5 Maggio 2010 – Fabrizio Gardoni Epilessia 5 Maggio 2010 – Fabrizio Gardoni

-International League Against Epilepsy, 2005 What is epilepsy? “A disorder of the brain characterized by an enduring predisposition to generate epileptic seizures and by the neurobiologic, cognitive, psychological, and social consequences of this condition. The definition of epilepsy requires the occurrence of at least one epileptic seizure.” -International League Against Epilepsy, 2005

DEFINIZIONE: Ricorrente disordine della funzione corticale con improvvisi brevi episodi di alterazione dello stato di coscienza, dell’attività motoria, del comportamento, della percezione sensoriale. SCARICA ECCESSIVA E SINCRONA DI NEURONI IPERECCITABILI FOCUS EPILETTICO: è il punto di partenza della scarica elettrica patologica (non sempre individuabile). L’attività elettrica anomala può poi diffondersi a tutta la corteccia. EPILESSIA PRIMARIA o IDIOPATICA (causa ignota) 70% EPILESSIA SECONDARIA o SINTOMATICA (correlabile a fattori quali infezioni, tumori, traumi….) 30% In alcuni casi, il trattamento della patologia sottostante può risolvere la situazione. Negli altri casi, si deve instaurare una terapia cronica per prevenire le crisi. Prevalenza 0,5 - 1% popolazione Circa 50 milioni di pazienti nel mondo.

EEG di un soggetto normale EEG che rileva una crisi tonico-clonica generalizzata

UNA DIAGNOSI CORRETTA DEL TIPO DI EPILESSIA E’ DI FONDAMENTALE IMPORTANZA PER UN CORRETTO INTERVENTO TERAPEUTICO Le crisi epilettiche sono state classificate in: Crisi parziali: sono caratterizzate dal coinvolgimento di una parte ben localizzata della corteccia cerebrale, focolaio che può rimanere localizzato o espandersi, fino a coinvolgere entrambi gli emisferi (crisi parziali secondariamente generalizzate). Crisi generalizzate nelle quali è coinvolta l'intera corteccia cerebrale fin dal principio della crisi. Solitamente (ma non necessariamente) queste crisi si associano a perdita di coscienza.

Le 'Crisi parziali’ a loro volta possono essere divise in crisi semplici e complesse. Ciò fa riferimento all'effetto dell'attacco sullo stato di coscienza: Le Crisi semplici non causano una perdita di coscienza Le Crisi complesse fanno perdere la coscienza. Ciò non significa necessariamente che la persona che prova questo tipo di attacco cadrà a terra privo di sensi. Per esempio gli attacchi complessi possono spingere alla inconsapevole ripetizione di semplici azioni, gesti o parole.

Crisi generalizzate possono essere semplici (piccolo male-assenza) o complesse (crisi tonico-cloniche-grande male). Sono classificate in varie categorie, a seconda del loro effetto: Attacchi tipo assenza: portano un'interruzione dello stato di coscienza dove la persona che sperimenta l'attacco sembra diventare assente e insensibile per un breve periodo di tempo. Non c'è perdita del tono posturale. Crisi tonico-cloniche: portano un'iniziale fase di contrazione muscolare (fase tonica) che può portare a masticarsi la lingua (morsus), a perdere il controllo sfinterico e ad un grado di apnea tanto più pericoloso quanto più lunga è la durata della crisi stessa. Tutto questo è seguito da contrazioni muscolari ritmiche (fase clonica).

