preparazioni dermatologiche Le formulazioni dermatologiche sono tipicamente destinate a essere applicate sulla pelle o sulle mucose per svolgere un’azione protettiva o emolliente o per rilasciare il p.a. ai tessuti immediatamente sottostanti il sito di applicazione o nei tessuti attorno al sito di applicazione

Struttura della pelle Può essere considerata come un vero e proprio organo ed è preposta al rivestimento del corpo. E’ costituita da due tessuti, uno superficiale detto epidermide, e uno interno detto derma. Al di sotto del derma si trova la strato adiposo sottocutaneo. Le più importanti funzioni della pelle sono: controllare la temperatura del corpo; eliminare le impurità; agire da barriera e protezione esterna per il corpo; produrre vitamina D.

Vantaggi nell’impiego di forme farmaceutiche dermatologiche Possibilità di evitare l’esposizione di tutto l’organismo al farmaco, pur garantendo il raggiungimento di concentrazioni efficaci nel luogo dell’affezione

Somministrazione transdermica: il farmaco, penetrando La cute costituisce un potenziale sito di assorbimento per numerosi farmaci per il trattamento di: Patologie diffuse Patologie localizzate Somministrazione transdermica: il farmaco, penetrando attraverso la cute, raggiunge il circolo e l’organo bersaglio, esercitando un effetto sistemico Somministrazione topica: l’effetto terapeutico voluto è quello sul sito di applicazione

Le formulazioni dermatologiche svolgono tre funzioni principali: Veicolazione di un farmaco nella pelle per ottenere un effetto locale o sistemico Protezione della porzione di pelle lesa dall’ambiente esterno Promozione dell’idratazione cutanea mediante un effetto emolliente

Le preparazioni destinate ad uso locale sono: unguenti, pomate, creme, lozioni, gel, schiume. unguenti: costituiti da una base a basso contenuto di acqua, sono indicati nel trattamento delle dermatosi secche, squamose ad impronta lichenoide ed ipercheratosica. La base grassa, per le sue proprietà occlusive, esplica infatti un vantaggioso effetto emolliente che permette al farmaco di agire in profondità; pomate: costituite da una base grassa contenente una modica percentuale di acqua, sono indicate, in qualunque localizzazione, nel trattamento delle superfici cutanee delicate, sia secche, sia umide, purché non eccessivamente secernenti. In particolare, le pomate assicurano alla cute un appropriato apporto lipidico, senza bloccare la respirazione e gli scambi di calore.

creme: costituite usualmente da emulsioni O/A poco grasse, sono particolarmente indicate nel trattamento di lesioni secernenti e di zone cutanee umide, come la regione inguinale ed il cavo ascellare, dove è opportuno impiegare una base con elevato contenuto acquoso che permetta il flusso del secreto ed induca una rapida essudazione ed essiccamento della cute. lozioni: sono indicate quando si debbano applicare piccole quantità su vaste superfici cutanee, o per applicazione in zone di difficile accesso quali quelle pelose. gel: sono indicati nelle forme essudative, o quando sia desiderato per localizzazioni particolari un veicolo trasparente. schiume: sono impiegate per ottenere un'azione detergente medicata della cute glabra o pelosa, delle unghie infette da miceti, lieviti, ecc. Offrono il vantaggio di sostituire il sapone che potrebbe irritare la pelle già compromessa dall'infezione.

Antinfiammatori agiscono nella pelle Antivirali Le categorie terapeutiche più somministrate in Forme Farmaceutiche dermatologiche comprendono: Antinfiammatori agiscono nella pelle Antivirali Antibatterici agiscono sulla superficie cutanea Antimicotici Anestetici Antidolorifici Antireumatici agiscono nei tessuti più profondi

Fattori che influenzano l’assorbimento percutaneo di farmaci Fattori biologici L’assorbimento di molecole attraverso la pelle può essere considerato come l’insieme di processi di ripartizione e di diffusione, la cui fase limitante è, nella maggior parte dei casi, rappresentata dal superamento dello strato corneo, lo strato più esterno dell’epidermide.

