AA 2010/2011 Lezione 1 Adriana Maggi DOCENTE DI BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHE CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE DEL FARMACO AA 2010/2011 Lezione 1

UNA SOSTANZA CHE PER LE SUE PROPRIETA’ PER FARMACO SI INTENDE UNA SOSTANZA CHE PER LE SUE PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE E’ IN GRADO DI DETERMINARE IN UN ORGANISMO VIVENTE VARIAZIONI FUNZIONALI (VARIAZIONI RAGRUPPATE SOTTO IL TERMINE DI “ATTIVITA’ FARMACOLOGICA)

definizione del termine MEDICINALE O FARMACO definizione del termine .. è da intendersi come medicinale ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane e animali, nonché ogni sostanza o composizione da somministrare all’uomo o animale allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche dell’uomo e dell’animale (D.Lgs.178 del 29 maggio 1991)

SPECIALITA’ MEDICINALI: farmaco protetto da da un nome o da un brevetto di invenzione (può essere messo in vendita solo dal proprietario) FARMACI GENERICI: allo scadere del brevetto altre ditte possono mettere in vendita la stessa sostanza (provatane la bioequivalenza) GALENICI OFFICINALI: medicinali preparati in farmacia secondo le prescrizioni della Farmacopea GALENICI MAGISTRALI: medicinali preparati in farmacia dietro richiesta del medico MEDICINALI DA BANCO (OTC): medicinale che per composizione e obiettivo terapeutico sono concepiti per essere utilizzati senza intervento di un medico FARMACI BIOSIMILARI: macromolecole terapeutiche generate mediante tecniche biotecnologiche che replicano molecole per le quali è scaduto il brevetto

ORIGINE DEI FARMACI prodotti biologici di origine naturale prodotti di sintesi chimica prodotti biologici prodotti mediante biotecnologie

ESEMPI DI PRINCIPI ATTIVI DI ORIGINE NATURALE PRINCIPIO ATTIVO ORIGINE APPLICAZIONE TERAPEUTICA atropina Atropa belladonna antispastico calcitonina salmone antiipercalcemico cannabinoli Cannabis sativa analgesico cocaina foglie di coca anestetico locale curaro piante (Strychnos) rilassante muscolare digossina foglie (Digitalis purpurea) cardioattivo eparina mucosa intestinale (maiale) antitrombotico inibitore ACE veleno serpente antiipertensivo insulina pancreas (maiale) antidiabetico morfina papavero da oppio analgesico paclitaxel corteccia albero (tasso) antitumorale penicillina fungo (Penicillium notatum) antibiotico teofillina foglie di tè antiasmatico vincristina Vinca rosea antitumorale

PRODOTTI DI SINTESI CHIMICA SINTESI DI MOLECOLE A PARTIRE DA UN COMPOSTO “CAPOSTIPITE” (LEAD COMPOUND) MOLECULAR MODELLING E DRUG DESIGN CHIMICA COMBINATORIALE E HIGH THROUGHPUT SCREENING

I FARMACI DI ORIGINE CHIMICA HANNO GENERALMENTE UNA STRUTTURA SEMPLICE MENTRE I FARMACI BIOLOGICI SONO GENERALMENTE CARATTERIZATI DA UNA SIGNIFICATIVA COMPLESSITA’ STRUTTURALE

I FARMACI BIOTECNOLOGICI LE BIOTECNOLOGIE PER LA PRODUZIONE ‘IN VITRO’ DI MOLECOLE COMPLESSE I FARMACI BIOTECNOLOGICI (PROTEINE TERAPEUTICHE)

farmaci biologici prodotti da organismi geneticamente modificati FARMACI BIOTEC: farmaci biologici prodotti da organismi geneticamente modificati PROTEINE UMANE PROTEINE MODIFICATE ANTICORPI UMANIZZATI ACIDI NUCLEICI CELLULE

Terapia cellulo-mediata

Nuovi farmaci biotecnologici approvati from Biotechnology Industry Organization (2002).

Farmaci biotecnologici Biotechnology is a $30 billion a year industry that has produced some 160 drugs and vaccines. There are more than 370 biotech drug products and vaccines currently in clinical trials targeting more than 200 diseases, including various cancers, Alzheimer’s disease, heart disease, diabetes, multiple sclerosis, AIDS and arthritis. Biotechnology is responsible for hundreds of medical diagnostic tests that keep the blood supply safe from the AIDS virus and detect other conditions early enough to be successfully treated. Home pregnancy tests are also biotechnology diagnostic products.

Pharmaceutical Biotech Market Trends 2010-2025 Many pharmaceutical biotechnology reports forecast a market growth, novel technologies and expansion into new therapeutic areas during the period 2010-2025. The global pharmaceutical biotech market is predicted to experience a continual high growth.

