gastrointestinale, il contagio avviene per via oro-fecale attraverso l’ingestione di cibi o acqua contaminati. Nel 90% dei casi causa sintomi simili all’influenza. Nel 5-10% dei casi sviluppa una forma di meni ngite asettica. Nell’1% dei casi sviluppa paralisi

Vaccino Salk(1952): virus inattivato, somministrato per via intramuscolare Vaccino Sabin(195): virus attenuato, somministrato per via orale

…la luna di miele con i vaccini I casi di polio negli USA diminuiscono drasticamente: 1952  58.000 casi 1955  inizio campagne vaccinali 1957  5.600 casi 1961  161 casi …la luna di miele con i vaccini

1957 1958 1964 1966 1983 1992 2002 Europa polio-free (OMS) Epidemia in Olanda Ultimo caso polio in Italia Vaccinazione obbligatoria in Italia Introduzione vaccino virus attenuato -Sabin 8300 casi di polio in Italia Togli treparole Introduzione vaccino virus ucisso - Salk 1957 1958 1964 1966 1983 1992 2002

Le campagne vaccinali di massa (obbligatorie) hanno permesso di eliminare malattie pericolose e invalidanti come il vaiolo e la poliomielite. Queste campagne hanno permesso, inoltre, di raggiungere l’immunità di gruppo: una certa percentuale di individui vaccinati protegge dall’infezione anche gli individui non vaccinati L’immunità di gruppo è un bene pubblico da mantenere

Le esenzioni da vaccino Nonostante il valore pubblico delle vaccinazioni sia molto sentito – in generale – alcuni gruppi di persone obiettano alle campagne vaccinali per diversi motivi: religiosi paura degli effetti avversi sicurezza percepita mancanza di fiducia nella composizione dei vaccini Pigrizia Alcuni vaccini possono avere effetti avversi anche gravi. Per esempio, il vaccino Sabin può causare una forma di ‘polio associata a vaccinazione’. In Italia (1990-99) si sono verificati 12 casi. 1/450.000 nuovi nati

Il vaccino MMR è un vaccino trivalente contro morbillo, parotite e pertosse. Nel 1998 un medico inglese Andrew Wakefield pubblica uno studio su Lancet, proponendo una possibile associazione tra campagne vaccinali e casi di autismo. Propone che i tre vaccini vengano somministrati separatamente Nel Febbraio 2010, Lancet ritira la pubblicazione. Wakefield colpevole di frode scientifica

Si possono giustificare campagne obbligatorie? Se sì, con quali argomenti?

L’argomento del danno agli altri “the only purpose for which power can be rightfully exercised over any member of a civilized community, against his will, is to prevent harm to others. His own good, either physical or moral, is not a sufficient warrant” John Stuart Mill, On Liberty, 1859 Togli il titolo, slide solo con mill & citazione

La ratio legale per l’obbligatorietà 1905: la Corte Suprema decide il caso Jacobson vs. Massachusetts: “There are manifold restraints to which every person is necessarily subject for the common good. […] a community has the right to protect itself against an epidemic of disease which threatens the safety of its members” Togli treparole

Problemi con l’argomento del danno Chi non si vaccina non causa danno agli altri. Il danno è, eventualmente causato dalla malattia e non dalle azioni della persona. Lo stato non mi può obbligare  danno può essere concepito come aumento del rischio di contrarre una malattia prevenibile Il danno causato sarebbe moralmente irrilevante. Chi viene contagiato è a sua volta non vaccinato. Non posso essere obbligato  non si sceglie il proprio status vaccinale Rifiutare un vaccino non arreca danno agli altri. Al più non apporta loro un beneficio. Lo stato non mi può obbligare  un beneficio consiste nell’innalzare qualcuno al di sopra della sua normale soglia di benessere. Togli treparole

Rispetto per l’autonomia L’autonomia dell’individuo è un elemento fondamentale di ogni dottrina liberale: un valore da rispettare e promuovere. Più precisamente lo stato deve rispettare e promuovere: autonomia di pensiero; autonomia delle azioni  Supponiamo che dei genitori pensino intensamente se vaccinare il proprio figlio e decidano di non farlo. Il pensiero liberale – in teoria –dovrebbe supportare questa scelta come un esercizio di autonomia Lo stato deve rispettare l’autonomia di gruppi minoritari?  Si può garantire la libertà di non vaccinare a gruppi che si oppongo in base a delle credenze religiose? Se sì, fino a che punto? Togli treparole

Come conciliare l’argomento del “danno agli altri” con il “rispetto dell’autonomia”? In quali casi uno può prevalere sull’altro?

