Corso Integrato di Malattie del Sistema Nervoso aa Sindromi extrapiramidali Sindrome cerebellare Prof. Marina Melone

Sistemi di controllo del movimento Gangli della base Cervelletto Corteccia (M 1, motoria primaria) Fascio piramidale Muscolo Midollo spinale I due principali sistemi in grado di influenzare la corteccia motoria sono i gangli della base ed il cervelletto

CORTEX SPINAL CORD THALAMUS STRIATUM GL.PALLIDUS SUB NIGRA MUSCLES

Sindrome extrapiramidale Insieme eterogeneo di patologie dei nuclei della base, caratterizzati da alterazioni della motilità non riconducibili a deficit di forza, atassia o aprassia. Acinesie, ipocinesie e bradicinesie Ipercinesie Movimenti involontari Alterazione del tono muscolare (ipertono o ipotono)

C. Warren Olanow, Neurology 2009;72;S1-S136 The basal ganglia network is stabilized by multiple feedback and feed forward loops, and by the modulatory effects of dopamine, which extends throughout the basal ganglia system, thalamus, and cerebral cortex, and is not confined to the striatum. SMA supplementary motor area; GPe external globus palidus; STN subthalamic nucleus; CM-PF centre median-parafascicular; SNc

MINK JW Arch Neurol 2003;60:

Il talamo, importante crocevia, distribuisce le informazioni sensitivomotorie tra midollo, troncoencefalo, cervelletto, gangli della base (GB) e aree corticali a funzione motoria

Sindrome ipertonica- ipocinetica, tipica della malattia di Parkinson (degenerazione della substantia nigra, pars compacta). Acinesia, rigidità, tremore Sindrome ipotonica- ipercinetica, tipica della Corea di Huntington (degenerazione del nucleo striato). Atetosi, corea, torcicollo spasmodico, distonia di torsione, ballismo.

Sindromi ipotonico-ipercinetiche Sindromi coreiche (caudato e putamen) Movimenti irregolari, repentini, di breve durata, aritmici, a variabile localizzazione, afinalistici (κορεια=danza) Sindromi atetosiche (putamen e pallido) Lenti e continui movimenti tentacolari di flesso-estensione dellarticolazione degli arti soprattutto superiori e a livello distale (danzatrici giavesi)

GANGLI DELLA BASE: correlazioni clinico-patologiche. Sindrome clinica Parkinsonismo Corea Ballismo Distonia Tic Mioclonie Sede lesionale SNc (meno spesso striato, GP) Caudato (meno spesso NST) NST (meno spesso striato) Putamen (meno spesso talamo, GP, sedi extra GB) Sconosciuta (striato ventrale?) Molte sedi (non limitate ai GB) SNc (substantia nigra pars compacta), NST (nucleo subtalamico), GP (globus pallidus), GB (gangli della base)

Movimenti involontari Tipo -> afinalistici o imitazione di movimenti finalistici (tic) Sede Ampiezza Velocità Frequenza Ritmo Costanza Fattori modificanti Interferenza coi movimenti volontari Grado di disabilità La frequenza dei movimenti ritmici si misura in Hertz

Corea, atetosi, ballismo Possono coesistere e avere caratteristiche di transizione (movimenti coreo-atetosici) Corea: tipica di patologie degerative eredutarie (Corea di Huntington) Atetosi: movimenti afinalistici, lenti, tentacolari, localizzati per lo più all'estremità degli arti. Adduzione-abduzione, prono-supinazione, flesso-estensione. Ballismo. Movimenti improvvisi, rapidi, ampi, afinalistici.

Sindrome di Gilles de la Tourette Tic multipli associati a movimenti di annusamento, versi, vocalizzazioni involontarie, impulsi aggressivi e compulsivi. Tic multipli associati a movimenti di annusamento, versi, vocalizzazioni involontarie, impulsi aggressivi e compulsivi. Esordio infantile Esordio infantile Comportamento motorio ripetitivo e fastidioso (saltelli, accovacciamenti, giravolte) Comportamento motorio ripetitivo e fastidioso (saltelli, accovacciamenti, giravolte) Palilalia, coprolalia Palilalia, coprolalia Familiarità Familiarità

Tremore Oscillazioni ritmiche, involontarie, di una parte del corpo con movimento modesto e con distribuzione e frequenza più o meno costante, che risultano dallazione alternata o sincrona di un gruppo di muscoli e dei loro antagonisti. Si accentuano con lemozione e lo sforzo; si riducono con il riposo; scompaiono con il sonno. Si associano in genere ad ipertonia.