Lo Stato di Male Epilettico è una drammatica situazione in cui l'individuo è in preda a una crisi epilettica che si protrae per almeno 10-20-30 minuti, o dura di meno ma si ripete a intervalli talmente ristretti che non consente la ripresa di coscienza. Questo porta a necrosi neuronale. Il male epilettico è da considerarsi una vera e propria emergenza medica, in quanto la probabilità di andare incontro a morte è di circa il 20%, mentre è anche maggiore quella di avere delle sequele neurologiche permanenti.

into tissue capable of generating spontaneous seizures The term “epileptogenesis” refers to the process by which normal brain tissue is transformed into tissue capable of generating spontaneous seizures The transition from normal to epileptogenic activity can take as little as minutes to hours or as long as months to years. Hence the concept of a “latent” or “silent” period has been useful to describe this transition. At the cellular level, epileptogenesis appears to involve a combination of changes in: intrinsic neuronal properties increased excitatory transmission reduced inhibitory transmission, enhanced inter-neuronal connectivity The end result of these is an abnormal predisposition to synchronous activity.

Meccanismi di epilettogenesi Modificazioni dell’attività di canali ionici (VOC) Diminuzione dei meccanismi di inibizione sinaptica Aumento dei meccanismi di eccitazione sinaptica

Excitation Inhibition glutamate, aspartate Hyperexcitability reflects both increased excitation and decreased inhibition Inhibition glutamate, aspartate GABA Excitation Modified from White, IGES, 2001

At the cellular and molecular levels, a wide array of responses to epileptogenic insults has been observed in animal models and humans. Temporally,these responses can be organized into three overlapping waves: 1. First minutes to hours after insult: the immediate release of neurotransmitters – particularly glutamate – is followed by ion channel activation, calcium influx, upregulation of protein phosphorylation and other post-translational modification events, activation of immediate early genes, and in some cases excitotoxic injury or cell death (reflected in neuronal and glial swelling, mitochondrial responses, and energy depletion). 2. Hours to days: during this intermediate period there is upregulated gene transcription, triggering of inflammatory cascades, glial and vascular responses, and growth factor expression, and, especially in adult models, neuronal cell death. In adult animals synaptic transmission appears to be suppressed during this period; this observation may help account for the temporary absence of seizures following some type of insults. 3. Weeks to months: this late period is characterized by remodeling events, including axonal sprouting, synaptogenesis, neurogenesis, gliosis, angiogenesis, circuit reorganization, and increasing predisposition to synchronous activity. Many of these changes continue after the first appearance of seizures and may contribute to disease progression.

Si è soliti suddividere le epilessie dal punto di vista eziologico in due famiglie: genetiche, sintomatiche. Le epilessie genetiche sono quelle nelle quali si è trovata una specifica mutazione genetica. Le epilessie sintomatiche, sono quelle più numerose. Le principali cause sono: lesioni pre-peri natali, che possono essere traumi da parto oppure complicanze come l'anossia perinatale; infezioni perinatali (specialmente da Cytomegalovirus - CMV), malattie cerebrovascolari, che modificano l'architettura cellulare a livello della lesione, con alterazioni anche a carico della rete dei neurotrasmettitori (ad esempio per il glutammato). A volte, una crisi epilettica può essere indice premonitore di sofferenza di una determinata regione cerebrale, neoplasie, di cui spesso la crisi epilettica, più frequentemente di tipo parziale, ne è il sintomo di esordio; traumi cranici specialmente quelli aperti rispetto a quelli chiusi; malattie infiammatorie come encefaliti, meningiti o infezione da virus HIV; patologie degenerative, come la Malattia di Alzheimer.

brain malformations (malformations of cortical development) Over the past few decades, at least 11 genes have now been identified for monogenic forms of epilepsy (in which there is no identifiable causative lesion), and over 50 more genes related to idiopathic epilepsies have been identified in mouse models. Almost all of these genes encode ion channels or proteins associated with them. Most of these genes are largely implicated in the mediation of brain development and neuronal excitability. These genes are associated with epileptic syndromes that are characterized by: brain malformations (malformations of cortical development) e.g., schizencephaly, lissencephaly, subcortical band heterotopia, periventricular nodular heterotopia, polymicrogyria, and focal cortical dysplasia structural normal brain e.g., juvenile myoclonic epilepsy, childhood absence epilepsy, genetic epilepsy with febrile seizures plus, severe myoclonic epilepsy of infancy and severe myoclonic epilepsy borderland, and temporal lobe epilepsy

Andrade, D.M., 2009. Genetic basis in epilepsies caused by malformations of cortical development and in those with structurally normal brain. Hum. Genet. 126, 173–193

The epilepsies caused by malformation of cortical development are usually due to abnormalities in genes involved in neuronal proliferation, migration and cortical lamination during embryogenesis.

