IL DIABETE MELLITO E LE SUE COMPLICANZE Dott.ssa Maria Anna Spanu Serv. Diabetologia –Medicina Interna Ospedale SS. Annunziata –ASL1 -Sassari

Definizione Il termine diabete mellito riunisce un gruppo di malattie metaboliche caratterizzate da IPERGLICEMIA conseguente a disordini della secrezione o della sensibilità insulinica o di entrambe L’iperglicemia cronica può associarsi a complicanze a lungo termine, disfunzione ed insufficienza di diversi organi, in particolare gli occhi, i reni, i nervi, il cuore ed i vasi sanguigni

Diagnosi di diabete mellito Glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl Glicemia casuale ≥ 200 mg (indipendentemente dall’assunzione di cibo) + sintomi di diabete (poliuria, polidipsia) Glicemia ≥ 200 mg/dl 2 ore dopo carico orale di 75g di glucosio

Diabete mellito tipo 1 Rappresenta il 3-6% di tutti i casi di diabete Distruzione β-cellulare, su base autoimmune o idiopatica, che conduce a deficit insulinico assoluto Quando è su base autoimmune sono presenti marker di autoimmunità diretta contro le cellule Beta del pancreras: ICA (islet cell antibodies), anti-GAD (anti decarbossilasi dell’acido glutamico), IAA (Insulin autoantibodies) Il picco di incidenza è fra i 10 e i 14 anni, ma può insorgere a qualsiasi età Necessita sempre di somministrazione insulinica esogena

Diabete mellito tipo II Forma più comune di diabete Difetto della secrezione insulinica parziale che può progressivamente peggiorare nel tempo e che si instaura su una condizione pre-esistente di insulino resistenza Insorge in genere dopo i 40 anni, ma può manifestarsi a qualsiasi età, anche in età pediatrica Non è autoimmune È una delle condizioni cliniche associate alla Sindrome Metabolica

Diabete Mellito: Prevalenza stimata in Italia OMS P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Diabete Mellito: Prevalenza stimata nel mondo* *x milione OMS

Impatto della malattia diabetica - Nel 2025 il diabete interesserà 300 milioni di individui nel mondo intero, un incremento del 122% a partire dal 1990. - Il prolungamento della vita media del paziente diabetico porta alla comparsa nel tempo di un maggior numero di complicanze tardive che aumentano i costi della malattia e diminuiscono la qualità di vita del paziente 1King et al (1998); 2Murray et al (1996); 3IDF taskforce (1999); 4Hopkinson et al (1999) P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Complicanze del diabete COMPLICANZE METABOLICHE ACUTE Ipoglicemia Chetoacidosi diabetica Iperglicemia iperosmolare non chetoacidosica COMPLICANZE CRONICHE Microvascolari Retinopatia Nefropatia Macrovascolari Cardiopatia ischemica Vasculopatia cerebrale Arteriopatia obliterante periferica Neurologiche Neuropatia periferica sensitivo-motoria Neuropatia autonomica Piede diabetico

RIDUZIONE DEL RISCHIO* La lezione dello UKPDS: controllo migliore, meno complicanze RIDUZIONE DEL RISCHIO* OGNI 1% di riduzione dell’HbA1c -21% Morte per diabete -14% Attacchi cardiaci -37% Complicanze microvascolari -43% Malattia vascolare periferica 1% *p <0.0001 UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-412. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Emoglobina glicosilata (HbA1c)-1 È un parametro plasmatico che permette di valutare l’andamento medio delle glicemie giornaliere del trimestre precedente il prelievo e di valutare il compenso glucidico L’HbA1c permette di controllare la risposta alla terapia in corso e la necessità di eventuali modifiche

Emoglobina glicosilata (HbA1c)-2 Un valore di HbA1c < 7 indica che il compenso glucidico è buono e che il rischio di sviluppare complicanze da diabete è basso

Livelli di HbA1c e rischio realtivo di complicanze microvascolari: i risultati dello studio DCCT 20 retinopatia 15 nefropatia neuropatia 13 microalbuminuria 11 9 Rischio relativo 7 5 3 1 6 7 8 9 10 11 12 HbA1c (%) DCCT, Diabetes Control and Complications Trial. 1. Tratto e modificato da Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254. 2. DCCT. N Engl J Med. 1993;329:977-986. 3. DCCT. Diabetes. 1995;44:968-983. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Obiettivi Raccomandati per il Controllo Glicemico ADA1 Obiett. AACE2 Obiett. IDF3 Indicatore biochimico1 Normale1 HbA1C* (%) <6,0 <7,0 6,5 6,5 FPG (mg/dL) Media pre-prandiale <100 90-130 <110 <110 PPG (mg/dL) <140 <180 <140 <145 Si riscopre l’importanza del controllo metabolico, che deve essere valutato non solo da obiettivi sempre più stringenti per l’HbA1c, ma anche sei valori di glicemia pre, e soprattutto per alcune linee guida, post prandiali *Riferito al range non-diabetico con metodo DCCT 1 1. ADA, Diabetes Care 2007 2. AACE/ACE, Endocr Pract. 2002. 3. Global Guideline IDF for Type 2 Diabetes, 2005

Complicanze acute Complicanze croniche

Complicanze acute IPOGLICEMIA CHETOACIDOSI DIABETICA SINDROME IPERGLICEMICA-IPEROSMOLARE

Ipoglicemia Complicanza ACUTA più frequente nel diabete È più frequentemente la conseguenza di un’assunzione eccessiva di insulina o di farmaci che stimolano la secrezione insulinica

