La nefropatia diabetica SOC Nefrologia ed Emodialisi Dott. Walter Mancini SOC Nefrologia ed Emodialisi Ospedale di Pordenone Lignano 21.08.09

Diabete mellito (DM) Gruppo di disordini metabolici a diversa eziologia caratterizzati da iperglicemia cronica associata ad alterazioni del metabolismo glucidico, lipidico e proteico secondaria a difetti della secrezione insulinica, dell’azione insulinica o entrambe WHO 1999

Diabete mellito tipo 1 Processi autoimmuni (tipo 1A) Distruzione beta-cellulare pancreatica (idiopatici) (tipo 1 B) No forme secondarie di distruzione beta-cellulare (fibrosi cistica)

Diabete mellito tipo 2 Disordini dell’azione dell’insulina Disordini della secrezione di insulina No forme autoimmuni Sindrome metabolica

Caratteristiche cliniche della Sindrome Metabolica* *La diagnosi è confermata quando sono presenti > 3 fattori Fattore di Rischio Valore diagnostico Obesità addominale (Circonferenza addominale) Uomini >102 cm Donne >88 cm Trigliceridi >150 mg/dl HDL-C <40 mg/dl <50 mg/dl Pressione Arteriosa >130 / >85 mm Hg (o ipert. trattata) Glicemia a digiuno >110 (>100**) mg/dl Clinical identification of the metabolic syndrome: NCEP-ATP III The NCEP ATP III guidelines define 5 components of the metabolic syndrome; at least 3 of the 5 criteria are required for the diagnosis of the metabolic syndrome. Note that the NCEP metabolic syndrome has different criteria for triglycerides and HDL-C, unlike the WHO definition, which lists high triglycerides and/or low HDL-C as a single factor. Almost all individuals in North America who have the metabolic syndrome have a high waist circumference as one of the criteria. Note also that the NCEP definition of the metabolic syndrome is more liberal than the NCEP major risk factors for blood pressure (140/90 mm Hg) and HDL-C (<40 mg/dl in both men and women) [1]. In 2003, the American Diabetes Association has recommended lowering the limit for impaired fasting glucose from 110 mg/dL to 100 mg/dlL. It seems likely that the NCEP criteria will eventually accept this new criteria for fasting glucose levels [2]. In 2004 a report from the series of workshops sponsored by the NIH, ADA and AHA reported the new ADA IFG criteria in a footnote to a table on the NCEP metabolic syndrome [3]. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-2497. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care 26:3160-3167,2003. Grundy SM, Brewer HB, Cleeman JI, Smith SC, Lenfant D, for the Conference Participants. Definition of metabolic syndrome: report of the National, Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation. 2004;109:433-438. ** 2003 New ADA IFG criteria (Diabetes Care) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486-2497.

Sindrome Metabolica: alcuni numeri 50% degli Europei sono sovrappeso 30% sono Obesi 23-24% in USA hanno SM WHO ha stimato che circa 2.5 milioni di morti nel mondo siano dovute al sovrappeso ed in questi casi le malattie cardiovascolari sono la causa principale di morte SM: ICD-9-CM code = 277.7 Metabolic syndrome The metabolic syndrome is also known as the insulin resistance syndrome, dysmetabolic syndrome, and syndrome X. There is no precise definition of this syndrome, but it represents a specific body phenotype in conjunction with a group of metabolic abnormalities that are risk factors for coronary heart disease (CHD). Characteristics of this syndrome include abdominal obesity, insulin-resistant glucose metabolism (hyperinsulinemia, high fasting plasma glucose concentrations, impaired glucose tolerance), dyslipidemia (hypertriglyceridemia, low serum HDL-cholesterol concentration), and hypertension. Recently, additional metabolic abnormalities associated with abdominal obesity that are also risk factors for coronary heart disease have been identified, such as increased serum concentrations of apolipoprotein B, small, dense low-density-lipoprotein (LDL) particles, increased C-reactive protein, increased plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), and impaired fibrinolysis [1-3]. Obesity itself is not a requirement for the metabolic syndrome, and metabolically obese, normal-weight persons, presumably with increased abdominal fat mass, have been identified [4]. Approximately 22% (47 million) of the US adult population have the metabolic syndrome, as defined by the Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) (ATP III) [5]. This diagnosis was made by having 3 or more of the following: 1) abdominal obesity (waist circumference >102 cm for men and >88 cm for women), 2) hypertriglyceridemia (150 mg/dL or 1.69 mmol/L), 3) low HDL cholesterol (<40 mg/dL or 1.04 mmol/L in men; <50 mg/dL or 1.29 mmol/L in women), 4) high blood pressure (130/86 mm Hg), and 5) high fasting glucose (110 mg/dL or 6.1 mmol/L). Recently, the metabolic syndrome was formally recognized as a distinct medical condition, and the ICD-9-CM code 277.7 for Dysmetabolic Syndrome X was approved by the Centers for Disease Control. This syndrome denotes the presence of a constellation of metabolic abnormalities, such as those listed in this figure, but does not require that a predetermined number of components be present. Lemieux I, Pascot A, Prud'homme D, et al. Elevated C-reactive protein: another component of the atherothrombotic profile of abdominal obesity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:961-967. Landin K, Stigendal L, Eriksson E, et al. Abdominal obesity is associated with an impaired fibrinolytic activity and elevated plasminogen activator inhibitor-1. Metabolism 1990;39:1044-1048. Lemieux I, Pascot A, Couillard C, et al. Hypertriglyceridemic waist: a marker of the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia; hyperapolipoprotein B; small, dense LDL) in men? Circulation 2000;102:179-184. Ruderman N, Chisholm D, Pi-Sunyer X, Schneider S. The metabolically obese, normal-weight individual revisited. Diabetes 1998;47:699-713. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults. Findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002;287:356-359. Van Gaal LF, et al. Lancet 2005;365:1389-97