Il problema dei free-rider Sono definiti free-rider coloro che godono dei benefici di un bene pubblico (nel nostro caso immunità di gruppo) senza partecipare alla sua creazione Il caso dei free-rider pone particolari problemi morali? Alcuni sostengono che, se l’immunità di gruppo non è minacciata, il comportamento dei free-rider non è moralmente reprensibile. Sarebbe sbagliato vaccinare oltre la soglia di immunità di gruppo Il valore morale dell’astensione non dipende dall’azione in sé ma dalle conseguenze.

Il problema dei free-rider Le dottrine etiche di tipo kantiano non giudicano le azioni in base alle conseguenze. Esse sono buone o cattive in se stesse. La massima che guida l’azione deve essere universalizzabile I free-riders fallirebbero il test dell’universalizzabilità In realtà le motivazioni (massime) che guidano le azioni dei free-rider possono essere descritte in modi differenti. Per es: Fai del tuo meglio per proteggere tuo figlio I. Kant

PART A: HPV, un problema di salute pubblica? Figura di un mbimbo in altalena

Human Papillomavirus I virus HPV sono virus nudi di genoma a DNA circolare a doppio filamento(≈ 8000 bp) Il DNA virale è costituito da: una regione contenente geni regolatori una regione codificante le proteine del virus Quest’ultima provvede alla sintesi di: - 7 proteine funzionali precoci E 2 proteine strutturali tardive L Funzioni: E1 ed E2: codificano le proteine necessarie al processo replicativo E3, E4 ed E5: codificano le proteine per alcune funzioni virali E6 induce la degradazione di p53 determinando l’inibizione dell’apoptosi e l’accumulazione di mutazioni E7 si lega a forme ipofosforilate di pRB determinandone l’inattivazione funzionale (immortalizzazione) L1 e L2 codificano proteine del capside virale e sono dotate di potere immunogeno

Human Papillomavirus Le proteine precoci del virus hanno lo scopo di favorire la crescita e la divisione della cellula; L’ HPV non codifica una propria DNA polimerasi quindi può replicare solo nelle cellule in replicazione ‘sfruttando’ la polimerasi della cellula ospite Le cellule bersaglio del virus sono per questo gli epiteli della cute e delle mucose, che si rigenerano in continuazione La patogenesi è dunque la crescita cellulare indotta dal virus negli strati basale e spinoso degli epiteli.

Carcinogenesi a livello del collo uterino

Epidemiologia dell’infezione da HPV 5.5 milioni di americani (2.4%) infetti ogni anno 20 milioni (15%) di infezioni correnti L’ incidenza negli uomini è del 62.4%. Circa il doppio rispetto alle donne Fattori di rischio: numero di partner sessuali vita sessuale del partner fattori ambientali: fumo, utilizzo di contraccettivi ormonali predisposizione genetica 90% delle infezioni regredisce spontaneamente Sources: CDC, ACS, Myers et al. Am. J. Epidemiol (2003), Partridge et al. J. Infect. Dis (2007)

HPV Classification HPV a basso rischio HPV alto rischio Ceppi 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 108 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 Patologia Condilomi genitali, Papillomatosi respiratoria ricorrente Tumori:Cervicali, vulvari, vaginal, perianali, testa e collo

Ceppi di HPV nei carcinomi cervicali 16 53.5% vaccini + 18 70.7% + 45 77.4% + 31 81.3% 85.0% + 39 87.9% + 33 + 52 90.1% + 58 91.8% + 35 93.3% 94.6% + 59 95.7% + 56 20 40 60 80 100 Proportion of cancers associated with HPV types I vaccini contro HPV 16/18 possono prevenire > 70% dei carcinomi cervicali Munoz N, Bosch FX, Castellsaguè X et al. Int J Cancer 2004 Aug 20;111(2):278-85.