CAUSE DI IPOGLICEMIA IPERINSULINEMIA RELATIVA • pasto ritardato o inadeguato • attività fisica non programmata • assunzione di alcolici • diminuita degradazione di insulina in presenza di insufficienza epatica o renale • dopo recupero da situazioni di stress • al termine della gravidanza

SINTOMI di IPOGLICEMIA ADRENERGICi: Ansia,Palpitazioni,Tachicardia,Tremori,Sudorazione algida, Sensazione di fame NEUROGLICOPENICI: Sonnolenza, Confusione mentale, Decadimento funzioni cognitive, Difficoltà a parlare ,Incapacità a concentrarsi, Spossatezza, Turbe dell’umore, Psicosi, Convulsioni, Coma NON SPECIFICI:Malessere, Nausea, Cefalea

Sintomi di ipoglicemia Attivazione autonomica (la soglia glicemica varia da caso a caso; tanto più un soggetto è ben compensato tanto più è bassa): Fame Tremore di mani e gambe Palpitazioni Ansietà Pallore Sudorazione Neuroglicopenia (glicemia < 60mg/dl): Menomazione del pensiero Alterazione dell’umore Irritabilità Vertigini Mal di testa Stanchezza Confusione Convulsioni e coma

TERAPIA Paziente cosciente Somministrare 2-3 zollette o cucchiaini di zucchero oppure 1 frutto e 1 panino di circa 50 gr. oppure 2-3 fette biscottate Paziente incosciente glucosata 33% 50-100 cc a bolo successiva infusione di glucosata 5% a 42 ml/h controllare la glicemia ogni 30-60' mantenendo livelli di 120-150 mg/dl correggere eventuali disionie In caso di non disponibilità di un accesso venoso si può somministrare Glucagone 1 mg per via sc, im, o ev ( scarsa efficacia nelle ipoglicemia etilica o negli epatopatici)

Il perdurare dello stato di incoscienza o dei deficit neurologici può essere dovuto a: sequele di ipoglicemia prolungata edema cerebrale stroke

La chetoacidosi diabetica (DKA) Si verifica soprattutto: nel diabete tipo 1, nel diabete all’esordio, in seguito a insufficienti dosi di insulina, forte stress metabolico, eccessivo consumo di alcol, disidratazione, eventi intercorrenti come traumi, infezioni, eventi cardiovascolari acuti, etc.

CHETOACIDOSI DIABETICA È caratterizzata da: Acidosi metabolica (pH < 7,3,  Bicarbonati) Iperglicemia Presenza di corpi chetonici nel sangue e nelle urine (chetonuria) Poliuria, polidipsia Disidratazione Alterazioni del sensorio fino al coma

Segni di chetoacidosi diabetica Polidipsia Poliuria Disidratazione: turgore della pelle ridotto, mucose secche, occhi incavati, pulsazioni periferiche deboli, shock Iperventilazione come compenso all’acidosi Compromissione cerebrale: cefalea, agitazione, irritabilità, sonnolenza, confusione, coma. Nausea e vomito (segni di acidosi metabolica) Dolori addominali (tanto da simulare un quadro di addome acuto) Alito acetonico: odore di frutta marcia dell’alito Ipotermia

TERAPIA REIDRATAZIONE CORREZIONE DELL’IPERGLICEMIA CORREZIONE DELL’ACIDOSI CORREZIONE DEGLI SQUILIBRII ELETTROLITICI CONTROLLO E TRATTAMENTO DELLE POSSIBILI COMPLICANZE

Iperglicemia iperosmolare non chetoacidosica È una complicanza ACUTA del DM caratterizzata da iperglicemia (> 600 mg/dl) in assenza di chetosi significativa, con osmolarità plasmatica > 330 mOsmol/l, presenza di una grave disidratazione e ottundimento del sensorio moderato/severo Più frequente nel DM2, spesso in anziani che non sanno di essere diabetici Fattori scatenanti: polmoniti, uremia, vomito, diarrea, infezioni virali acute, disidratazione severa, farmaci (diuretici, cortisonici, β-bloccanti)

Iperglicemia iperosmolare non chetoacidosica: clinica Iperglicemia severa Iperosmolarità plasmatica (>300 mOsmol/l) Disidratazione estrema con oliguria/anuria Compromissione del sensorio fino al coma Deficit neurologici Assenza di chetosi e acidosi Ipertermia I Sintomi iniziali possono essere sfumati (nausea, vomito, calo ponderale, poliuria)

Complicanze acute Complicanze croniche

Le complicanze croniche del diabete Ictus Mortalità cardiovascolare e stroke sono da 2 a 4 volte più frequenti Malattia cardiovascolare Retinopatia diabetica La principale causa di cecità nella popolazione adulta La principale causa di amputazioni non traumatiche Neuropatia diabetica La principale causa di insufficienza renale terminale Nefropatia diabetica P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Complicanze croniche Storia naturale Iperglicemia Fase precoce Suscettibilità individuale fattori genetici, etnici Fase precoce reversibile alterazioni funzionali Fase tardiva irreversibile strutturali Fattori aggiuntivi fumo, ipertensione, iperlipidemia, obesità Iperglicemia P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Sintomi del Diabete in cattivo compenso Poliuria Polidipsia Perdita di peso Facilità alle infezioni Iperfagia Affaticamento, stanchezza