Classificazione dei tremori Tremore a riposo -> Parkinsoniano Tremore intenzionale -> Cerebellare Tremore posturale Essenziale (senile, familiare) Da patologie neurologiche Aumento del tremore fisiologico (posizione, febbre, freddo, alcool, farmaci, ipertiroidismo, ipoglicemia...) Tremori di tipo misto Tremori isolati Del palato, della scrittura, della voce

TIPO DI TREMORE TIPO DI TREMOREFREQUENZA(Hz) SEDI PRINCIPALI AGENTI SCATENANTI AGENTI ATTENUANTI FISIOLOGICO8-13Mani Adrenalina, b- agonisti Alcol; b-antagonisti PARKINSONIANO (A RIPOSO/POSTURALE) 3-5 Mani, avambraccia,dita, piede Stress emotivi L-DOPA, anticolinergici CEREBELLARE (INTENZIONALE) 2-4 arti, tronco, capo Stress emotivi Alcol ESSENZIALE4-8 mani, capo, corde vocali Ansia, paura, b- agonisti, affaticamento Alcol propanololo, primidone A SCOSSE ALTERNATE 3,5-6 Mani, capo idem Clonazepam alcol b- agonisti POSTURALE DAZIONE 5-8maniidemb-antagonisti ORTOSTATICO4-7 Arti inferiori Stazione eretta Riposo, marcia DA NEUROPATIA 4-7mani- MIOCLONO PALATALE 1-2 Palato, faccia, muscoli prossimali arti - Clonazepam, valproato

17 Miscellanea MIOCLONIA SEMPLICE (o SEGMENTALE): contrazione simile a scosse di un gruppo di muscoli, irregolari per ritmo e ampiezza, con distribuzione asincrona ed asimmetrica MIOCLONIA SEMPLICE (o SEGMENTALE): contrazione simile a scosse di un gruppo di muscoli, irregolari per ritmo e ampiezza, con distribuzione asincrona ed asimmetrica MIOCLONIA DIFFUSA (o MULTIPLA): scosse diffuse a tutto il corpo MIOCLONIA DIFFUSA (o MULTIPLA): scosse diffuse a tutto il corpo Sindrome di Gilles de la Tourette Tic multipli associati a movimenti di annusamento, versi, vocalizzazioni involontarie, impulsi aggressivi e compulsivi. Tic multipli associati a movimenti di annusamento, versi, vocalizzazioni involontarie, impulsi aggressivi e compulsivi. Esordio infantile Esordio infantile Comportamento motorio ripetitivo e fastidioso (saltelli, accovacciamenti, giravolte) Comportamento motorio ripetitivo e fastidioso (saltelli, accovacciamenti, giravolte) Palilalia, coprolalia Palilalia, coprolalia Familiarità Familiarità Asterixis: Interruzioni irregolari del mantenimento prolungato di una postura

Prima descrizione formale pubblicata nel 1817 in "An Essay on the Shaking Palsy", ad opera di un chirurgo londinese di nome James Parkinson Nel 1877, il Dr Julius Althaus denomina la malattia e nella stessa epoca il Prof Jean Marie Charcot, dellUniversità di Parigi, insieme a una sistematica e attenta descrizione della malattia aggiunse tra i sintomi la rigidità muscolare Sintomi e terapie potenziali menzionate in: Ayurveda, il sistema della medicina praticata in India fin dal 5000 a.C. Primo testo di medicina cinese, Nei Jing, che apparve 2500 anni fa Storia della Malattia di Parkinson Tre sintomi cardini : tremore a riposo bradicinesia rigidità muscolare

MALATTIA DI PARKINSON Quadro clinico Segni motori Segni psichici Segni sensitivi Segni disautonomici Tremore Rigidità Bradicinesia/acinesia Instabilità posturale Bradifrenia Depressione Demenza SINDROME NON MOTORIA

parkinsonismo stipsi Depressione e demenza Disordini del sonno anosmia Disfunzione autonomica PARKINSON Iposmia E.Tolosa et al. Diagnosis and the premotor phase of PD Neurology 2009;72;S1-S136