CACNA1H, T-type voltage-gated Ca2+ channel, α-1H subunit; CACNB4, L-type voltage-gated Ca2+ channel subunit β4; CaV, voltage-gated Ca2+ channel; CHRNA4, nicotinic cholinergic receptor α4; CHRNB2, nicotinic cholinergic receptor β2; GABA, γ-aminobutyric acid; GABRA1, GABAA receptor α1; GABRG2, GABAA receptor γ2; GABRD, GABAA receptor-δ; GEFS+, generalized epilepsy with febrile seizures plus; KV, votagle-gated K+ channel; NaV, voltage-gated Na+ channel; SCN1A, voltage-gated Na+ channel type 1 α-subunit; SCN2A, voltage-gated Na+ channel type 2 α-subunit; SCN1B, voltage-gated Na+ channel type 1 β-subunit.

Epigenetic regulation In the CNS, epigenetic regulation is important for mediating the interplay between cell intrinsic processes and complex spatiotemporal patterns of local and long distance environmental cues that dynamically sculpt brain development and the structure and function of neural networks. The major epigenetic mechanisms include DNA methylation, histone code modifications and chromatin remodeling and RNA editing. Not surprisingly, these epigenetic processes are particularly susceptible to disruption during gestation, the neonatal period, puberty, and senescence and are involved in the pathophysiology of many complex diseases that manifest during these critical periods such as Epilepsy Epilepsy is characterized not only by alterations in genetic and environmental factors but also by a spectrum of dysfunctional epigenetic factors and processes.

Epigenetic regulation A number of genes that cause epilepsy when mutated in humans encode factors associated with DNA methylation (e.g., MeCP2), histone code modifications and chromatin remodeling (e.g., ATRX, KDM5C, NSD1 and PRICKLE1) and RNA regulation (e.g., FMRP). Pharmacological or genetic manipulations of epigenetic pathways demonstrate the potential to ameliorate epilepsy and even to mitigate the process of epileptogenesis. Valproic acid is a commonly used broad-spectrum antiepileptic drug (AED) that has multiple cellular effects, which include the ability to inhibit voltage-dependent sodium currents and a relevant epigenetic mechanism of action (i.e., inhibition of histone deactylase enzymes) that is also implicated in its clinical efficacy.

Terapia Obiettivo primario della terapia deve essere il miglioramento della qualità della vita del paziente attraverso il controllo completo delle crisi in assenza di reazioni avverse rilevanti: questo obiettivo può essere raggiunto in circa il 70-80% dei casi. La monoterapia è preferibile a quella con più farmaci perché: minore frequenza di effetti collaterali mancanza di interazione tra farmaci migliore compliance del paziente riduzione spese Il successo della terapia con un solo farmaco dipende da: - diagnosi corretta - adeguata scelta farmacologica per il tipo di epilessia - ottimale somministrazione del farmaco ed accurato monitoraggio ematico

≤75% Primo episodio convulsivo Necessità di nuovi farmaci: Crisi isolata, assenza di Potenzialità epilettogenica Nessun trattamento Necessità di nuovi farmaci: Attivi contro le forme “intrattabili” con minori effetti collaterali con scarse interazioni farmacologiche Elevata Potenzialità epilettogenica Diagnosi precisa MONOTERAPIA CONTROLLO ADEGUATO ≤75% Insuccesso terapeutico o importanti effetti collaterali. Tentativo di monoterapia con un altro farmaco Insuccesso terapeutico. Terapia con combinazione di due farmaci Dopo almeno due anni senza crisi: Protocollo di riduzione-sospensione della terapia Insuccesso terapeutico. Politerapia Farmaci sperimentali o Terapia chirurgica