Epidemiologia del carcinoma cervicale Paesi in via di sviluppo Developed countries USA Italia Tot Casi nuovi annuali 473,430 87,466 11,999 3,500 560,896 Decessi annuali 272,238 42,101 3,924 1000 314,339 Source: American Cancer Society: Global Cancer Facts and Figures 2007

Incidenza dei carcinomi cervicali in Europa Age−Standardized incidence rate per 100,000 women (all ages) per year in Europe Age−Standardized incidence rate per 100,000 women (ages 15−44 years) per year in Europe Source: WHO, HPV Information Centre (2010)

I vaccini anti-HPV Men (16-26 years) HPV negative: 90.4% efficacy Nel 2007 approvati due vaccini anti-HPV dalle autorità sanitarie competenti: FDA, EMEA, AIFA Gardasil (HPV-6,11,16,18) Cervarix (HPV-16, 18) Sono vaccini detti virus-like particles (VLP). Derivano dalle proteine L1 e L2. Non possiedono quindi il materiale genetico necessario per la replicazione. Non sono quindi oncogenici. Entrambi i vaccini mostrano un’alta efficaci nelle donne (16-26 anni) Una immunogenicità forte in ragazze (9-14 anni) L’efficacia è alta anche negli uomini Durata dell’immunità??? Negative to the relevant vaccine types External genital lesion perianal-penile-perineal Men (16-26 years) HPV negative: 90.4% efficacy

Eventi avversi 26 million doses of Gardasil administered 26 milioni di dosi di Gardasil Somministrate negli USA (Sett. 2009) 15,037 casi segnalati al VAERS (Vaccine Adverse Events Reporting System) 93% eventi lievi: (dolore e tremore al sito d’iniezione, mal di testa, nausea e febbre) 7% eventi seri: 13 Guillan- Barré Syndrome, 44 decessi Molti di questi casi non sono stati ancora confermati e alcuni possono essere causati da fattori diversi dal vaccino 26 million doses of Gardasil administered in US(Sept. 2009) 15,037 VAERS (Vaccine Adverse Events Reporting System) reports filed . Source: Centers for Disease Control and Prevention

Eventi avversi: Un nuovo caso MMR?

PART B: La Dimensione Etica dei programmi di Vaccinazione HPV Figura di un mbimbo in altalena

Problem of justification (Harm) What notion of harm is the policy adopting? To others? To society? Does this notion justify state intervention? Problem of equity (Justice) Are benefits and burdens fairly distributed? Are people equally reached by the intervention? Problem of communication (Reciprocity) Does the state provides enough info for people to fulfill their duties? Problem of accountability (Transparency) Are all stakeholders involved in the decision-making?

Recommended by the State School- based programmes Mandatory Recommended by the State School- based programmes State New York 24 US states Italy UK Australia Target group Sixth-grade girls upon school entrance Girls aged 12 with invitation letter Girls aged 12-13 Ethical Dimension Justification: Only if boys included Equity: well addressed Communication: Low Accountability: No Public = private interests Formally addressed Fair High Ethical Problems Paternalism Parentalism Coverage is uncertain Addressed in institutional spaces Advantages High coverage Free of charge Soft interference with autonomy Informed public

PART C: L’elusività del fattore maschile

Nelle pubblicità… Un problema per donne… They are virus-like (VLP) vaccines. VLPs are derived from the structural proteins of the virus. They lack the virus’ genetic material required for replication, so they are not oncogenic. Nelle pubblicità…

Nella stampa scientifica…

Tumori della testa e del collo da HPV per anno (USA) …un problema per donne? 1. 2. Tumori da HPV per anno (USA) Donne 17,300 (69%) Uomini 7,600 (31%) Tot. 24,900 (100%) Tumori della testa e del collo da HPV per anno (USA) Donne 1700 (23%) Uomini 5700 (77%) Tot. 7400 (100%) 3. HPV+ carcinomi anali: frequenti in MSM (incidenza annuale di 35 casi per 100,000 persone) HPV+ tumori orofaringei a cellule squamose: in aumento negli ultimi decenni. In the US: 40 ->80% Facci dei cerchietti intorno ai numeri Sources: Centers for Disease Control and Prevention; Palefsky et al. J. Infect. Dis. 1998; BMJ, 2010

Quanto costa includere gli uomini nella campagna vaccinale?