I sintomi non motori della malattia di Parkinson sono spesso sottostimati. La Movements Disorders Society (MDS) ha completato la revisione della Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS) al fine di inserire la sezione Non motor Experiences of Daily Living. Movements Disorders. Vol.22, No.1, 2007, pp I Sezione: 4 items (1-4); funzioni cognitive, il comportamento e lumore. II Sezione: 13 items (5-17); prestazioni e grado di autonomia nelle attività della vita quotidiana, in condizioni ON e OFF. IV Sezione: complicanze della terapia (durata e gravità delle discinesie e delle fluttuazioni motorie). III Sezione: 14 items (18-31); segni motori, in condizioni ON e OFF. V Sezione: versione modificata della scala di Hoehn e Yahr (gravità della malattia). VI Sezione: grado di compromissione funzionale globale (scala di Schwab e England). UPDRS

Changing concepts in Parkinson disease Moving beyond the Decade of the Brain C.Marras and A.Lang Neurology 2008;70; J. William Langston Points Of View / The parkinson's complex: Parkinsonism is just the tip of the iceberg Annals of Neurology, 2006

The premotor phase of Parkinsons disease Parkinsonism and Related Disorders 13 (2007) S2–S7 Premotor symptoms Related brain structures Braak staging Smell loss Olfactory bulb; anterior 1 olfactory nucleus Depression Locus coeruleus; raphe nuclei 1 Constipation Dorsal nucleus of the vagus; 2 enteric plexus neurons? REM behavior disorder Locus coeruleus; 2 pedunculopontine nucleus? Excessive daytime sleepiness Other, less well-documented, premotor symptoms Restless-legs syndrome, anxiety, pain, apathy and fatigue

Contrazioni muscolari prolungate che causano movimenti involontari, generalmente lenti ma talvolta rapidi e ripetitivi (spasmo distonico), che interessano singoli muscoli o gruppi muscolari ma che comunque tendono alla progressione verso posture fisse abnormi. Scompaiono con il sonno; si intensificano in condizioni di stress o durante il movimento volontario (distonie dazione). E riportabile ad una lesione dei gangli della base, in particolare del putamen. MOVIMENTI INVOLONTARI

Etiologia Clinica Idiopatica: familiare sporadica Sintomatica Focale Segmentale Multifocale Generalizzata Emidistonia Distonia primaria generalizzata o Distonia torsionale idiopatica Distonia Dopa-responsiva Blefarospasmo Distonia oro-mandibolare Disfonia distonica Disfagia distonica Torcicollo spasmodico Crampo dello scrivano Sindrome di Meige assiale brachiale crurale

Distonie focali TORCICOLLO SPASMODICO: spasmi o contrazioni intermittenti aritmici, brevi o prolungati, di un muscolo o di un gruppo di muscoli adiacenti. TORCICOLLO SPASMODICO: spasmi o contrazioni intermittenti aritmici, brevi o prolungati, di un muscolo o di un gruppo di muscoli adiacenti. BLEFAROSPASMO:contrazione forzata degli orbicolari delle palpebre che può portare a cecità funzionale. BLEFAROSPASMO:contrazione forzata degli orbicolari delle palpebre che può portare a cecità funzionale. SPASMI LINGUALI, FACCIALI e OROMANDIBOLARI:apertura forzata della mandibola, retrazione delle labbra, spasmo del platisma, protrusione della lingua SPASMI LINGUALI, FACCIALI e OROMANDIBOLARI:apertura forzata della mandibola, retrazione delle labbra, spasmo del platisma, protrusione della lingua CRAMPO DELLO SCRIVANO, CRAMPO DEL MUSICISTA e altre distonie professionali CRAMPO DELLO SCRIVANO, CRAMPO DEL MUSICISTA e altre distonie professionali TIC e spasmi d abitudine: da manierismi idiosincrasici semplici altamente personalizzati (della lingua, delle labbra) ad azioni ripetitive come annusare, schiarirsi la gola, sporgere il mento in avanti. Caratteristiche principali sono la stereotipia e l irresistibilità. Frequente nei bambini tra 5-10 anni TIC e spasmi d abitudine: da manierismi idiosincrasici semplici altamente personalizzati (della lingua, delle labbra) ad azioni ripetitive come annusare, schiarirsi la gola, sporgere il mento in avanti. Caratteristiche principali sono la stereotipia e l irresistibilità. Frequente nei bambini tra 5-10 anni