Fattori chimico-fisici La pelle, a causa della struttura e della composizione dello strato corneo, si comporta come una barriera lipofila, più facilmente attraversabile da molecole apolari. Un aumento di solubilità del farmaco nel veicolo è positivo, in quanto aumenta il gradiente di concentrazione

E’altresì da considerare però che la scelta di un solvente che garantisce una elevata solubilità può avere delle ripercussioni negative sul coefficiente di ripartizione, in quanto la solubilità e ripartizione variano in senso inverso E’ quindi necessario ottimizzare la composizione del veicolo in modo tale da non ridurre eccessivamente il coefficiente di ripartizione pur garantendo una solubilità accettabile

Eccipienti per forme farmaceutiche dermatologiche Si possono avere eccipienti idrofili o idrofobi sia in forma monofasica che emulsionata. Gli eccipienti lipofili monofasici sono sostanze che possono: non avere alcuna affinità per l'acqua (grassi, sugna benzoinata, vaselina, siliconi, ecc.). Sono utilizzate quando occorre preparare unguenti con sostanze che restano in sospensione, oppure di natura grassa. o, se anidre, avere una certa affinità per l'acqua e le soluzioni acquose (lanolina, alcoli della lana, ecc.). Gli eccipienti idrofili monofasici sono generalmente sostanze ad elevato P.M., tipo i PEG (polietilenglicoli).

Gli eccipienti idrofili bifasici sono costituiti da: emulsioni A/O in cui il principio attivo può essere solubile sia nella fase acquosa che in quella oleosa. Quando queste creme vengono applicate, si ha una certa evaporazione della fase acquosa con conseguente sensazione di fresco (da cui il nome: cold cream). emulsioni O/A in cui il principio attivo può essere solubile sia nella fase oleosa che in quella acquosa; quest'ultima può far sorgere il problema di un inquinamento da microorganismi e può essere necessario utilizzare un conservante.

sistemi transdermici Oltre alle classiche preparazioni dermatologiche, sono stati introdotti in terapia i cosiddetti sistemi transdermici terapeutici, piccoli capolavori di bioingegneria, nate delle ricerche dell'Alza Corporation (Palo Alto, California).

Per quanto riguarda i sistemi transdermici, ne esistono vari tipi: dai più semplici cosiddetti cerotti "piatti" (che rilasciano il farmaco per un breve periodo di tempo) ai più complessi composti da quattro strati: un isolante esterno, un serbatoio contenente il farmaco, una membrana porosa di polipropilene che controlla il ritmo del rilascio lento e continuo, ed infine un ultimo strato che grazie ad un solvente oleoso permette al farmaco di raggiungere lo strato profondo della pelle nel quale si trovano i vasi sanguigni.

Il passaggio del principio attivo attraverso la cute - definito per questo motivo transdermico - offre molti vantaggi a cominciare dalla concentrazione plasmatica costante. La sostanza infatti penetra direttamente nel sangue per un periodo prolungato e senza variazioni rilevanti. Si evita così di sovraccaricare l'organismo e di non rimanere scoperti dall'azione del farmaco già dopo qualche ora come avviene con le comuni compresse.

Inoltre, la via transdermica offre anche il doppio vantaggio di ridurre le perdite di sostanza farmacologica determinate dal metabolismo del fegato e di non subire l'interferenza dei cibi. In definitiva, i sistemi transdermici costituiscono un tipo di somministrazione razionale e assai più comodo soprattutto per coloro che devono seguire lunghe terapie andando incontro talvolta ad inopportune dimenticanze. L'unico inconveniente di questi prodotti è l'arrossamento della zona di applicazione.

formulazioni transdermiche Le sempre maggiori conoscenze acquisite sui farmaci transcutanei e la disponibilità di sostanze che ne facilitano e ne potenziano l'assorbimento aprono nuove possibilità all'utilizzo dei sistemi transdermici. Nei prossimi anni troveremo in commercio cerotti con farmaci attualmente non somministrabili attraverso la pelle come beta-bloccanti calcio antagonisti e antiaritmici per la cura dell'ipertensione e di alcune cardiopatie. La stessa aspirina ormai ufficialmente riconosciuta come il farmaco più efficace nella prevenzione di molte forme di trombosi potrà essere somministrata sotto forma di cerotto superando così l'intolleranza gastrica di alcuni pazienti.