Patogenesi della microangiopatia Iperglicemia Accumulo di polioli (sorbitolo)1 ispessimento MB, perdita di periciti, formazione di microaneurismi Glicosilazione non enzimatica delle proteine strutturali(AGEs)2 perdita di periciti, formazione di microaneurismi Danno ossidativo3 danno endoteliale Attivazione proteinchinasi C (PKC)4 Alterata trascrizine dei geni di collagene, fibronectina e matrice extracellulare Ispessimento MB, aumentata permeabilità vascolare retinica, alterazioni di flusso retinico Fattori di crescita5 Vascular edotelial growth factors (VEGFs), Transforming growth factor  (TGF-), GH, IGF-1 (ischemia retinica   VEGFs vitreali) 1. Inibitori dell’aldoso-reduttasi 2. Aminoguanidina 3. Antiossidanti (Vit. E) 4. Inibitori della PKC 5. Corticosteroidi

Diabete Mellito Complicanze croniche Microangiopatia Retinopatia Nefropatia Neuropatia Macroangiopatia Coronarica Cerebrale Periferica P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Complicanze Microangioapatiche Interessano i piccoli vasi di diversi organi e si verificano nel lungo periodo in diabetici con controllo glicemico non ottimale Comprendono: Retinopatia Nefropatia

RETINOPATIA DIABETICA (RD) La cecità è una delle complicanze più gravi e frequenti del diabete . La RD è la causa più frequente di nuovi casi di cecità in Europa e nel Nord America nei pazienti di età compresa tra 30 e 70 anni Nei primi 20 anni di malattia quasi tutti i pazienti con diabete di tipo 1 e più del 60% dei tipi 2 hanno retinopatia Diabetic retinopathy develops, to some degree, in nearly all patients with diabetes, and is the most common cause of new cases of blindness among adults. The most predominant causes of vision loss are clinically significant macular edema (CSME) and proliferative diabetic retinopathy (PDR). Vision loss can be avoided or minimized with proper ophthalmic care and examination to identify retinopathy in its early stages. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Retinopatia diabetica (RD) È la prima causa di cecità in Italia in età lavorativa È strettamente correlata alla durata del diabete e con il grado di compenso diabetico La diagnosi viene fatta con l’esame diretto del fondo dell’occhio che permette di vedere la presenza delle lesioni retiniche

Fattori di rischio Durata della malattia Ipertensione arteriosa Pubertà - Gravidanza - Mancanza di controlli oftalmoscopici periodici P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Fattori di rischio - Durata della malattia (Il più forte predittore per lo sviluppo e la progressione della RD) DIABETE DI TIPO 1: rara nei primi 3-5 anni di malattia nelle successive 2 decadi l’ 80% sviluppano retinopatia DIABETE DI TIPO 2: Oltre il 20% dei soggetti presentano segni di retinopatia al momento della diagnosi di diabete P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Fattori di rischio - Ipertensione UKPDS: i pazienti ipertesi con DT2 con piu’ accurato controllo pressorio, rispetto a quelli con meno stretto controllo pressorio, mostravano riduzione nella progressione di RD e riduzione del rischio di perdita dell’ acuità visiva P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Classificazione e storia naturale della retinopatia diabetica RD non proliferativa o background retinopathy Lieve Moderata Severa RD proliferativa Malattia oculare avanzata There are several stages of retinopathy. The earliest clinical stage of diabetic retinopathy is identified as mild nonproliferative diabetic retinopathy (NPDR). Progression of disease from NPDR to proliferative diabetic retinopathy (PDR) is related to the level or severity of NPDR, and therefore the severity of NPDR should determine follow-up and management of diabetic retinopathy. The next four slides will review the clinical findings and management of each stage of retinopathy. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Screening della retinopatia DT1: entro 3-5aa dalla diagnosi DT2: alla diagnosi di diabete GRAVIDANZA: le donne con preesistente diabete dovrebbero essere controllate prima e durante il 1° trimestre Follow-up DT1 e DT2: una volta all’anno

TESTS di screening e di valutazione della Retinopatia Diabetica - Oftalmoscopia diretta e/o indiretta - Fotografia del fondo oculare - Fotografia digitale - Fluorangiografia retinica (non indicata per lo screening e la diagnosi di RD)

Severità della RD in base alle lesioni osservabili in oftalmoscopia* Lesioni retiniche Stadio clinico Assenti Non retinopatia Microaneurismi e/o emorragie retiniche Essudati duri Noduli cotonosi Non proliferante (lieve-moderata) Emorragie retiniche numerose Noduli cotonosi numerosi IRMA Irregolarità di calibro venoso Non proliferante grave Neovasi della papilla ottica o della retina Emorragie pre-retiniche Membrane fibro-gliali Proliferante Distacco di retina da trazione o lacerazione Rubeosi dell’iride Glaucoma neovascolare Oftalmopatia diabetica avanzata * LG per lo screening, la diagnostica e il trattamento della RD in Italia, 2002

Velocità di peggioramento della retinopatia ed indici di controllo glicemico HbA1c (%) Glicemia basale (mg/dl) Glicemia post-prandiale 2° ora (mg/dl) 16 12 8 4 5 7 9 11 80 120 160 200 140 180 220 260 300 Velocità di peggioramento della retinopatia (per 100 pazienti-anno)