Insulino-resistenza: difetto chiave? Intolleranza Glucosio Patologia Macrovascolare Iperglicemia Insulino Resistenza Alterata Fibrinolisi Ipertensione The metabolic syndrome is a constellation of interrelated risk factors thought to be linked by the core defect of insulin resistance. Reusch JEB. Current concepts in insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol. 2002;90(suppl):19G-26G. Disfunzione Endoteliare Obesità Dislipidemia Modificata da Reusch JEB. Am J Cardiol. 2002;90(suppl):19G-26G.

La sindrome metabolica come “cluster” di fattori di rischio Obesità Addominale Intolleranza Glucosio/Resistenza Insulina Ipertensione Dislipidemia Aterogena Stato Proinfiammatorio/ Protrombotico Diabete CVD Characteristics of the metabolic syndrome: NCEP-ATP III In 2001, the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP Treatment Panel III, or ATP III) released updated guidelines for cholesterol testing and management that included a definition and treatment recommendations for the metabolic syndrome. According to ATP III, the metabolic syndrome consists of a constellation of risk factors that place patients at risk for both the development of type 2 diabetes and atherosclerotic disease. The hallmarks of the syndrome are: Abdominal obesity Atherogenic dyslipidemia – characterized by elevated triglycerides, small LDL particles, and low HDL Elevated blood pressure Insulin resistance with or without glucose intolerance A prothrombotic state A proinflammatory state These “lipid and non-lipid risk factors of metabolic origin” not only increase the risk of type 2 diabetes, but also enhance the risk for coronary heart disease “at any given cholesterol level.” Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486-2497. National Cholesterol Educational Program (NCEP), Adult Treatment Panel (ATP) III; 2001

Sindrome metabolica ed età (NHANES III) 50 Maschi Femmine 45 40 35 Prevalenza SM = età - 20 30 Prevalenza (%) 25 20 15 10 Increasing prevalence of NCEP metabolic syndrome with age (NHANES III) The age-adjusted prevalence of the metabolic syndrome as defined by ATP III in an analysis of 8814 nationally representative, non institutionalized US citizens (age, >20 y; [1]) was 23.7% and was similar for both men and women across the age spectrum. Metabolic syndrome was defined as having 3 or more of the following: waist circumference >102 cm/>88 cm (male/female), serum triglyceride levels of at least 150 mg/dL, HDL levels of <40/<50 mg/dL (male/female), blood pressure of at least 130/85 mm Hg, or serum glucose levels of at least 110 mg/dL. It is usually said that the prevalence of the metabolic syndrome in the United States is 23 or 24%. However, this is not a useful statement since the prevalence of the metabolic syndrome markedly increases with age. The prevalence of the metabolic syndrome is <10% in individuals aged 20–29 years, 20% in individuals aged 40–49 years, and 45% in individuals aged 60–69 years. Thus it might be more useful to suggest that the estimated prevalence of the metabolic syndrome is an individual's age minus 20. Ford ES et al. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA. 2002; 287:356-359. 5 Media Prevalenza 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 >70 Età Ford E et al. JAMA. 2002;287:356-359.

