AA 2011/2012 Lezione 2 Adriana Maggi DOCENTE DI BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHE CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE DEL FARMACO AA 2011/2012 Lezione 2

Le biotecnologie hanno contribuito positivamente o negativamente allo sviluppo di nuovi farmaci?

Negli anni 1990 agli albori dell’era genomica si pensava che il maggior contributo che le biotecnologie avrebbero dato nella ricerca di nuovi farmaci sarebbe stato la capacità di identificare nuovi bersagli dell’azione del farmaco: portando una razionalità nella scoperta di nuovi farmaci.

LE BIOTECNOLOGIE INTRODUCONO NUOVI APPRCCI ALLA RICERCA DI COMPOSTI ATTIVI la disponibilità di tecnologie che permettono di delucidare le basi molecolari delle patologie umane, a partire dagli anni ’90, ha influito significativamente sui processi di drug discovery. limitando la ricerca classica di composti attivi mediante saggi di analisi fenotipica A favore di un approccio basato sull’analisi dell’effetto del farmaco sul bersaglio biologico (on target)

L’approccio più razionale di identificazione del bersaglio biologico per identificare farmaci innovativi ha davvero migliorato efficenza e efficacia nella ricerca di nuove entità molecolari?

FARMACI APPROVATI DA FDA NEL DECENNIO 1999-2008 100 approccio on target 58 analisi fenotipica 18 modifiche di sostanze biologiche 56 prodotti biotecnologici (approccio on target) 183 PICCOLE MOLECOLE 20 BIOMARCATORI 56 FARMACI BIOLOGICI = 259 Swinney and Anthony NARDD , 10 : 507 (2011)

FARMACI APPROVATI DA FDA NEL DECENNIO 1999-2008 SOLO 75 DI QUESTE CON UN MECCANISMO D’AZIONE INNOVATIVO 183 PICCOLE MOLECOLE 20 BIOMARCATORI 56 FARMACI BIOLOGICI 25 Farmaci BIOLOGICI 17 CON APPROCCIO DI IDENTIFICAZIONE DEL TARGET 28 SCREENING FENOTIPICO

Swinney et al NRDD, 2011

FARMACI APPROVATI DA FDA NEL DECENNIO 1999-2008

New MMOA Follower drugs

Lo screening fenotipico è stato fatto considerando un fenomeno fisiologico specifico senza conoscere il meccanismo di azione. Es: oxazolidinone scoperti come inibitori della crescita di Gram + (blocco inizio della traduzione)

L’approccio on target ha permesso di generare: Es. Zanamivir: cercando con computer-assisted drug design farmaci che bloccassero la neuroaminidasi del virus dell’influenza Bosentan: screening di composti antagonisti del recettore dell’endotelina

Approccio hypothesis-driven, on target L’approccio guidato da una ipotesi necessita di tre presupposti per essere efficace: 1. che l’attività preclinica sia translabile all’uomo 2. il bersaglio utilizzato deve essere una proteina umana 3. che il farmaco abbia l’attività biologica desiderata sul bersaglio. Svantaggio: Una non sufficiente conoscenza del meccanismo puo’ aumentare l’attrito. Il vantaggio è dato dalla sua alta efficienza

Approccio screening fenotipico Svantaggio: identificazione di un sistema di screening che riproduca a patologia umana low throughput Vantaggio: mancanza di idee preconcette sul meccanismo di azione (quindi trovare molecole per target ignoti)

La conclusione ovvia è che una diminuizione dell’attrito nella ricerca di nuove entità chimiche richiede la messa a punto di batterie di sistemi di screening fenotipico E l’utilizzo di multeplici bersagli molecolari nello screning on target

Discovery and preclinical research

Identificazione del bersaglio terapeutico N° bersagli farmaci attuali: 200-400 1996 Drews e Ryser hanno ipotizzato che nel genoma umano ci sono 5-10000 targets Dopo il sequenziamento del genoma umano il numero di bersagli è risultato essere 399 e lo studio delle famiglie geniche ha indicato che il 10% dei geni nel genoma puo’ rappresentare un bersaglio farmacologico Considerando che il n° di geni nel genoma umano e’  300.000, il numero di bersagli è di 3.000.

Alla ricerca dell’identità dei bersagli dei farmaci attuali DrugBank database (http://drugbank.ca/) Rask-Andersen et al NRDD, 10: 579, 2011

CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI CHE AGISCONO SU PROTEINE UMANE 1. Classe del bersaglio Azione terapeutica più comune Numero di farmaci Numero di proteine Rask-Andersen et al NRDD, 10: 579, 2011

CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI CHE AGISCONO SU PROTEINE UMANE 2. Classe del bersaglio Azione terapeutica più comune Numero di farmaci Numero di proteine Rask-Andersen et al NRDD, 10: 579, 2011

NUMERO DI NUOVE ENTITA’ MOLECOLARI APPROVATE ALL’ANNO 4/18 NUOVI BERSAGLI

NUOVI BERSAGLI FARMACOLOGICI

sono stati osservati 3 picchi di innovativita’: Dal 1982 al 2010 sono stati osservati 3 picchi di innovativita’: 1990-1993: sono stati approvati farmaci che agiscono sui bersagli piu’ comuni GPCR, idrolasi, transferasi, isomerasi 1994-2000: approvato il primo farmaco che agisce sulle integrine 2001-2008: apprvato il primo farmaco inibitore delle chinasi , inizio produzione anticorpi molnoclonali

DRUG-TARGET NETWORKS

DRUG-TARGET NETWORKS I farmaci che hanno il maggior numero di interazioni sono in genere quelli prima messi sul mercato. Tuttavia I network di minori dimensioni non solo sno tipici di farmaci più nuovi, ma anche di farmaci con meccanismi di azioni più innovativi

ORARIO RICEVIMENTO STUDENTI: venerdì mattina (9:00-12:00) Adriana Maggi Via Balzaretti 9 adriana.maggi@unimi.it Telefono 02-50318375 ORARIO RICEVIMENTO STUDENTI: venerdì mattina (9:00-12:00) Sito per diapositive: http://users.unimi.it/mpl/lezioni.html