Global Biotechnology Market 2006-2008 ($ billions) Ernst & Young                                                                                           Biotechnology Protein Market size** $ billion 2006     2007      2008 Cancer, Arthritis Infection Monoclonal Antibodies 20          27          33 Infections Vaccines 15          19          25 Anemia Erythropoietin 12          11.8       9.5 Autoimmune Inflammatory TNF Blockers 10.6       13.5       18 Diabetes Insulin  9           11          12.5 MS+ Hepatitis C Interferon 6.7         7.6          8           Growth, fertility Hormones 6.5         7.4          8

Global Biotechnology Market 2006-2008 ($ billions) Ernst & Young                                                                                           Generic Name Brands  ® Companies Indications Sales $ billion 2006 2007   2008                     Etanercept Enbrel Amgen, Wyeth Takeda RA, JRA,  Ps, PsA, AS 4.4     5.2      7.66 (7.4)              Infliximab Remicade J&J, Schering Plough, Mitsubishi Tanabe RA, UC, CD, Ps, PsA, AS 4.2     5.04     6.2 (6.5)        Rituximab Rituxan Roche  NHL, RA 4.7     5.01     5.48(5.6)            Bevacizumab Avastin Colon cancer   2.4    3.93    4.82  (4.7) Trastuzumab Herceptin Breast Cancer 3.14     4.4     4.72 (4.8) Adalimumab Humira Abbott RA, Ps, JIA, PsA, AS, CD 2.04    3.06    4.5 (4.4) Enoxaparin       Lovenox Sanofi Aventis Anticoagulant DVT  3.06   3.65    3.99 (4.0) Insulin Lantus Diabetes 1.9     2.4       3.58 (3.0) Darbepoetin Glitamar Aranesp Copaxone Amgen Teva, Sanofi Aventis Anemia MS 4.1     4.2       3.1 (3.6) 3.6     3.6       3.1 Human Papilloma  Virus Quadrivalent Gardasil Merck Cervical cancer           1.4      2.8 Pneumococcal Vaccine Prevnar Wyeth Pneumococcal Disease 1.9     2.4     2.7 (3.0)

Biotech set to dominate drug industry growth Top 10 products by sales in 2000  Biotech set to dominate drug industry growth Top 10 products by sales in 2008  Top 10 products by sales in 2014  Farmaci di sintesi Farmaci biotec

Vantaggi nella produzione di proteine terapeutiche generate mediante DNA ricombinante limitati studi preclinici e limitata tossicologia

LA RICERCA TRADIZIONALE DI UN FARMACO RICERCA: definizione del bersaglio farmacologico identificazione del composto attivo sintesi di molecole screening (organo isolato, binding, comportamento, test cellulari, ecc.) SVILUPPO: farmacocinetica tossicologia ricerca clinica

RICERCA PRECLINICA DRUG DISCOVERY: - scelta del bersaglio biologico - scelta dell’origine della molecola a potenziale attivita’ farmacologica (lead compound) - identificazione della molecola attiva sul bersaglio mediante opportuno screening FORMULAZIONE FARMACEUTICA FARMACOCINETICA E METABOLISMO FARMACOLOGIA GENERALE TOSSICOLOGIA FORMULAZIONE DEL DOSSIER PER INIZIO SPERIMENTAZIONE CLINICA

FASE I Tossicità (durata media 1 anno 20-80 soggetti): RICERCA CLINICA FASE I Tossicità (durata media 1 anno 20-80 soggetti): tollerabilità nei volontari sani (massima dose tollerata, minima dose efficace, rapporto dose/effetto, durata dell’effetto, fenomeni secondari) farmacocinetica FASE II Beneficio terapeutico (2-3 anni, 200-300 pazienti): prime ricerche controllate su pazienti scelta delle dosi efficaci FASE III Confronto (2-4 anni, 1000-3000 pazienti): ricerche multicentriche per confermare efficacia e tollerabilità e stabilire il profilo terapeutico (posologia, indicazioni, controindicazioni, fenomeni secondari, precauzioni) AUTORIZZAZIONE ALLA IMMISSIONE IN COMMERCIO FASE IV Farmacovigilanza approfondimento delle interazioni. Determinazione comparativa del valore terapeutico

Sviluppo di farmaci Figure 2. Biotech drug discovery process. Pharmaceutical Research Medical Association (2003).

RICERCA PRECLINICA E FARMACI BIOTEC DRUG DISCOVERY: - scelta del bersaglio biologico - scelta dell’origine della molecola a potenziale attivita’ farmacologica (lead compound) - identificazione della molecola attiva sul bersaglio mediante opportuno screening FORMULAZIONE FARMACEUTICA FARMACOCINETICA E METABOLISMO FARMACOLOGIA GENERALE TOSSICOLOGIA FORMULAZIONE DEL DOSSIER PER INIZIO SPERIMENTAZIONE CLINICA

L’attuale crisi dell’industria farmaceutica Costi di ricerca e sviluppo Tossicologia

As of early 2009, there were more than 2,900 medicines in development in the U.S.  Advanced generations of drugs developed through biotechnology continue to enter the marketplace.  The results may be very promising for patients, as a technology tipping point of medical care is approaching, where drugs that target specific genes and proteins may eventually become widespread.  However, it continues to become more difficult and more expensive to introduce a new drug in the U.S.  For example, during 2009, the FDA (Food and Drug Administration) approved only 7 new biologics along with 19 new molecular entities or “NMEs”.  This is up from the 18 approved in 2007, but down from the 22 in 2006 (there were 20 approved during 2005 and 36 in 2004).