Fondo oculare normale P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Retinopatia proliferante: fluorangiografia e fotogafia del fondo dell’occhio. Neovasi in corrispondenza del disco ottico

Terapia della RD Controllo glicemico Controllo pressorio Fotocoagulazione laser Chirurgia vitreo-retinica

Nefropatia diabetica Complicanza CRONICA del DM 1 e 2 che può essere responsabile di insufficienza renale terminale e dell’aumento significativo del rischio cardiovascolare È correlata alla durata e al compenso del diabete, alla presenza di ipertensione arteriosa e di malattie cardiovascolari, alla presenza di dislipidemie, e alla familiarità

Cause principali di nuovi casi di ESRD negli USA (1997) NEFROPATIA DIABETICA (prevalenza) - 20-30% dei DIABETICI di TIPO 1 e 2 Recenti dati suggeriscono che il rischio di nefropatia è equivalente nei due tipi di diabete Oltre il 40% dei nuovi casi di Insufficienza renale cronica (ESRD) sono dovuti al diabete Cause principali di nuovi casi di ESRD negli USA (1997) USRDS 1999 Renal Data Report P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Cinque stadi di malattia renale Stadio 1: iperfiltrazione. I reni aumentano di dimensioni Stadio2 : I glomeruli cominciano a mostrare danni: microalbuminuria. Stadio 3: AER supera 200 microgrammi/minuto (300mg/die). I livelli plasmatici di urea e creatinina aumentano, La pressione arteriosa può salire We can describe 5 stages or phases of diabetic nephropathy. In the first phase, the kidney is enlarged and GFR is elevated. It is not until the second stage of kidney disease development that clinical evidence of disease begins to show in the form of microalbuminurea when loss of albumin exceeds 30mg/day or 20 micrograms/min. Blood pressure usually begins to rise about the same time that microalbuminurea occurs. Individuals with type 1 and type 2 diabetes may remain at stage two for many years with good control of blood glucose and blood pressure. During stage three, loss of albumin and other proteins exceeds 300 mg/day or 200 micrograms/minute. When this occurs, the patient is diagnosed as having clinical albuminuria. During this stage the kidneys also demonstrate an inability to adequately filter wastes from the blood, and creatinine and urea-nitrogen blood levels begin to rise. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Cinque stadi di malattia renale (cont.) Satdio 4: il filtrato glomerulare renale diminuisce a meno di 75ml/min, proteine passano in quantità nelle urine, la pressione arteriosa è quasi sempre elevata, I livelli di urea e creatinina salgono ancora di più Stadio 5: insufficienza renale o insufficienza renale terminale: GFR è meno di 10 ml/min. The average length of time to progress from Stage 1 to Stage 4 kidney disease is 17 years for a person with type 1 diabetes. The average length of time to progress to Stage 5, kidney failure, is 23 years. Stage four nephropathy is also known as "advanced clinical nephropathy". A decrease in GFR signals that the patient is progressing to kidney failure. If an increase in blood pressure was not evident in prior stages, it is usually evident at this time. The final phase is stage five kidney disease, also known as kidney failure or end-stage renal disease. The glomeruli function at low levels and patients in this phase require dialysis or transplantation to survive.

Storia naturale della nefropatia nel diabete tipo 1 durata del diabete tipo I, anni modificata, da Mogensen et al, 1983

SCREENING DELLA MICROALBUMINURIA - Raccolte temporizzate Notturna : 20-200 microg/min Raccolta 24 ore: 30-300 mg/24 ore - A/C rapporto albuminuria/creatininuria su campioni delle urine raccolte al risveglio mattutino: 2,5-25 mmol/l - Alla diagnosi nei diabetici di tipo 2 - Dopo 5 anni dalla diagnosi nel diabete di tipo 1 - Dopo lo screening iniziale dovrebbe essere ripetuta una volta all’anno P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Velocità di peggioramento della nefropatia ed indici di controllo glicemico HbA1c (%) Glicemia basale (mg/dl) Glicemia post-prandiale 2° ora (mg/dl) 16 12 8 4 5 7 9 11 80 120 160 200 140 180 220 260 300 Velocità di peggioramento della nefropatia (per 100 pazienti-anno) Shichiri M, et al. Diabetes Care 2000: 23, B21-9. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Terapia conservativa della nefropatia Controllo glicemico e pressorio ottimali Terapia con farmaci attivi sul sistema renina-angiotensina (ACE Inibitori e sartani) Lieve restrizione dell’apporto proteico: 0.8-0.9 g/kg/die Sospensione fumo

Target controllo pressorio: P.A. ottimale: < 130/80 mmHg P.A. ottimale nei pz. micro- e macroalb.: < 125/75 mmHg