Terapia L’uso di un solo farmaco (monoterapia) per controllare le crisi è la condizione ideale, soprattutto durante l’infanzia, poiché si deve controllare una sola serie di effetti collaterali e non vi è il problema delle interazioni farmacologiche. Tuttavia, nelle epilessie che non rispondono bene al trattamento (epilessie farmaco-resistenti) diventa spesso necessario associare due o più farmaci (politerapia). Si deve cercare in questi casi di associare farmaci che abbiano meccanismi d’azione differenti e non possiedano effetti collaterali simili, per sfruttare le azioni terapeutiche complementari e non sommare gli effetti secondari. Spesso però le associazioni di più farmaci vanno studiate nel singolo paziente, basandosi più sulla risposta clinica individuale che sulle conoscenze teoriche.

Meccanismi d’azione dei Farmaci Antiepilettici Crisi Epilettica: conseguenza di una alterazione dei meccanismi regolatori inibitori ed eccitatori che modulano lo stato di polarizzazione della membrana neuronale. Tre principali Meccanismi d’azione: Potenziamento dei sistemi di neurotrasmissione inibitori (GABA). (benzodiazepine, barbiturici, valproato) 2. Riduzione dei sistemi neurotrasmettitoriali eccitatori (Glutammato). (felbamato) 3. Modulazione della conduttanza cationica di membrana (Na, K, Ca), soprattutto inibizione canali Na voltaggio dipendenti. (carbamazepina, fenitoina, etosuccimide)

Proposed mechanisms of action of currently available AEDs at inhibitory synapses. AED targets at inhibitory synapses have also been proposed. These include the γ-aminobutyric acid (GABA) transporter GAT1 (also known as SLC6A1), which is inhibited by tiagabine, leading to a decrease in GABA uptake into presynaptic terminals and surrounding glia; and GABA transaminase (GABA-T), which is irreversibly inhibited by vigabatrin. This decreases the metabolism of GABA in presynaptic terminals and glial cells. The benzodiazepines, barbiturates, topiramate and felbamate have been found to enhance inhibitory neurotransmission by allosterically modulating GABAA receptor-mediated Cl– currents. However, the action of each of these drugs is different and is dependent on the subunit conformation of the GABAA receptor complex. GAD, glutamic acid decarboxylase

Proposed mechanisms of action of currently available AEDs at excitatory synapses. Currently available antiepileptic drugs (AEDs) are thought to target several molecules at the excitatory synapse. These include voltage-gated Na+ channels, synaptic vesicle glycoprotein 2A (SV2A), the α2δ subunit of the voltage-gated Ca2+ channel, AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) receptors, and NMDA (N-methyl-d-aspartate) receptors. Many of the AEDs can modulate voltage-gated Na+ channels. This would be expected to decrease depolarization- induced Ca+ influx and vesicular release of neurotransmitters. In addition, lacosamide (Vimpat; UCB) is thought to enhance slow-inactivation of voltage-gated Na+ channels. This effect is different from that of other AEDs listed, which are thought to enhance fast inactivation. Levetiracetam (Keppra; UCB) is the only available drug that binds to SV2A, which might have a role in neurotransmitter release. Gabapentin (Neurontin; Pfizer) and pregabalin (Lyrica; Pfizer) bind to the α2δ subunit of voltage-gated Ca2+ channels, which is thought to be associated with a decrease in neurotransmitter release. Excitatory neurotransmission at the postsynaptic membrane can be limited by topiramate (acting on AMPA and kainate receptors) and felbamate (acting on NMDA receptors).