Genetically-engineered drugs, or “biotech” drugs, represent about 9% of the total global prescription drugs market, and about 19% of the U.S. prescription market.  The U.S. Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) forecast called for prescription drug purchases in the U.S. to total about $260.1 billion during 2010, representing about $800 per capita.  That projected total is up from $246.3 billion in 2009 and a mere $40 billion in 1990.  Estimates of the size of this market vary by source.  Analysts at the widely respected firm IMS Health placed U.S. domestic prescription drug sales at 5.1% growth over the previous year. 

La crescita della spesa farmaceutica dagli anni ‘80

LA RICERCA FARMACOLOGICA DEL 2000 utilizzo di nuove metodologie per l’identificazione di nuovi farmaci generazione di nuove modalità terapeutiche

Le biotecnologie nello sviluppo dei farmaci L’identificazione di nuovi principi attivi (genomatica, “system biology”) Lo screening Modelli di patologia più predittivi (modelli cellulari, animali, system biology) Identificazione di popolazioni umane geneticamente omogenee Nuove molecole terapeutiche Nuovi sistemi cellulari

Basi Molecolari dell’azione del Farmaco e Biotecnologie Farmacologiche Programma Anno Accademico 2008/09 Introduzione: Identificazione e sviluppo di molecole farmacologicamente attive - nella tradizione - dopo l’avvento delle biotecnologie Biotecnologie Farmacologiche: i nuovi strumenti per la ricerca di un farmaco - genoma umano - bioinformatica - ingegneria cellulare - ingegneria animale Identificazione di nuovi target farmacologici: - recettori ed enzimi (l’esempio del morbo di Alzheimer) - trasduzione del segnale ed espressione genica (l’esempio di NFkB) - malattie plurigeniche (l’esempio dell’invecchiamento) Screening di composti farmacologicamente attivi: - gene profiling - chip-on-chip analysis ed espressione genica - sistemi reporter: cellulari e animali Drug development: - tossicologia - proteine terapeutiche di prima e seconda generazione - anticorpi ingegnerizzati - vaccini - terapia personalizzate, biomarcatori, polimorfismi genici - terapia genica e terapia cellulo-mediata La nuova imprenditoria mondiale e lombarda

Basi Molecolari dell’azione del Farmaco e Biotecnologie Farmacologiche Anno accademico 2010/11 Corso ex cathedra Corso di laboratorio Modalità di esame

ORARIO RICEVIMENTO STUDENTI: venerdì mattina (9:00-12:00) Adriana Maggi Via Balzaretti 9 adriana.maggi@unimi.it Telefono 02-50318375 ORARIO RICEVIMENTO STUDENTI: venerdì mattina (9:00-12:00) Sito per diapositive: http://users.unimi.it/mpl/lezioni.html

L’ AZIONE DEI FARMACI 41% agonisti/antagonisti recettori, enzimi, canali ionici, ecc. 33% neuroeffettori 13% ormoni 12% molecole dell’infiammazione 9% anti-tumorali 9% sistema emopoietico 4% immunomodulatori 4% modulatori funzioni gastrointestinali 4% modulatori funzioni renali/cardiache 3% vitamine 2% motilità uterina

New uses for old drugs (CR Chong and DJSullivan Jr) NATURE Commentary 9 August 2007 L’analisi di 68 farmaci di recente sviluppo ha indicato che occorrono in media 15 anni e US$ 800 per portare un singolo farmaco sul mercato Malgrado US NIH abbia raddoppiato la spesa in ricerca pubblica (27 miliardi di US $) dal 2003, il numero di farmaci approvato dalla FDA ogni anno rimane di circa 20-30 composti: di questo passo occorreranno altri 300 anni per raddoppiare il numero di farmaci attualmente presente sul mercato..ne consegue che “the most fruitful basis for the discovery of a new drug is to start with a old drug” James Black Infatti i farmaci già conosciuti hanno caratteritiche di farmacocinetica e tossicità note e possono essere rapidamente valutati in clinica partendo dalla Fase II: in 2 anni con 17 millioni di US$ si può ottenere l’approvazione per un nuovo farmaco… Attualmente ci sono 17 principi attivi noti come farmaci in studi preclinici e 24 stanno per rientrare nel mercato con una nuova indicazione terapeutica …l’importanza delle banche pubbliche di composti…..