- In presenza di nefropatia conclamata avviare Per ridurre ulteriormente la pressione in pazienti già trattati con ACE inibitori o con ARBs o in pazienti che non tollerano gli ACE inibitori e/o gli ARBs si possono utilizzare i Ca-antagonisti , i beta bloccanti, i diuretici - In presenza di nefropatia conclamata avviare restrizione proteica di circa 0,8g/kg/day. - In corso di trattamento con ACE inibitori o ARBs monitorare i livelli di K serico (iperpotassiemia). P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Trattamento della malattia renale terminale 1. Emodialisi 2. Dialisi Peritoneale 3. Trapianto di rene There are currently three treatment options available to patients who experience kidney failure: Hemodialysis, peritoneal dialysis, and kidney transplantation. Although kidney transplantation is a serious operation, it offers patients with kidney failure their best opportunity for survival. For patients who choose dialysis, approximately one third are still alive after five years of treatment vs. a possible 90% survival rate for individuals who receive a kidney from a living relative. The next part of this presentation will review the procedures, risks and complications associated with each of these options. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Neuropatia diabetica Circa il 60-70% delle persone con diabete hanno da una lieve a una severa forma di danno del Sistema Nervoso: Parestesie o disturbi della sensibilità ai piedi e alle mani Rallentata digestione del cibo nello stomaco Sindrome del tunnel carpale Altri Problemi ai nervi Oltre il 60% delle amputazioni non traumatiche degli arti inferiori si verificano fra le persone con diabete Up to 70% of people with diabetes will experience nervous system damage in their lifetime. The pain and discomfort caused by diabetic neuropathy, at a minimum, contributes to a diminished quality of life. At it’s worst, diabetic neuropathy is a major contributing cause of lower-limb amputation. The next three slides will review the risk factors, pathogenesis, and diagnosis of diabetic neuropathy. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Fattori di rischio Controllo glicemico Durata del diabete Danno vascolare Danno Meccanico ai nervi Fattori Autoimmuni Predisposizione genetica Stile di vita Fumo Dieta There are several risk factors for developing diabetic neuropathy. Two of the main contributing factors are glucose control and duration of diabetes. Those who have had diabetes for at least 25 years and/or those who have had poor glucose control are at greatest risk of developing symptoms. Mechanical injury can lead to compression of the nerves and cause disorders such as carpal tunnel syndrome and other compression neuropathies. Autoimmune dysfunction can cause inflammation of the nerves which can aggravate neuropathy. Inherited traits can increase susceptibility to nerve disease. Finally, lifestyle factors such as smoking and alcohol abise can cause blood vessel damage leading to nerve damage. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Classificazione della Neuropatia Diabetica Polineuropatia Simmetrica Neuropatia Autonomica Mononeuropatia Poliradiculopatia Most forms of diabetic neuropathy fall into one of four categories: symmetric polyneuropathy, autonomic neuropathy, polyradiculopathy, and mononeuropathy. As their names imply, neuropathy can affect the sympathetic or autonomic nervous system, can affect one or more nerves, and can affect one or more sides of the body at one time. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Polineuropatia simmetrica Colpisce le estremità inferiori e le mani (perdita di sensibilità a “calza-guanto” ) E’ la più comune forma di neuropatia diabetica Sintomi/Segni Dolore Parestesia/disestesia Perdita della sensibilità vibratoria Symmetric polyneuropathy is the most common form of neuropathy seen in diabetic patients. Symptoms generally begin distally in the toes and feet and move upward toward the calf. It is not uncommon for symptoms to also begin to appear in the hands, and the patient develops what is known as “stocking-glove” sensory loss. Symptoms include pain, abnormal sensation in the affected areas, and loss of vibratory sensation. Thermal sensation is also affected. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Polineuropatia sensitiva o sensitiva motoria-1 La diagnosi viene fatta per l’insorgenza di sintomi specifici (parestesie /dolori in genere localizzati agli arti inferiori, prevalentemente notturne, non in relazione con l’attività fisica) o, in assenza di sintomatologia, in seguito a modificazione all’esame obiettivo: non evocabilità dei riflessi osteotendinei (achillei, rotuleo), alterazioni della sensibilità vibratoria (diapason), sensitiva (filo) e dolorosa (ago) o in seguito ad esami strumentali (elettromiografia -EMG).

Terapia della neuropatia Non esiste ad oggi una terapia causale Controllo metabolico come prevenzione Terapia farmacologica sintomatica da iniziare tempestivamente: Antidepressivi (triciclici o inibitori del reuptake della serotonina) Anticonvulsivanti (carbamazepina, gabapentin) Analgesici (tramadolo)

Polineuropatia sensitiva o sensitiva motoria-2 L’interessamento delle fibre piccole porta alla comparsa di formicolio, intorpidimento delle estremità più distali, spesso associate ad intenso dolore urente ai piedi e alle gambe, specie notturno, con marcata iperalgesia La progressione alle fibre più grandi si caratterizza per la comparsa di parestesie, perdita dei riflessi degli arti inferiori e della sensibilità tattile, vibratoria e propriocettiva, fino all’atassia sensitiva complicata da ulcerazioni ai piedi e degenerazione articolare neuropatica

Complicazioni della Polineuropatia Ulcere Artropatia di Charcot Dislocazioni e fratture da sforzo Amputazioni - I fattori di rischio includono: Perdita della sensibilità di protezione Alterata biomeccanica Evidente incremento di compressione (calli) Vasculopatia Periferica Storia di ulcere o amputazioni Patologie ungueali severe Diminished sensation in the foot can prevent the patient from recognizing painful stimuli resulting from ill-fitting shoes, poor foot hygiene or minor trauma to the foot. Left unnoticed and untreated, these can lead to foot ulcers. Loss of nerve axons in the foot can also lead to muscle atrophy which can, in turn, lead to imbalance and weight shifting that can cause dislocation, stress fractures, and even lead to joint deterioration (Charcot arthropathy). The combination of poor blood flow to the extremities and loss of sensation in the foot due to nerve damage contribute to the development of ulcers and infections that can lead to amputation. In 2000-2001, about 82,000 nontraumatic lower-limb amputations were performed annually among people with diabetes. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