Ecco quali sono i cerotti più comunemente usati: antifumo: contenendo nicotina permettono di evitare le crisi di astinenza da sigaretta. In considerazione della forte componente psicologica connessa alla dipendenza da fumo l'efficacia non è molto elevata. Il sistema deve essere sostituito giornalmente. disturbi della menopausa: a base di estradiolo ha effetti protettivi sul sistema cardiovascolare, ossa, cute, mucose e su tutti gli organi ed apparati che risentono negativamente del deficit ormonale dovuto alla menopausa. La versione più recente è quella "a matrice" che grazie all'assenza di alcol riduce il rischio di irritazione cutanea. Deve essere sostituito o alternato ogni 3-4 giorni.

cardiaci: la riserva di nitroglicerina è un rimedio efficace per il trattamento dell'angina pectoris. La sua azione permette di tenere sotto controllo la patologia cardiaca ventiquattr'ore su ventiquattro. antipertensivi: a base di clonidina, un potente farmaco ipertensivo attivo anche a basse dosi. La somministrazione via cerotto si è dimostrata estremamente vantaggiosa grazie alla comodità d'impiego: il sistema infatti viene sostituito una sola volta ogni 7 giorni. antiartrosi: la riserva di sostanze antinfiammatorie allevia i dolori reumatici e da stiramenti. Va applicato in corrispondenza del punto dolente e l'efficacia può protrarsi anche per diverse ore.

e la circolazione sistemica La sostanza attiva viene ceduta prima alla superficie dell’epidermide, poi diffondendo attraverso le cellule dello strato corneo raggiunge il derma dove incontra i vasi capillari e la circolazione sistemica principio attivo

nitroderm®: sistema terapeutico transdermico contenente nitroglicerina per la prevenzione delle crisi di angina pectoris. E' costituito da quattro strati: strato impermeabile di copertura esterna riserva di nitroglicerina in vaselina e poliisobutilene membrana microporosa di polipropilene che regola l'erogazione del farmaco strato adesivo dermofilo protetto da una pellicola di poliestere siliconato da rimuovere al momento dell'uso.

I sistemi transdermici presentano il vantaggio, rispetto alla classiche preparazioni ritardo, di essere applicati esternamente all'organismo e quindi di poter essere rimossi facilmente in caso d'intolleranza: il distacco del cerotto fa regredire buona parte della sintomatologia abbastanza rapidamente. Per contro, non tutti i farmaci possono essere allestiti in questo modo per dare effetti sistemici. transcop®: sistema transdermico contenente scopolamina per il trattamento di disturbi da cinetosi (nausea e vomito). Si presenta come una sottile pellicola circolare (sezione circa 2,5 cm2, spessore 0.2 mm) da applicare sulla pelle nella zona retroauricolare (foto a sinistra).

Problemi minori sono in qualche raro caso dovuti alla non costante o eccessiva lentezza dell'assorbimento. Il passaggio della sostanza attiva attraverso la cute può variare infatti a seconda dell'età, del sesso, della temperatura corporea e della sede di applicazione. Non tutti i medicinali si adattano a questa nuova metodologia. I farmaci per essere utilizzati nei transdermici devono essere: efficaci a basse dosi, avere una struttura molecolare stabile (non modificabile nel tempo) e in grado di attraversare la barriera cutanea.

LIPOSOMI I liposomi sono microsfere cave formate da uno o più doppi strati lipidici. Sono noti fin dagli anni '70 Attualmente varie aziende che si occupano di biotecnologia lavorano esclusivamente con i liposomi per lo sviluppo di diversi trattamenti: antibiotici, antitumorali, di sensibilizzazione allergica, terapia genica, ecc. dettaglio della parete di un liposoma, formata da un doppio strato lipidico. (tratta dal sito: www.exopol.com)

L'interesse dei liposomi è relativo alla loro membrana, costituita da colesterolo e fosfolipidi (come la fosfatidilcolina e il diacetilfosfato), la cui struttura, composizione e proporzioni sono praticamente identiche alla membrana delle cellule. I fosfolipidi hanno una coda idrofobica e una testa idrofila le quali, dissolvendosi in acqua, si riorganizzano in questo modo: le code idrofobiche si attraggono tra loro, le teste idrofile si dispongono a contatto con l’esterno e con l’ambiente acquoso interno

Per conseguenza si formano doppi strati lipidici che si chiudono formando piccole vescicole simili alle cellule dell'organismo. Tali sfere o liposomi costituiscono piccoli depositi che possono contenere un antigene, un antibiotico, un allergene, un farmaco, un gene (terapia genica) e un principio funzionale ed essere somministrato senza provocare reazioni immunitarie di rigetto.