Cause di distonia Distonie ereditarie Distonia muscolorum deformans Distonia associata ad altre malattie eredogenerative Distonia giovanile- S. di Parkinson Distonie idiopatiche Atetosi doppia da ipossia cerebrale Kernicterus Malattia di Hallervorden-Spatz Corea di Huntington Malattia di Parkinson Malattia da accumolo lisosomiale Distonie focali Torcicollo spasmodico Blefarospasmo Spasmo emifacciale Distonia oromandibolare

DYT1: Early-onset generalized torsion dystonia (Oppenheim Dystonia) Eredità autosomica dominante con una penetranza ridotta(~30%, 70% asintomatici) Maggior parte dei casi causata da delezione GAGdel gene DYT1 su cromosoma 9q34, che determina perdita di residuo di acido glutammico nella proteina TorsinA (Ozelius et al., Nature Genetics, 1997) No evidenza di neurodegenerazione Tipico fenotipo DYT1 :- early-onset (< 28 anni), esordio ad un arto; frequente generalizzazione; No trattamenti curativi

Sindromi cerebellari

Funzione cerebellare: Controllo ipsilaterale Coordinazione dellattività muscolare durante il movimento (specie movimenti complessi) Apprendimento di nuovi movimenti attraverso la pratica Automatizzazione del movimento

Può essere distinto in tre segmenti: Lobo flocconodulare o archicerebello o vestibolocerebello Lobo anteriore o paleocerebello o spinocerebello Lobo posteriore o neocerebello o pontocerebello È una distinzione anatomica, filogenetica, funzionale. Faccia inferiore Faccia superiore Il cervelletto

Suddivisioni longitudinali della corteccia cerebellare (verme, parte intermedia, emisfero). Ad ogni parte corrisponde un nucleo cerebellare : nucleo fastigiale (FAST) per il verme, nucleo interposto anteriore (NIA) e posteriore (NIP) per la parte intermedia e nucleo dentato (DENT) per la parte emisferica. Il nucleo vestibolare laterale (VEST) riceve delle proiezioni di origine vermiana. I lobuli I-IX appartengono al corpo del cervelletto, il lobulo X al lobo flocculonodulare (archicerveletto). Notare la doppia rappresentazione somatotopica al livello del lobo anteriore e del lobo posteriore.

Dal cervelletto, a seconda dellarea considerata, partono ed arrivano numerose vie di connessione sia con il sistema nervoso periferico, sia di integrazione con altri sistemi motori e sensitivi. Dalla zona vermiana, utile per il controllo della motilità di sostegno, partono efferenze verso il nucleo vestibolare e la formazione reticolare ed arrivano afferenze spino-cerebellari. Dalla parte paravermiana, utile per lintegrazione della motilità intenzionale con il controllo della motilità di sostegno, partono efferenze verso il nucleo rosso ed il talamo, ed arrivano afferenze dai sistemi sensitivi e da collaterali del fascio cortico-spinale. Gli emisferi ricevono informazioni da gran parte della corteccia attraverso i nuclei pontini trasformando i progetti di movimento in programmi di movimento che attraverso la via dentato talamo corticale integrano lesecuzione dei movimenti.

Afferenze ed efferenze cerebellari Afferenze: Vestibolari (ganglio vestibolare e nuclei vestibolari) Spinali e trigeminali (fasci spinocerebellari) Olivari Nuclei pontini Corteccia cerebrale Efferenze: Nuclei vestibolari Formazione reticolare Midollo spinale Nucleo rosso Midollo spinale Nuclei ventrolaterale e intralaminari del talamo Corteccia cerebrale

La clinica umana rinvia essenzialmente alla suddivisione longitudinale e trasversale. Per lesione del lobo flocculonodulare si hanno disturbi dellequilibrio e nistagmo, per la regione vermiana disturbi motori che coinvolgono la testa ed il tronco, così come ipotonia e disturbi posturali, per la regione intermedia disturbi della locomozione. Infine, il coinvolgimento degli emisferi neocerebellari, genera unatassia o incordinazione spazio/temporale dellattività cinetica volontaria con ipermetria, adiadococinesia, discronometria e asinergia. Si distinguono, così, in maniera globale, lesioni più mediane che toccano lequilibrio, la marcia e il tono (sindrome vermiana o statica) e le alterazioni più laterali che si esprimono soprattutto con atassia (sindrome emisferica o cinetica). Le sindromi cerebellari sono ipsilaterali alla lesione. I sintomi in genere appaiono per lesioni estese con coinvolgimento dei nuclei profondi. Per piccole lesioni il resto del sistema motore giuoca un ruolo suppletivo.