SCREENING della POLINEUROPATIA DISTALE SIMMETRICA Esame clinico del piede Riflessi achillei Sensibilità vibratoria Esame radiografico Studi di conduzione nervosa Elettromiografia P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Trattamento della Polineuropatia Simmetrica Controllo glicemico Controllo del dolore Prodotti per uso topico Anticonvulsanti Antidepressivi Triciclici Cura del piede Symmetric polyneuropathy is treated with glycemic control, treatment of pain, and foot care. The DCCT and other studies provide evidence that intensive glucose control is effective in both preventing the development of neuropathy and, to a lesser degree, improving neuropathic symptoms. Pain can be treated with tricyclic antidepressants such as amitriptyline or desipramine. These drugs are contraindicated in patients with cardiac disease, and in these cases doxepin, trazodone, or paroxetine can be substituted. Nortriptyline can be substituted if cholinergic side effects are present. Topical pain relievers such as capsaicin cream can be added to the antidepressant regimen if pain persists. Anticonvulsants such as carbamazepine, gabapentin, and lamotrigine can be added to the pain relief regimen if the above remedies do not successfully alleviate pain. Foot care is not only important in the treatment of diabetic neuropathy, it is necessary to prevent amputation. The essentials of foot care are covered in the next slide. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Il piede diabetico-1 Rappresenta la prima causa di amputazione non traumatica nel mondo occidentale È la conseguenza della neuropatia diabetica e della vasculopatia periferica Il ridotto flusso di sangue agli arti inferiori e la riduzione della sensibilità periferica, le modificazioni dell’appoggio plantare conseguenti alla neuropatia promuovono la comparsa di lesioni cutanee La ridotta resistenza alle infezioni e l’esistenza di altre complicanze croniche del diabete favoriscono la progressione verso la comparsa di quadri complicati (infezioni, ulcere infette, gangrena)

Il piede diabetico-2 Il piede diabetico compare in soggetti diabetici che già da tempo presentano segni di insufficienza arteriosa: Ridotta temperatura al termotatto Cute distrofica con ulcerazioni Colorito pallido e cianotico Unghie con superficie irregolare e rugosa Ridotta ampiezza e assenza dei polsi

Il piede diabetico-3 La clinica si caratterizza per la comparsa di ulcere, molto dolorose, che si formano in genere nelle sedi maggiormente traumatizzate delle calzature La sovrapposizione di infezione aggravata dall’ischemia, porta all’interessamento dei tessuti circostanti, esteso anche alle ossa. I quadri clinici sono quelli della gangrena secca (ischemica) e umida (infetta).

CURA DEL PIEDE Esame obiettivo Annualmente per tutti i pazienti Pazienti con neuropatia – ispezione dei piedi a ogni visita medica Raccomandare al paziente di : Usare prodotti per prevenire aridità e lacerazioni Ridurre le callosità con pietra pomice Mantenere le unghie ben tagliate Indossare sempre calze e scarpe comode Segnalare immediatamente al proprio medico di fiducia qualunque problema ai piedi Proper foot care consists of regular foot examinations by a physician to detect early neuropathy and treat existing lesions, as well as daily foot examinations by the patient. Patients should check for dry, cracking skin, calluses, and signs of infection between the toes and around the toenail. The American Diabetes Association Clinical Practice Guidelines recommend that all individuals with diabetes receive an annual foot exam to identify high-risk foot conditions. This exam should include assessment of sensation, foot structure, vascular status, and skin integrity. Patients with neuropathy should have a visual inspection of their feet at every health care visit. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Terapia del piede diabetico I diabetici a rischio di piede diabetico devono fare regolarmente ispezione dei piedi ed avere un’igiene accuratissima. Importante l’utilizzo di scarpe che non determinino traumi Se sono già presenti ulcerazioni è importante non sovraccaricare il piede (allettamento, stampelle) Farmaci per favorire la vascolarizzazione degli arti: Anticoagulanti Antiaggreganti Ossigenoterapia iperbarica per ridurre il rischio di amputazione Terapia chirurgica: Medicazione dell’ulcera Angioplastica By-pass Amputazione

Mononeuropatia Mononeuropatia periferica Danno di un singolo nervo dovuto a compressione o ischemia Si verifica al polso (sindrome del tunnel carpale), al gomito o al piede (foot drop) Mononeuropatia dei nervi cranici Colpisce uno delle dodici paia di nervi cranici che partono dall’encefalo e controllano la vista, il movimento degli occhi, l’udito, il gusto etc. Mononeuropatia multipla The two main types of mononeuropathy caused by diabetes are peripheral mononeuropathy and cranial mononeuropathy. Mononeuropathies are caused by damage to a single nerve due to compression or vessel disease. Peripheral mononeuropathy occurs with damage to the peroneal nerve of the leg or damage to nerves affecting the wrist or elbow. Symptoms of both include numbness, swelling, pain and prickling sensations. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Mononeuropatia dei nervi cranici L’oftalmoplegia diabetica, dovuta all’interessamento del III nervo cranico, è una delle forme più frequenti e si presenta nel diabete di lunga durata,meno spesso all’esordio Sintomi: comparsa improvvisa di formicolio della palpebra superiore, dolore oculare o periorbitale, cefalea frontale; paralisi con ptosi palpebrale, deviazione dell’occhi verso l’esterno Tende a risolversi in 3-4 mesi Possono essere interessati anche altri n.c. (IV e VI)