Anti-epilettici Farmaci per uso cronico: - somministrazione per via orale (>80% dose in circolo) - superamento barriera emato-encefalica - bassi effetti collaterali - lungo t1/2

Fenitoina 1938 Usi terapeutici crisi parziali crisi tonico-cloniche generalizzate stato epilettico (i.v.) non è indicata per le assenze! Effetti collaterali iperplasia gengivale (20%, soprattutto nei bambini, farmaco da usare con molta prudenza al di sotto dei 20 anni) sedazione (inferiore a quella indotta dal fenobarbital) nistagmo, diplopia, atassia, vertigini raramente: rash cutanei, discrasie ematiche Induce gli enzimi microsomiali epatici Meccanismo d’azione blocca i canali Na+ (aumento del periodo di inattivazione) Agisce inibendo anche i canali Ca, K blocco selettivo della scarica neuronale ad alta frequenza; non interferisce con la scarica neuronale fisiologica

Carbamazepina Meccanismo d’azione 1974: efficacia antiepilettica Usi terapeutici farmaco di prima scelta per: crisi parziali crisi tonico-cloniche generalizzate non è indicata per le assenze! Effetti collaterali sonnolenza inferiore a quella indotta dalla fenitoina vertigini, atassia, diplopia rash cutanei Può favorire la comparsa di disturbi del ritmo cardiaco (va usato con prudenza sopra i 65 anni).  La dose va aumentata gradualmente al fine di ridurre gli effetti collaterali Struttura triciclica. Si trasforma in un epossido, metabolita attivo Meccanismo d’azione “fenitoino-simile” di blocco dei canali Na+

ACIDO VALPROICO Usi terapeutici crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate assenze Effetti collaterali aumento di peso dispepsia, nausea epatopatia (rari casi epatite fulminante) controllare la funzionalità epatica! può provocare malformazioni fetali (è opportuno in gravidanza cercare di limitare e frazionare le dosi) Meccanismi d’azione stimolo della sintesi e/o inibizione della degradazione di GABA blocco “fenitoino-simile” dei canali Na+ Inibitore HDAC inibizione di canali al Ca2+ e riduzione del rilascio di glutammato

Etosuccimide Usi terapeutici farmaco di prima scelta nelle assenze Effetti collaterali anoressia, nausea, vomito sonnolenza o euforia rare reazioni idiosincrasiche Meccanismo d’azione blocca selettivamente i canali al Ca2+ voltaggio-dipendenti di tipo T sopprime gli spikes dei neuroni talamici in un circuito talamo-corticale coinvolto nella genesi delle assenze epilettiche

Diazepam STATO DI MALE EPILETTICO Emergenza che minaccia la vita, richiede controllo immediato respiratorio e cardiovascolare, oltre ad immediata terapia farmacologica per il controllo delle convulsioni: BENZODIAZEPINE Farmaci principalmente usati come ansiolitici ma alcune di esse utili nel trattamento delle epilessie. Potenziano la trasmissione gabaergica (recettore GABA-A) Diazepam Si usa quasi solo per via endovenosa, nel trattamento degli stati di male epilettico, a dosi da valutare caso per caso, per raggiungere il controllo delle convulsioni. Effetti collaterali: sonnolenza, vertigini, depressione respiratoria. Fenitoina

FARMACI ANTIEPILETTICI “CLASSICI” Farmaci efficaci sulle crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate IDANTOINE fenitoina IMINOSTILBENI carbamazepina BARBITURICI fenobarbitale DEOSSIBARBITURICI primidone Farmaci con ampio spettro di attività antiepilettica BENZODIAZEPINE diazepam, lorazepam, clonazepam, clobazam ACIDI CARBOSSILICI acido valproico Farmaci efficaci sulle assenze SUCCINIMIDI etosuccimide

1995

1997

Farmaci usati nei diversi tipi di crisi

CARBAMAZEPINA: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Farmaci associati Interazioni Eritromicina e analoghi Fluoxetina Fluvoxamina Isoniazide Aumentano i livelli di carbamazepina Verapamil Diltiazem Fenobarbital Fenitoina Diminuiscono i livelli di carbamazepina Primidone Aloperidolo Clonazepam Fenitoina Valproato Carbamazepina ne diminuisce i livelli Cumarinici Warfarina Fluvox= antidepr Isoniazide= antitubercolotico Fenitoina, Primidone, valproato=anticonvulsivante