Sindrome Metabolica in Italia Dati dell’Osservatorio Epidemiologico Cardiovascolare - ISS % Prevalenza Maschi Femmine 35 30,2 30 27 24,8 25 23,5 23,5 23 20,3 20 17,4 15 10 5 Nord Centro Sud-Isole Totale

Ereditarietà

Istituto per la cura e per lo studio del diabete; regione Campania

Epidemiologia

Distribuzione del diabete nel mondo

PREVALENZA ED INCIDENZA DEL DM NELLA POPOLAZIONE GENERALE DM tipo 1 DM tipo 2 Prevalenza 0,2-0,5% 6-8% Incidenza 1-35/100.000 3% a 50 anni 11% a 70 anni

PREVISIONI DI CRESCITA DEL DM IN EUROPA OCCIDENTALE 1994-2000 1994-2010 DM Tipo 1 + 18,3% (~ 3%/anno) + 36% DM Tipo 2 + 27,5% (~4,5%/anno) + 54,9% Fonte: Comitato Diabete Italia

Previsione numero diabetici in Europa

DIABETE MELLITO Complicanze Complicanze microvascolari macrovascolari Nefropatia diabetica Retinopatia diabetica Neuropatia diabetica Aterosclerosi Cardiomiopatia diabetica

Morbilità e Mortalità del Diabete Causa principale di cecità nell’adulto Malattia cardiovascolare e stroke (  2-4 x ) Amputazioni (  15-40 x ) Causa principale di nefropatia end-stage Il costo delle complicanze è ingentissimo. Lo studio CODE2 ha stimato questo costo complessivo in 11.000 Miliardi di lire/anno che rappresenta il 4% della spesa sanitaria. La spesa maggiore va attribuita al costo del trattamento delle complicanze cardiovascolari e a quello della dialisi. In Italia si stima ci siano 9.000 pazienti in dialisi che aumenteranno a 15.000 nel 2005. 4a causa di morte per malattia 7a causa principale di morte Negli USA American Diabetes Association, Vital Statistics 1996. 5 A

Mentre le varie metodiche di laboratorio attualemente in uso (immunoturbidimetria, RIA, nefelometria) sono assai sensibili ed accurate, una certa variabilità intraindividuale (fino al 30-40%) nell’escrezione urinaria di albumina dipende da fattori scarsamente standardizzabili quali l’attività fisica, i pasti, la presenza di infiammazione e/o infezioni. E’ pertanto buona norma verificare l’escrezione urinaria di albumina in almeno due campioni in giorni non consecutivi prima di diagnosticare la presenza di microalbuminuria persistente in un paziente. Negli ultimi anni si è affermata la consuetudine di misurare il rapporto tra albumina e creatinina urinaria su campione urinari estemporaneo (meglio se raccolto di primo mattino) per ovviare alla necessità di raccogliere le urine delle 24 ore, una pratica poco gradita ai pazienti e gravata da numerose imprecisioni metodologiche

Come valutare la funzionalità renale? Creatininemia (mg/dl) Creatinina Clearance = U creat(mg/dl) x Diuresi delle 24ore / S creat x 1440

E L’ETA’?

GFR ed ETA’ GFR (ml/min) 160 140 120 100 80 60 40 20 10 20 30 40 50 60 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 età

Gradi di insufficienza renale Grado Lieve Moderato Severo Avanzato Valore del GFR (ml/min) Tra 90 e 60 Tra 60 e 30 Tra 30 e 15 < 15 In Italia ci sarebbero 15 milioni di persone in classe lieve e 2.200.000 con IRC non in HD Società Italiana di Nefrologia, 2005; Rapporto ISTAT 2007

NEFROPATIA DIABETICA Definizione

NEFROPATIA DIABETICA Alterazione della funzione renale causata dal diabete e definita clinicamente dalla presenza di proteinuria persistente, in assenza di infezioni delle vie urinarie, di altre malattie renali o di scompenso cardiaco.

NEFROPATIA DIABETICA Il decorso clinico è caratterizzato da ipertensione , edema , albuminuria di grado significativo, ed insufficienza renale progressiva.

Nefropatia diabetica: altri quadri clinici Nefropatia ischemica Necrosi della papilla Nefropatia da mezzo di contrasto Glomerulonefrite membranosa Neuropatia autonomica vescicale Infezioni urinarie

Epidemiologia

La dimensione del problema in Europa ed in Italia In Europa l’incidenza nel 2002 è stata mediamente del 20-25% con picchi del 39% in Finlandia e del 34% in Austria In Italia nel medesimo periodo l’incidenza è stata del 16%

Perché questo incremento? Incremento della prevalenza del diabete tipo 2 Aumento dell’aspettativa di vita dei pazienti diabetici tale da consentire la comparsa della nefropatia e la sua progressione Accesso dei pazienti diabetici ai programmi di terapia dialitica sostitutiva renale

Impatto economico della IRC e del DM In Italia circa il 3% del Fondo Sanitario Nazionale viene utilizzato per erogare assistenza dialitica a circa 45.000 cittadini, ovvero 0,08% della popolazione nazionale I costi per il DM tipo 2 rappresentano tra il 3 ed il 6% della spesa sanitaria totale in 8 paesi europei

Nefropatia diabetica: epidemiologia Incidenza simile nel DM tipo 1 e 2 Stimata in circa 25% dopo 20 anni Di questo 25% circa il 20% evolve verso l’uremia E il restante 80% ???