Scenario A Scenario B Scenario C Output Same reduction HPV 16-18 morbidities Coverage 75% girls 75% girls and boys 50% girls and boys Time frame Long-term Short-term Mid-term Cost Cost-effective Very costly Cost-effective but more costly than A Ethical Problems Odd distribution of benefits Too burdensome for society Establishing priorities Ref: Kim et al. BMJ 2009; Elbasha et al. Em. Inf. Dis. 2007

In molti paesi la copertura vaccinale è inferiore al 75% No “cheap”

REGIONE COPERTURA ABRUZZO 45% BASILICATA 77% CAMPANIA EMILIA ROMAGNA 61.3% FRIULI VENEZIA GIULIA 65% LAZIO LIGURIA 64.2% LOMBARDIA 45% (one dose only) MOLISE P.A. TRENTO 65% (one dose only) SICILIA 60% VALLE D’AOSTA 85% VENETO 79% CALABRIA, MARCHE, BOLZANO, PIEMONTE, PUGLIA, SARDEGNA, TOSCANA, UMBRIA N.A. TOTALE 57%

A chi spetta colmare il divario per raggiungere gli obiettivi di salute pubblica?

Adottare una strategia utilitarista e optare per la soluzione con il miglior rapporto costo-efficacia? Dare valore a questioni di equità e scegliere una campagna universale?

Ragioni a favore Ragioni contro 3. Gender-based programs? Interesse delle donne Ragazze vulnerabili non raggiunte. Un dovere per gli uomini? Non è nell’interesse degli uomini Gli uomini hanno un interesse Le risorse sanitarie sono limitate Gruppi ad alto rischio anche tra gli uomini Il vaccino può essere comprato da chiunque Pre-adolescenti e pari opportunità Women have good reasons to take personal advantage from the vaccine. However, this does not imply that we are legitimated to put pressure on them. Several studies report distress and psychological anxiety with the practice of HPV testing. Women might perceive HPV infection as a social stigma, especially in sexist familiar setting. In some contexts, women might not join the campaign. Including boys would normalize issues related to sexual life and HPV contagion. The vaccine would prove beneficial also for boys. They would not be means to other ends

Conclusioni L’obbligatorietà vaccinale è giustificabile solo includendo anche gli uomini Le campagne vaccinali svolte a scuola hanno un bilancio più favorevole tra bisogni di salute pubblica e considerazioni di equità Tutte le politiche vaccinali non prendono in considerazione gli uomini Ragioni morali forti supportano politiche vaccinali che includano anche gli uomini. L’interesse pubblico non verrebbe compromesso da tali decisioni

School-based gender-neutral catch-up programmes Una piccola proposta School-based gender-neutral catch-up programmes State Any Target Group Girls and boys age 16 Ethical Dimension Problem of justification: Meeting different interests Problem of equity: To everyone according to needs Problem of communication: High Problem of accountability: Hopefully Ethical Problems Allocation of resources Advantages Autonomy fully taken into account

Epidemiologia del carcinoma cervicale Paesi in via di sviluppo Developed countries USA Italia Tot Casi nuovi annuali 473,430 87,466 11,999 3,500 560,896 Decessi annuali 272,238 42,101 3,924 1000 314,339 Source: American Cancer Society: Global Cancer Facts and Figures 2007

The paradigmatic case of current HPV vaccines Why these vaccines are not innovations for developing countries: They are VLP vaccines very expensive to manufacture (produced in yeast and in need of extensive purification) Expensive to distribute: they require a cold chain for storage Administration requires well developed health-care systems. 3 doses over 18 months 4. Cultural barriers

Other lines of research available at the time… Naked Dna vaccines -> Moniz et al. (2003) HPV DNA vaccines, Front Biosci (cheaper) Live bacterial vectors -> Fraillery et al. (2007) Salmonella enterica serovar Typhi Ty21a expressing HPV 16 L1 as a potential live vaccine against cervical cancer and typhoid fever, Clin Vaccine Immunol (cheaper, single dose, no cold chain required) 3. Edible vaccines like transgenic plants expressing VLP -> Fernàndez et al. (2008) HPV L1 protein expressed in tobacco chloroplasts self-assembles into VLP that are highly immunogenic. Plant Biotechn J (inexpensive, plants can be grown locally, easy delivery)

Clinical trials standards Inclusion criteria depends on the social background and social aims. Narrow criteria: healthy, HPV-naive, following the whole protocol Narrow criteria might not be helpful guides for real-world effectiveness. What’s the efficacy of HPV vaccines among malnourished populations? Trials location: no trial was performed in Sub-Saharian Africa where the incidence of cervical cancer is very high

How to prioritize and democratize research? Competing, empirically adequate, research lines might promote different social goals Epistemic as well as social aims should then be taken into consideration when establishing priorities A broader area of ‘expertise’ is thus required to take such decisions

Viruses don’t have sex People do!