Il doppio strato lipidico dei liposomi viene chiamato Bilayer I Bilayers delimitano uno o più compartimenti acquosi nel loro interno. Nelle strutture a bilayers i lipidi amfipatici (testa idrofila e coda idrofoba) orientano le teste idrofile nelle regioni superficiali a contatto diretto con il solvente polare e le code idrofobe negli strati più interni del bilayers a costituire una fase idrofobica separata dal solvente polare circostante. I liposomi possono essere uni- o multilamellari a secondo del numero di bilayers.

COSTITUENTI CHIMICI DEI LIPOSOMI I LIPIDI FOSFOLIPIDI DERIVATI DELLE SFINGOSINE: LE SFINGOMIELINE GLICOLIPIDI GANGLIOSIDI SULFATIDI CEREBROSIDI COLESTEROLO

Sono i principali costituenti dei sistemi liposomiali e delle membrane biologiche. Le caratteristiche delle catene aciliche (lunghezza della catena, presenza di doppi legami, posizione del doppio legame) presenti nelle molecole dei fosfolipidi determinano le proprietà delle biomembrane.

Sono componenti secondari delle membrane biologiche (ne sono particolarmente ricche le cellule cerebrali) e si trovano raramente tra i costituenti dei liposomi. Hanno la caratteristica di conferire una particolare rigidità al doppio strato lipidico delle biomembrane

Talvolta presenti fra i costituenti dei liposomi, hanno la capacità di dare dei sistemi vescicolari con caratteristiche di lunga circolazione Stealth Liposomes

E’ uno dei componenti più importanti delle membrane biologiche e rientra molto spesso fra i costituenti dei liposomi. Ha la caratteristica di modulare le proprietà chimico-fisiche e le caratteristiche morfologico-funzionali delle biomembrane.

tipi di liposomi Liposomi: sono piccole vescicole di 50-500 nm. di diametro circondate da una o più membrane a doppio strato di fosfolipidi. All'interno si trova materiale in fase acquosa. Niosomi™: acronimo registrato di non ionic liposomes, i fosfolipidi di membrana sono costituiti da lipidi amfifilici non ionici di sintesi. I niosomi™ o le nanocapsule™, hanno dimensioni inferiori ai 200 nanometri, equivalenti allo spazio intercellulare presente nello strato corneale. Questa notevole miniaturizzazione aumenta il potere di diffusione delle sostanze all’interno della pelle. È possibile classificare i liposomi in base alle loro diverse e più rilevanti caratteristiche: le dimensioni, la lamellarità (numero di doppi strati lipidici di cui è composto il liposoma) ed il metodo di preparazione adottato.

I liposomi hanno elevata affinità per lo strato corneo apportano una profonda idratazione grazie alla somiglianza delle loro membrane con il cemento intercorneocitario epidermico. I fosfolipidi vengono distrutti dagli enzimi fosfolipidolitici appena raggiungono lo strato corneo. I liposomi non ionici o Niosomi sono molto più stabili di quelli fosfolipidici, di natura anfotera; non vengono distrutti dagli enzimi fosfolipidolitici dello strato corneo, la loro struttura, simile a quella delle ceramidi epidermiche, consente di cementare le lamelle cornee e ridurre la disidratazione epidermica. sono meno tossici delle vescicole prodotte con tensioattivi ionici.

VANTAGGI DELLE FORMULAZIONI LIPOSOMIALI I liposomi nell'applicazione cosmetica presentano numerosi vantaggi, tra questi i più rilevanti sono: La possibilità di veicolare sostanze idrofile e lipofile; L'elevata affinità per le membrane biologiche; La capacità di migliorare l'idratazione della pelle; La sicurezza tossicologica, in quanto i fosfolipidi naturali che li costituiscono sono molto simili strutturalmente a quelli presenti nelle membrane cellulari, sono perciò biocompatibili e biodegradabili.

Dal punto di vista della tollerabilità e biodegradabilità, i liposomi, per le loro peculiari caratteristiche, possono soddisfare le aspettative dei consumatori sempre più attenti ed esigenti. D'altro canto, per il formulatore, i liposomi, rappresentano un mezzo estremamente versatile per la realizzazione di prodotti farmaceutici innovativi sfruttando le peculiarità delle molecole fosfolipidiche.