Nefropatia diabetica: epidemiologia Sesso F:M con DM di tipo 1 é 1,5:1 M:F con nefropatia é 1,7:1 M:F in dialisi é 1,1:1 Nel DM di tipo 2 M:F con nefropatia é 5:1

Nefropatia diabetica: epidemiologia Morbidità e Mortalità Tipo 1 Dopo 40 anni la mortalità é del 90% per i soggetti con nefropatia versus il 30% per quelli senza nefropatia. Tipo 2 70% in più di mortalità dopo 10 anni nei soggetti con proteinuria o microalbuminuria verso quelli senza.

Quadri anatomici

Alterazioni istopatologiche della ND Glomerulosclerosi A Glomerulosclerosi intercapillare diffusa B Glomerulosclerosi nodulare C Ispessimento della membrana basale Vasculopatia: arteriosclerosi e arteriolosclerosi Malattia tubulo-interstiziale

Nefrone Capsula di Bowman Arteria efferente Glomerulo Arteria afferente Tubulo convoluto distale Tubulo convoluto prossimale

Glomerulo Matrice extracellulare Cellule mesangiali

Rappresentazione microscopica di sezione di glomerulo in 3 dimensioni Matrice extracellulare Cellule mesangiali

Rappresentazione microscopica di una sezione di glomerulo Membrana basale Cellule endoteliali Rappresentazione microscopica di una sezione di glomerulo Cellule mesangiali Cellule epiteliali Matrice extracellulare

Membrana basale Cellule endoteliali Cellule mesangiali Proteinuria Il range nefrosico è dato da un contenuto di proteine urinarie > di 3,5 gr/24 ore Cellule epiteliali Matrice extracellulare

Storia naturale

Storia naturale della nefropatia diabetica Diabete di tipo 1 Storia naturale della nefropatia diabetica LOG AER Pressione arteriosa Range di normalità GFR normo- micro- macroalbuminuria Durata del diabete Diagnosi Diabete di tipo 2 LOG AER Pressione arteriosa Range di normalità GFR normo- micro- macroalbuminuria Durata del diabete Diagnosi

Stadi della nefropatia diabetica Stadio Caratteristiche Diabete Durata (anni) AER (micg/min) PA (mmHg) GFR (ml/min) 1. Iperfiltrazione e nefromegalia Tipo 1 0-5 h e poi <20 N h Tipo 2 Non definito h o N 2. Normoalb h GBMT ed espansione mesangiale 5-15 <20 10-30 10-20%/anno

Stadi della nefropatia diabetica Stadio Caratteristiche Diabete Durata (anni) AER (micg/min) PA (mmHg) GFR (ml/min) 3. Microalb (DN incipiente) Tipo 1 10-20 20-200 N e poi h N Tipo 2 0-15 h 20-40%/anno h (h ∆ 3 mmHg/anno) i 3-5/anno 4. Macroalb DN conclamata 15-25 >200 h (h ∆ 5 mmHg/anno) i ∆ 8-12/anno 5-20 i ∆ 4-12/anno 5. ESRD 20-30 h i (<20)

Stadi ed evoluzione della nefropatia diabetica Iperfunzione Silente Incipiente Proteinuria IRC Stadi ed evoluzione della nefropatia diabetica

Nefropatia diabetica in pazienti con diabete tipo 1 o 2 Diabete tipo 2 (anziano caucasico o giovane non caucasico) Percentuale di comparsa della nefropatia diabetica ~30% 10-15% Prevalenza di: Microalbuminuria 10-20% 15-30% Macroalbuminuria 5-50% Percentuale di progressione Incipientenefropatia conclamata 80% 50-80% Nefropatia conclamataESRD 20% 10-50% Velocità di progressione dall’inizio della DN conclamata all’ESRD 5-20 anni 5-25 anni

Potenziali fattori di progressione della nefropatia diabetica REVERSIBILE IRREVERSIBILE Controllo glicemico Età Pressione arteriosa Sesso Fumo Razza Albuminuria Etnia Dislipidemia Familiarità Dieta Età del diabete

Controllo dietetico

Fumo e DM Biesenbach, Clin Nephrol 1997 Confronto sul calo del GFR tra fumatori e non fumatori in paziente con nefropatia conclamata diabetica. Follow-up medio 70 mesi Biesenbach, Clin Nephrol 1997

Controllo glicemico e danno renale Glucosio tipo 1 buon controllo glicemico = 9% IRC Tipo 1 cattivo controllo glicemico = 40% IRC DCCT significativa riduzione della comparsa di microalbuminuria con accurato controllo glicemico (DM tipo 1) UKPDS riduzione delle complicanze micro-vascolari (DM tipo 2)

DIABETE TIPO 1: RELAZIONE tra AER ed HbA1c 40 HbA1c microalbuminuria 30 macroalbuminuria Prevalenza, % 20 10 <5 5- 6- 7- 8- 9- 10+ HbA1c % The EURODIAB IDDM Complications Study, Diabetologia 37: 278-285, 1994.