Mononeuropatia del tronco e degli arti Correlata all’età e alla durata del diabete Insorgenza improvvisa e a distribuzione monolaterale Sintomi: parestesie, dolore sordo o urente, a volte lancinante a fitta, con intensità > di notte, spesso associato a calo ponderale Risoluzione in pochi mesi

Poliradicolopatia Poliradicolopatia Lombare (amiotrofia diabetica) Dolore alla coscia seguito da debolezza e atrofia muscolare Poliradicolopatia Toracica Dolore severo in una o entrambe le parti dell’addome, talvolta con distribuazione a banda Cachessia diabetica neuropatica Poliradicolopatiahy + neuropatia periferica Associata a perdita di peso e depressione Polyradiculopathy is a term used to describe nerve damage to nerve roots, normally lumbar and thoracic. Lumbar polyradiculopathy is the most common type of polyradiculopathy. Damage to the L2, L3, and L4 nerve roots causes pain in the thigh followed by muscle weakness and wasting of the thigh muscle (hence this disorder is also called diabetic amyotrophy). The symptoms generally resolve themselves within six months to two years. Thoracic polyradiculopathy is caused by damage to the T4 through T12 nerve roots, and results in abdominal pain which can occur in a band-like pattern around the abdomen. Both lumbar and thoracid polyradiculopathies can occur at the same time. Diabetic neuropathic cachexia is a syndrome which results when polyradiculopathy and peripheral neuropathy occur simultaneously. Severe weight loss, wasting and muscle weakness result. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Poliradicolopatia, cont. Poliradicolopatie sono diagnosticate con studi di elettromiografia Trattamento Cura del piede Controllo glicemico Controllo del dolore Patients should be diagnosed based on history, clinical examination, and electromyographic (EMG) studies. Foot care, intensive glucose control, and treatment for pain are the three main elements of treatment for polyradiculopathy, similar to peripheral neuropathy. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Neuropatia autonomica Colpisce I nervi del sistema nervoso autonomo che controllano gli organi interni Periferico Genitourinario Gastrointestinale Cardiovasculare Può essere sintomatica o asintomatica Autonomic neuropathy can affect the limbs, the genitals and urinary tract, the gastrointestinal tract, or the heart. This form of neuropathy is classified as clinical or subclinical based on the presence or absence of symptoms. The next five slides will review the four main categories of neuropathy affecting the autonomic nervous system. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

NEUROPATIA AUTONOMICA (cont.) Subdola, in quanto spesso asintomatica, la sua incidenza è molto variabile (dall’ 1,6% al 20% e oltre a seconda della popolazione esaminata e dei tests diagnostici utilizzati). Dal momento che la N.A. può interessare qualsiasi apparato (cardiovascolare, gastrointestinale, genitourinario, periferico), quando è presente la qualità della vita peggiora e la mortalità aumenta del 25-50% entro 5-10anni. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

NEUROPATIA AUTONOMICA CARDIOVASCOLARE La neuropatia autonomica cardiovascolare è la forma più studiata, e associata ad aumento di rischio di ischemia miocardica silente e morte improvvisa. Test diagnostici non invasivi (HRV) : - Breath test - Lying to standing - Ipotensione posturale P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Neuropatia Autonomica ccardiovascolare Sintomi/ Segni Intolleranza allo sforzo Ipotensione ortostatica Trattamento Discontinuare farmaci che possono aggravare i sintomi Modificare le posture (cambiare posizione lentamente, sollevare lo schienale del letto) Aumentare il volume plasmatico Subclinically, cardiovascular autonomic neuropathy is diagnosed by cardiovascular reflex testing. Clinically, the disorder manifests itself in the form of an inability to exercise and postural or orthostatic hypotension. Exercise intolerance can be caused by impaired modulation of the sympathetic nerves leading to irregular heartbeat. Denervation of the heart muscle can also occur in advanced cases and is characterized by a fixed heart rate of 80-90 beats per minute. In such cases, myocardial infarction can occur. Postural hypotension is defined as a fall in systolic blood pressure in excess of 20mmHg when in an upright position.This condition is caused by a combination of central and peripheral cardiovascular sympathetic denervation. Hypertension can also occur at night when the patient is supine. Postprandial hypotension is not uncommon, and could be caused by a pooling of bloodin the abdomen. Postural symptoms can be treated by discontinuing drugs which may aggravate the disorder, and by making slow rather than sudden changes in posture. Elevating the head of the bed at night can prevent hypertension. Another method of treatment is to cross the legs while standing, and “tense” the leg muscles to increase cardiac output. Increasing the plasma volume of the blood with mineralocorticoid fludrocortisone and a high salt diet can be helpful in severe cases. P. Melga -DiSEM - Univ. Genova

Neuropatia autonomica Apparato genitourinario Disfunzione erettile Vescica neurogena (ridotta sensibilità vescicale con alterazioni nello svuotamento) Lubrificazione vaginale difettosa Sistema metabolico Ipoglicemia asintomatica Apparato della termoregolazione e sudoriparo Sudorazione ridotta nella parte inferiore del corpo e aumentata al volto e al tronco Iperidrosi spontanea o dopo assunzione di cibi speziati Sudorazione gustativa Inversione del gradiente termico (piedi più caldi delle mani a basse temperature)