CIN2, CIN3, AIS associated with HPV-16, 18 3. Gardasil Efficacy Study Vaccine Placebo Efficacy N° Cases % 95% CI CIN2, CIN3, AIS associated with HPV-16, 18 Prot. 005 755 750 12 100 65.1 − 100 Prot. 007 231 230 1 44.9−100 FUTURE I 2˙201 2˙222 36 89.2 − 100 FUTURE II 5˙306 2 5˙262 63 96.9 88.2 − 99.6 Tot. 8˙493 8˙464 112 98.2 93.5 − 99.8 Questa tabella riassume i dati di efficacia degli studi riguardanti il vaccino quadrivalente in donne tra i 16 e i 26 anni di età. Tali studi hanno considerato come endpoint di efficacia la prevenzione di infezioni persistenti da parte dei ceppi virali contenuti nel vaccino e la prevenzione delle lesioni pretumorali, in particolare le lesioni CIN2 o più gravi. Per tutti questi obiettivi il vaccino si è dimostrato altamente efficace. Anche in questo caso esiste qualche dubbio che i CIN riscontrati nel gruppo di vaccinate fossero realmente correlati agli HPV 16 o 18, ma sono stati, in ogni caso, inseriti come casi. Nonostante questo l’efficacia rimane del 98.2% nell’analisi cumulativa di tutti gli studi, nella popolazione per-protocollo. Tale popolazione comprende le pazienti che hanno ricevuto tutte e tre le dosi del vaccino entro 1 anno dall’arruolamento, che hanno seguito regolarmente il protocollo degli studi e che erano naive (sieronegative e negative alla PCR) verso gli HPV vaccinali (HPV 6, 11,16 e 18) prima della prima dose di vaccino e che sono rimaste tali fino a 1 mese dopo la terza dose. Food and Drug Administration. Product approval information-licensing action, package insert: GARDASIL. 12/9/2008. HPV-naive populations of women ages 16-26. 5 years follow-up 56

3. Cervarix Efficacy Study Vaccine Placebo Efficacy N° % Cases Persistent infection with HPV 16, 18 up to the 12th month Studies 001-007 401 374 14 100 72.3 − 100 PATRICIA 3386 11 3437 46 75.9 47.7 − 90.2 CIN2+ associated with HPV 16, 18 481 470 7 32.7 − 100 7788 2 7838 21 90.4 53.4 − 99.3 Questa tabella riassume i dati di efficacia degli studi riguardanti il vaccino bivalente in donne tra i 15 e i 25 anni di età. Tali studi hanno considerato come endpoint di efficacia la prevenzione di infezioni persistenti da parte dei ceppi virali contenuti nel vaccino e la prevenzione di CIN 2-3 e AIS. Per tutti questi obiettivi il vaccino bivalente si è dimostrato altamente efficace. Esiste qualche dubbio che i casi di CIN riscontrati nel gruppo di vaccinate fossero realmente correlati agli HPV 16 o 18. In entrambi i casi, infatti, è stato evidenziato nella lesione anche un altro ceppo di HPV, diverso da 16 o 18, che era presente anche nei controlli precedenti allo sviluppo dell’infezione. Nel dubbio, in ogni caso, tali lesioni sono state inserite come casi. Nonostante questo, l’efficacia rimane molto alta considerando la popolazione che all’inizio dello studio era risultata essere sieronegativa e PCR negativa per l’HPV 16 e 18. Tale popolazione comprende, per lo studio PATRICIA, le pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di vaccino, che presentavano un Pap test negativo o L-SIL all’arruolamento, che erano sieronegative e PCR negative per l’HPV 16 e 18. Mentre la popolazione considerata per lo studio 001 e 007 era quella che aveva ricevuto tutte e tre le dosi del vaccino e che era sieronegativa e PCR negativa per gli HPV 16 e 18 a 0 e 6 mesi. Harper DM, et al on behalf of the HPV Vaccine Study Group. Lancet 2004; 364: 1757-65. Harper DM, et al on behalf of the HPV Vaccine Study Group. Lancet 2006; 367: 1247-55. Harper DM, et al on behalf of the HPV Vaccine Study Group. Gynecologic Oncology 2008; 110: S11-S17. Paavonen J, et al for the HPV PATRICIA Study Group. Lancet 2007; 369: 2161-70. HPV-naive populations of women ages 15-25. 6 years follow-up 57