Relazione tra HbA1c e complicanze microvascolari (UKPDS) 60 HbA1c SBP 50 40 Incidenza di eventi microvascolari (per 1000 persone/anno%) 30 20 10 <6% <120 6-<7% 120-129 7-<8% 130-139 8-<9% 140-149 9-<10% 150-159 ≥10% ≥160 HbA1c SBP mmHg

Relazione tra controllo glicemico e decremento del GFR in uno studio prospettico in pazienti con DM tipo 1 0,4 6 8 10 12 14 Modificazioni del GFR (ml/min per mese) -0,1 -0,6 -1,1 -1,6 HbA1%

Riduzione del rischio per riduzioni dell’1% della HbA1c PREVENZIONE/TERAPIA Effetti del miglioramento del controllo glicemico nel diabete tipo 1 IL DCCT Retinopatia Nefropatia Neuropatia CVD Prevenzione primaria -38% -22% -36% -40%* Prevenzione secondaria -27% -28% -29% *ns Riduzione del rischio per riduzioni dell’1% della HbA1c Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N Engl J Med, 329: 977-986, 1993

Riduzione del rischio per riduzioni dell’1% della HbA1c PREVENZIONE / TERAPIA Effetti del miglioramento del controllo glicemico nel diabete tipo 2 Retinopatia Nefropatia Neuropatia CVD Kumamoto -28% -50% VDCN -25%* UKPDS -19% -26% -18% -14% *ns Riduzione del rischio per riduzioni dell’1% della HbA1c VDCN = velocità di conduzione nervosa Ohkubo Y et al., Diabetes Res Clin Pract 28: 103-117, 1995 UK Prospective Diabetes Study Group, Lancet 352: 837-853, 1998

Terapia ipoglicemizzante Farmaco creat creat clearance Metformina 1.5 mg/dl 90 ml/min Sulfoniluree 2 mg/dl 60 ml/min Acarbosio 2 mg/dl 60 ml/min Repaglinide 3 mg/dl 30 ml/min Tiazolidinedioni 3 mg/dl 30 ml/min Insulina nessun valore soglia

Rene ed ipertensione

Quanto è “controllata” l’ipertensione arteriosa in diverse nazioni? <140/90 mmHg <160/95 mmHg USA Canada Finlandia Spagna Australia Pur essendo disponibili diverse terapie efficaci, perché l’ipertensione arteriosa continua ad avere un impatto così pesante? Regno Unito Francia Germania Scozia India Mancia et al., J Hypertens 2004 SBP<140 mmHg e DBP<90 mmHg = 11.9% (15.1% SBP, 33.7% DBP) Wolf-Maier et al., Hypertension 2004 = 9% 68

EVENTI CEREBROVASCOLARI INSUFFICIENZA CARDIACA Qual è la storia naturale del paziente affetto da ipertensione arteriosa? EVENTI CEREBROVASCOLARI EVENTI CORONARICI INSUFFICIENZA CARDIACA NEFROPATIE TERMINALI Diabete Ipertensione Dati di Framingham: eventi nei pazienti ipertesi, con l’aggiunta del ruolo dell’ipertensione arteriosa nella genesi delle nefropatie terminali (tali da portare a dialisi o a trapianto di rene) Framingham database JAMA 1996; 275(24):1571-1576. 69

Quanto è “controllata” l’ipertensione arteriosa nelle categorie a maggior rischio? Anziani Diabetici 20 15 25-44 10 45-64 >65 5 milioni A sinistra: i pazienti più anziani (come evidente a sinistra) sono più frequentemente trattati ma non “controllati” in una casisitica di 16000 ipertesi statunitensi. A destra: i pazienti diabetici hanno meno frequentemente valori di pressione arteriosa “controllati” Totale Non consapevoli Trattati ma non controllati Trattati e “controllati” Consapevoli ma non trattati Singer GM et al. Hypertension 2002, 40:464-469 Hyman DJ, Pavlik VN. N Engl J Med 2001 345:479-86 70

NUMERO DI FARMACI PER RAGGIUNGERE L’OBIETTIVO PRESSORIO Hansson L Lancet, 1998

RAPPORTO TRA PA E DM Ipertensione arteriosa e diabete sono associati nel 40-50% della popolazione diabetica Dopo 10 anni dall’inizio del diabete il 60% dei pazienti risulta iperteso Dopo 20 anni dall’inizio del diabete l’80% dei pazienti risulta iperteso La pressione arteriosa aumenta di 3-4 mmHg/anno nel DM tipo1 microalbuminurico e di 6mmHg/anno nel DM tipo1 con overt nephropathy