(dal greco: α + τασσειν, mettere in ordine incoordinazione del movimento)

Le atassie Sono un disturbo della stazione eretta, dell'andatura e della coordinazione che si verificano in assenza di deficit di forza. ATTENZIONE: NON TUTTE LE ATASSIE SONO CEREBELLARI! ATASSIA cerebellare (ROMBERG -) vs ATASSIA sensitiva (ROMBERG +)

Classificazione delle atassie

Atassia cerebellare Astasia cerebellare Andatura atassica cerebellare Asinergia -> Scomposizione del movimento Adiadococinesia Nistagmo cerebellare Disartria Dismetria Disgrafia Tremore intenzionale Deviazioni toniche posturali Ipotonia posturale Atassia centrale causata dalla compromissione del cervelletto o delle vie spinocerebellari.

LATASSIA PUO INTERESSARE QUALSIASI SEGMENTO CORPOREO Arti superiori Atassia del gesto Arti inferiori Atassia della marcia Tronco Atassia posturale

IL MOSAICO DELLA SINDROME CEREBELLARE I. Dismetria II. Asinergia (scomposizione del movimento) III. Adiadococinesia IV. Discronometria V. Freinage telecinetico Incapacità di eseguire con ritmo rapido movimenti in direzioni opposte (p.e.: battere la coscia alternativamente con il palmo o con il dorso della mano)

DISTURBI DEL MOVIMENTO OCULARE Dismetria oculare Saccadi ipo- o ipermetriche Incursioni di saccadi nei movimenti di inseguimento lento Nistagmo da paralisi di sguardo i pz non sono in grado di mantenere una posizione di sguardo eccentrica DISARTRIA Eloquio rallentato Parola scandita, ritmo irregolare Volume variabile (a volte esplosivo)

LESIONI EMISFERO CEREBELLARE: ipotonia, disturbi posturali, atassia, e lieve ipostenia degli arti omolaterali LESIONI NUCLEI PROFONDI e PEDUNCOLI CEREBELLARI:stessi disturbi delle lesioni emisferiche LESIONI VERMIANE: instabilità nella stazione eretta e nella marcia Incoordinazione dei movimenti volontari; caratteristico tremore intenzionale; disturbi dell equilibrio e della deambulazione; riduzione del tono muscolare.

Cause di atassia cerebellare Malattie degenerative (Atassia di Friedreich, atrofie multisistemiche, SCA) Malattie prioniche (CJD, GSS...) Infiammatoria (Sclerosi multipla) Infettive (Cerebellite virale postinfettiva) Neoplasie (Medulloblastoma, astrocitoma, emangioblastoma...) Paraneoplastiche (associate a opsoclono in carcinoma ovarico e mammario, autoimmuni ) Associate ad alcolismo e carenze nutrizionali (B12) Intossicazioni (litio, barbiturici, fenitoina, inalazione di solventi, mercurio...) Malformative (es. malformazione di Arnold-Chiari)

Sindromi vestibolari Mentre gli emisferi cerebellari provvedono alla regolazione degli arti singolarmente, il verme cerebellare e i nuclei vestibolari provvedono alla regolazione dei movimenti e al mantenimento della postura del tronco. Nellambito della sindrome vestibolare un sintoma estremamente frequente è la vertigine. Sindromi vestibolari: astasia, abasia, vertigini, nistagmo

Sommario Gangli basali-5 nuclei Input dalla corteccia cerebrale LOutpout è inibitorio sulle aree corticali motorie La Patologia causa disordini con movimenti ipo o ipercinetici Aiutano a selezionare un pattern motorio Cervelletto-3 sottodivisioni funzionali Input dalla periferia, troncoencefalo, e corteccia cerebrale LOutpout è eccitatorio per il troncoencefalo e le aree corticali motorie Correlazione anatomo- clinica:atassia della marcia, tremore, o atassia degli arti Coordina il movimento