Neuropatia autonomica Apparato pupillare Miosi Anisocoria Riduzione riflesso fotomotore e di accomodazione Apparato cardiovascolare Tachicardia a riposo e mancata variazione della frequenza cardiaca allo sforzo e a riposo Ipotensione ortostatica con astenia e vertigini Ischemia miocardica silente Apparato respiratorio Apnee notturne Ridotta risposta diaframmatica Diminuita attività bronchiolare Apparato gastrointestinale Diarrea, stipsi o alternanza Disfagia per i solidi, pirosi, dispepsia, vomito, ripienezza gastrica Incontinenza sfinterica

Ipertensione arteriosa-1 Ipertensione e diabete sono spesso associate, ed insieme aumentano la probabilità di sviluppare disturbi cardiovascolari e cerbrovascolari, infarti, disturbi renali, danni ai vasi sanguigni delle gambe L’ipertensione è spesso collegata all’obesità viscerale, dislipidemie, sedentarietà, malattie coronariche, ipertrofia del ventricolo sin, e fumo Più comune negli uomini Può esacerbare la nefropatia e la retinopatia diabetica

Ipertensione arteriosa-2 Nel DM1 l’ipertensione è correlata al danno renale e solitamente non è presente alla diagnosi. La pressione diastolica e quella sistolica aumentano in modo proporzionale Nel DM2 l’ipertensione è correlata all’obesità, all’IR, e all’età, e solitamente è già presente alla diagnosi. La pressione sistolica aumenta maggiormente rispetto a quella diastolica

Terapia dell’ipertensione Cambiamento dello stile di vita: alimentazione e attività fisica Terapia farmacologica: ACE-inibitori o ARB Diuretici Calcio-antagonisti Beta-bloccanti

Target controllo pressorio: P.A. ottimale: < 130/80 mmHg P.A. ottimale nei pz. micro- e macroalb.: < 125/75 mmHg

Cardiopatia coronarica Correlata alla durata del diabete, non alla gravità Nel DM diversi sono i fattori responsabili della comparsa di aterosclerosi e della rottura della placca: Iperglicemia Scarso controllo glicemico Iperinsulinemia Anomalie assetto lipidico Anomalie coagulazione Nefropatia Ipertensione Clinica: IMA (spesso asintomatici) Angina Morte improvvisa

Cardiomiopatia Disfunzione tipica dei diabetici che si presenta con insufficienza cardiaca congestizia, in assenza di alterazioni cardiache a base arterosclerotica, valvolare, ipertensiva, congenita e alcolica F:M=2:1 Clinica: Cardiomegalia Insufficienza biventricolare Ritmo di galoppo Ipertrofia ventricolare sinistra all’ECG Quadro emodinamico: Aumento P telediastolica ventricolare sinistra Riduzione gittata sistolica e della frazione d’eiezione Calo complince ventricolare sinistra

Vasculopatia periferica Fattori di rischio: Età Durata diabete Diabete Fattori genetici Fumo Iperglicemia Ipercolesterolemia ipertensione Clinica: Claudicatio intermittens (dolore tipo crampo o fitta nel distretto interessato prima durante lo sforzo poi a riposo) Gangrena

Arteriopatia cerebrale Più frequente nei soggetti diabetici Nei diabetici è buona norma eseguire la periodica auscultazione dei vasi del collo (soffio?) e l’eco-doppler carotideo In caso di sospetta arteriopatia cerebrale: esame neurologico, TC o RMN Fattori di rischio: Alterazioni assetto lipidico e glucidico Alterazioni della coaglulazione Ipertensione arteriosa Clinica: Ictus Deficit neurologico parzialmente reversibile TIA

Qual è il messaggio da portare a casa Qual è il messaggio da portare a casa? 1- controllo glicemico 2-controllo della PA 3-controllo del profilo lipidico 4-regolari controlli specialistici

Obiettivi Raccomandati per il Controllo Glicemico ADA1 Obiett. AACE2 Obiett. IDF3 Indicatore biochimico1 Normale1 HbA1C* (%) <6,0 <7,0 6,5 6,5 FPG (mg/dL) Media pre-prandiale <100 90-130 <110 <110 PPG (mg/dL) <140 <180 <140 <145 Si riscopre l’importanza del controllo metabolico, che deve essere valutato non solo da obiettivi sempre più stringenti per l’HbA1c, ma anche sei valori di glicemia pre, e soprattutto per alcune linee guida, post prandiali *Riferito al range non-diabetico con metodo DCCT 1 1. ADA, Diabetes Care 2007 2. AACE/ACE, Endocr Pract. 2002. 3. Global Guideline IDF for Type 2 Diabetes, 2005

Target controllo pressorio: P.A. ottimale: < 130/80 mmHg P.A. ottimale nei pz. micro- e macroalb.: < 125/75 mmHg

Target controllo lipidico Colesterolo totale <200 Colesterolo HDL >45-50 Colesterolo LDL <100 <70 Trigliceridi <150

Prevenire le complicanze del diabete per avere una buona qualità di vita Corretta alimentazione Regolare esercizio fisico Controllo glicemico Controllo pressorio Controllo lipidico Regolari controlli specialistici grazie per l’attenzione