Prevalenza dell’ipertensione nel diabete Ipertensione definita come ≥140/90 mmHg Normoalbuminuria Microalbuminuria Macroalbuminuria Totale Diabete tipo 1 Diabete tipo 2 93 100 100 90 80 69 71 % % 50 50 29 24 17 (2036) (613) (257) (2906) (323) (151) (75) (549) Mod. da EURODIAB IDDM Complications Study Group. Diabet Med 1999; 16: 41-48. Mod. da Tarnow L, et al. Diabetes Care 1994; 17: 1247-1251.

Microalbuminuria

Mentre le varie metodiche di laboratorio attualemente in uso (immunoturbidimetria, RIA, nefelometria) sono assai sensibili ed accurate, una certa variabilità intraindividuale (fino al 30-40%) nell’escrezione urinaria di albumina dipende da fattori scarsamente standardizzabili quali l’attività fisica, i pasti, la presenza di infiammazione e/o infezioni. E’ pertanto buona norma verificare l’escrezione urinaria di albumina in almeno due campioni in giorni non consecutivi prima di diagnosticare la presenza di microalbuminuria persistente in un paziente. Negli ultimi anni si è affermata la consuetudine di misurare il rapporto tra albumina e creatinina urinaria su campione urinari estemporaneo (meglio se raccolto di primo mattino) per ovviare alla necessità di raccogliere le urine delle 24 ore, una pratica poco gradita ai pazienti e gravata da numerose imprecisioni metodologiche

Nefropatia diabetica: diagnosi Raccomandazione (A) Il primo step diagnostico è costituito dall’esame urine. Qualora l’esame urine standard risulti normale, deve essere valutata periodicamente l’escrezione urinaria di albumina con metodi appropriati e quantitativi (rapporto A/C o AER).

Nefropatia diabetica: diagnosi In presenza di proteinuria dosabile e/o di un rapporto proteinuria/creatininuria sulle urine del primo mattino >1 e/o di ematuria, è necessario procedere ad una estensiva valutazione nefrologica. Il FG deve essere valutato routinariamente almeno mediante creatininemia e calcolo del FG con la formula di Cockroft e Gault e/o di Levey.

SCREENING della MICROALBUMINURIA Diabete tipo 1 Eseguire annualmente il test di screening della microalbuminuria nei diabetici di tipo 1 con durata del diabete superiore a 5 anni. Consenso di esperti American Diabetes Association: Diabetic Nephropathy (Position Statement). Diabetes Care 26 (Suppl. 1): S94–S98, 2003.

La microalbuminuria è un predittore di mortalità cardiovascolare nel paziente iperteso: lo Studio Hoorn 1.00 Normoalbuminuria .96 .92 n = 247, p < 0.0001 % pazienti viventi .88 La microalbuminuria è un potente predittore di mortalità cardiovascolare nei pazienti affetti da ipertensione arteriosa essenziale. Nello studio Hoorn, che ha valutato circa 250 pazienti ipertesi con un follow-up medio di circa 5 anni, la presenza di microalbuminuria era associata a una riduzione del tasso di sopravvivenza a 5 anni pari a circa il 16% rispetto ai soggetti con normale escrezione di albumina. Microalbuminuria .84 1 2 3 4 5 anni Jager et al. Atheroscler Thromb Vasc Biol, 1999 81

Microalbuminuria: Concetti nuovi

Prevalenza microalbuminuria in pazienti non ipertesi né diabetici

Microalbuminuria ed insorgenza di ipertensione Incidenza di nuovi casi di ipertensione a seconda dei valori di microalbuminuria in un periodo medio di follow-up di 4.2 anni. I dati rimanevano significativi anche quando venivano aggiustati per tutti i possibili fattori confondenti Brantsma; J Am Soc Nephrol 2006

Microalbuminuria ed insorgenza di DM Incidenza di nuovi casi di DM tipo 2 a seconda dei valori di microalbuminuria in un periodo medio di follow-up di 4.2 anni Brantsma; Diabetes Care 2005

Microalbuminuria come fattore di rischio Questo studio dimostra che la presenza di albuminuria anche al di sotto dei valori che la etichettano come microalbuminuria è associata ad un incremento del rischio cardiovascolare e di morte in pazienti non ipertesi e non diabetici con bassa o intermedia probabilità di CVD. La perdita urinaria di albumina è, quindi, una variabile continua. Arnlov, Circulation 2005

Microalbuminuria come fattore di rischio Incidenza di mortalità nella popolazione generale, tra 28 e 75 anni, in rapporto al dosaggio di albuminuria su singolo campione del mattino Albuminuria in mg/L Hillege, Circulation 2002

Microalbuminuria come fattore di rischio Incidenza di mortalità nella popolazione generale, tra 28 e 75 anni, in rapporto al dosaggio di albuminuria su singolo campione del mattino. La mortalità aumenta a seconda dell’albuminuria anche nella classe non cardiovascolare. In quest’ultima classe la maggior rappresentanza spettava alle neoplasie Hillege, Circulation 2002

La microalbuminuria (l’escrezione urinaria di albumina La microalbuminuria (l’escrezione urinaria di albumina?) deve essere considerata una variabile continua ed oltre ad essere un marcatore di incipiente nefropatia è, soprattutto, un potente predittore di eventi cerebro-cardiovascolari

Proteinuria

I meccanismi patogenetici che caratterizzano l’effetto nefrotossico della proteinuria sono stati studiati a livello sperimentale. La riduzione della massa nefronica e le conseguenti modificazioni emodinamiche in associazione alle alterazioni morfostrutturali tipiche delle diverse nefropatie croniche determinano un aumentato passaggio di proteine attraverso il filtrato glomerulare. Ciò porta nel lungo periodo ad un accumulo di materiale proteico sia a livello glomerulare (podociti), sia tubulare innescando una serie di fenomeni infiammatori e degenerativi che esitano rispettivamente nella sclerosi glomerulare e nella fibrosi interstiziale

Incidenza comulativa di IRC a 3 anni Atkins, Am J Kidney Dis 2005 94

La proteinuria come predittore di rischio CV nei diabetici tipo 2 Miettinen; Stroke 1996 95

Non soltanto la proteinuria “basale” è importante per la prognosi renale del paziente ma anche, e soprattutto, sono importanti le variazioni di proteinuria in corso di terapia. Nello studio RENAAL in pazienti diabetici di tipo 2 con nefropatia conclamata, il rischio di ESRD era legato ai valori di proteinuria riscontrati dopo sei mesi di terapia (a destra) in misura più significativa dei valori basali 96

Questa metanalisi degli studi clinici con durata superiore a 3 anni condotti su pazienti con nefropatie croniche proteinuriche e diabete mostra l’impatto determinante dei valori di pression arteriosa sulla progressione delle nefropatie. In assenza di trattamento antiipertensivo la perdita del filtrato glomerulare si aggira sui 10 ml/min/anno, mentre indipendentemente dal tipo di farmaco antipertensivo impiegato, la correzione aggressiva dei valori pressori comporta un significativo rallentamento della progressione di malattia 97

L’effetto favorevole di un controllo più stretto dei valori pressori sulla progressione dell’insufficienza renale è tanto più evidente quanto maggiore è l’entità della proteinuria. Lo studio Modification Diet in renal Disease (MDRD) ha chiaramebnte dimostrato che sia nei pazienti con insufficienza renale lieve-moderata (studio 1) che in quelli con IRC più avavnzata (studio 2), valori di pressione inferiori a 125/75 (pallini blu) comportano un significativo minor decremento del filtrato glomerulare soprattutto in presenza di proteinuria superiore ai 3 g/die. Tale effetto favorevole non è invece più evidenziabile quando la proteinuria è inferiore al grammo 98

Quali farmaci?

Sono molto importanti per la terapia dell’ipertensione alcuni farmaci che non alterano o che addirittura migliorano l’insulino-sensibilità come: ACE-inibitori Sartani Calcio-antagonisti Alfa-litici

Farmaci antipertensivi ed insorgenza di diabete Metanalisi di 22 trial clinici per 143.153 pazienti dimostranti l’insorgenza di nuovi casi di diabete. I risultati erano altamente significativi per AT II ed ACE (p<0,0001) Elliot, Lancet 2007

NUMERO DI FARMACI PER RAGGIUNGERE L’OBIETTIVO PRESSORIO Hansson L Lancet, 1998

Quando iniziare la terapia farmacologica?

STORIA NATURALE della NEFROPATIA DIABETICA

PREVENZIONE PRIMARIA DM TIPO 1 ACE inibitori: AT1 bloccanti: no EUCLID FACET AT1 bloccanti: no DM TIPO 2 UKPDS

PREVENZIONE SECONDARIA DM TIPO 1 ACE inibitori: Italian microalbuminuria study group in IDDM (Crepaldi et al.) Melbourne cooperative study group Diabetic Nepropath trialist group AT1 bloccanti: Anderson S (Kidney Int 2000)

PREVENZIONE SECONDARIA DM TIPO 2 ACE inibitori: European Microalbuminuria Captopril Study Group (Gioberti et al.) HOPE Calm (British Med.J.2000) AT1 bloccanti: Marval Irma2 Calm (Candesartan and Lisinopril in microalbuminuria)

PREVENZIONE TERZIARIA DM TIPO 1 ACE inibitori: Collaboration Study Group (Lewis JB et al.) AT1 bloccanti DM TIPO 2 ACE inibitori AT1 bloccanti: RENAAL IDNT

PREVENZIONE/TERAPIA Strategie di trattamento Evidenza di livello A L’uso degli ACE-inibitori o degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AT1a) è raccomandato in tutti i diabetici tipo 1 e tipo 2 con microalbuminuria o nefropatia in stadio avanzato. In assenza di studi di confronto diretto tra ACE-inibitori e AT1a, entrambe le classi di farmaci possono essere considerate una prima scelta altrettanto ragionevole. Se una delle due classi di farmaci non è ben tollerata è possibile usare, in alternativa, l’altra classe. Evidenza di livello A American Diabetes Association: Diabetic Nephropathy (Position Statement). Diabetes Care 26 (Suppl. 1): S94–S98, 2003.

Obbiettivi per nefroprotezione nel diabete Controllo metabolico Controllo pressorio Controllo della dislipidemia Fumo Controllo anemia HbA1c < 7% <130/80 mm/Hg 120/75 se prot U > 1 g LDL < 100 mg/dl HDL > 45M 55F mg/dl TG < 150 mg/dl Sospensione Hb compresa tra 11 e 12

Nefropatia diabetica: riduci la pressione arteriosa ! I valori pressori dovrebbero essere 120/80 o inferiori Parving & Mogensen 1982 - 1984 propranolol, hydralazine, prazocin 3 of 5 patients renal function became stable

E se non funziona?

Trattamento sostitutivo Raccomandazione (B) Non esistono controindicazioni specifiche al trattamento sostitutivo della funzione renale nel diabetico. L’avvio alla dialisi deve essere precoce già con una clearance creatininica di 10-15 mL/min. Debbono essere offerte opzioni diversificate di trattamento sostitutivo artificiale, in modo che per ogni paziente sia possibile scegliere il tipo di dialisi meglio tollerato e clinicamente più vantaggioso. I trattamenti devono avere una buona efficienza dialitica (CAPD: Kt/V settimanale 2; HD trisettimanale: Kt/V 1,5 per seduta).

Trattamento sostitutivo Un numero maggiore di diabetici con ESRD dovrebbe essere avviato, il più precocemente possibile eventualmente prima dell’inizio della dialisi, al trapianto renale e, per i casi di diabete di tipo 1, al doppio trapianto di rene e pancreas.

Prestiamo occhio anche alla funzione renale Grazie per l’attenzione

Nefropatia diabetica ed attività sportiva

Istituto per la cura e per lo studio del diabete; regione Campania

Programma alla cyclette: ognuno a casa propria GIORNI TEMPO(m’) KM/h PENDENZA 1-3 20 4-7 30 8-12 13-18 1% 19-22 40 23-26 50 1,5% 27-30 60 poi 2%

Il diabetologo raccomanda soprattutto gli sport aerobici Il diabetologo raccomanda soprattutto gli sport aerobici. È possibile scegliere anche quelli di squadra. Alcuni sport sono sconsigliati perché pericolosi o perché un' ipoglicemia determinerebbe gravi conseguenze SPORT AEROBICI SPORT ANAEROBICI Jogging Calcio Corsa lenta Tennis Sci di fondo (lento) Pallavolo Nuoto (lento) Basket Ciclismo (lento, in piano) Sci alpino Danza aerobica Body building Pattinaggio Ciclismo su pista, corse brevi veloci

Subacquea con respiratore Sports sconsigliati Lotta libera Arti marziali Automobilismo Motociclismo Subacquea con respiratore Alpinismo Paracadutismo

L’esercizio fisico, se non ben condotto, può aggravare la malattia diabetica e favorire complicanze. Fissare gli obiettivi realistici ed eventualmente modificarli in base alle condizioni psicofisiche. Imparare a fare l’autocontrollo della glicosuria, della chetonuria e della glicemia, soprattutto quando si pratica terapia farmacologia (insulina o antidiabetici orali). In caso di terapia con insulina e antidiabetici orali controllare sempre la glicemia prima e dopo l’esercizio fisico e, se l’allenamento è lungo, anche durante. Non fare attività fisica se la glicemia è maggiore di 300 mg% o se maggiore di 250mg% ma con presenza di chetonuria o se è minore di 80 mg% quando in terapia con farmaci ipoglicemizzanti (orali o insulina). Regolare l’alimentazione e la terapia insulinica in funzione dell’intensità e della durata dell’allenamento previsto, in accordo con il diabetologo.