MODELLI DI TRASMISSIONE EREDITARIA

LOCUS: regione cromosomica unica che corrisponde ad un gene o a qualche altra sequenza di DNA ALLELE: una o più forme alternative di un gene o di una sequenza di DNA

Eterozigote: individuo con alleli diversi allo stesso locus (CT) Omozigote: individuo con alleli identici ad uno stesso locus (CC o TT) Genotipo: costituzione genetica di un individuo o più specificamente gli alleli presenti ad ogni particolare locus Mutazione: alterazione della sequenza nucleotidica di una molecola di DNA Polimorfismo: variazione della sequenza nucleotidica di un gene, senza effetto fenotipico, che esiste nella popolazione con una frequenza di almeno l’1%

Albero genealogico

Prevalenza alla nascita delle malattie genetiche

Classificazione delle malattie genetiche

Eredità Mendeliana I geni sono ereditati in coppia (uno dal padre e l’altro dalla madre) Ogni gene possiede diversi alleli, alcuni dei quali (dominanti) agiscono su altri (recessivi) Alla meiosi gli alleli segregano singolarmente ed indipendentemente nei gameti (I legge di Mendel)

Classificazione delle malattie ad eredità mendeliana

MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI

Eredità autosomica dominante Caratteristiche di trasmissione Singola dose dell’allele mutato (Aa): patologia Trasmissione verticale dell’allele mutato all’interno dell’albero genealogico Uguale rapporto maschi/femmine che ereditano l’allele mutato Il 50% dei figli nati da genitori affetti manifestano la stessa malattia

Albero genealogico con esempio di trasmissione verticale di una mutazione autosomica dominante

Il 50% dei figli nati da genitori affetti manifestano la stessa malattia

Esempio di albero genealogico con le principali caratteristiche di trasmissione autosomica dominante

Malattie autosomiche dominanti Malattie autosomiche dominanti. Rischio riproduttivo relativo a: A) soggetto eterozigote e partner normale B) entrambi i soggetti eterozigoti

Alcune malattie genetiche autosomiche dominanti più frequenti

Altri esempi di malattie autosomiche dominanti

Esempio di malattia autosomica dominante: una nonna al centro, con tre figlie ed una nipote affette da piebaldismo

Regole generali per malattie autosomiche dominanti La malattia viene trasmessa di generazione in generazione, in generale solo tramite gli individui affetti Ciascun figlio di individuo affetto ha 1 probabilità su 2 di essere malato I figli sani di soggetti sani avranno solo figli sani La malattia colpisce indifferentemente maschi e femmine In alcuni casi: POSSIBILITA’ DI DIAGNOSI PRENATALE

Irregolarità della trasmissione autosomica dominante “Salto di generazione”

SÍNDROME Di MARFAN

Albero genealogico con segregazione di malattia autosomica dominante: apparente salto di generazione per penetranza incompleta

Irregolarità della trasmissione autosomica dominante Penetranza Frazione di individui con un dato genotipo (Aa) che manifestano il carattere associato con quel genotipo Es: acondroplasia: penetranza del 100% Espressività variabile Esprime la gravità fenotipica di un certo genotipo nell’ambito di una famiglia Es: distrofia miotonica: alcuni pazienti possono avere solo dei sintomi clinici (cataratta)

Comparsa improvvisa di un caso di acondroplasia da genitori sani

ACONDROPLASIA

Malattia autosomica dominante: nascita di un individuo affetto da genitori sani a causa di una mutazione de novo

(mosaicismo germinale) Mutazione de novo a A Mutazione che avviene durante la meiosi a livello delle cellule gametiche parentali (mosaicismo germinale) Mutazione che avviene nelle prime divisioni dello zigote (post-zigotica)

Eredità autosomica dominante Rischi di ricorrenza Entrambi i genitori sono sani → non ricorre il rischio di malattia (rari casi di mosaicismo germinale→rischio aumentato) Individuo affetto (Aa) → probabilità di trasmettere l’allele malattia a ½ dei figli

SINDROME DI MARFAN Frequenza: 1/5.000 nati vivi La Sindrome di Marfan (MFS) è una malattia genetica che colpisce il tessuto connettivo, cioè il tessuto che costituisce l’“impalcatura” del corpo, importante per la struttura e la funzione di quasi tutti i tessuti dell’organismo

I pazienti con MFS tendono ad essere alti, hanno spesso dita lunghe e affusolate ed articolazioni lasse, eccessivamente mobili. La gravità delle manifestazioni cliniche della MFS varia da caso a caso: alcuni pazienti presentano sintomi lievi, mentre altri possono avere disturbi più importanti che devono essere presi in considerazione per il monitoraggio e l’eventuale trattamento

Manifestazioni della sindrome di Marfan Disturbi cardiovascolari. disturbi più gravi Il problema maggiore è costituito dalla dilatazione dell’aorta. La dilatazione dell’aorta avviene progressivamente nel tempo e può passare inosservata anche per molti anni, perché può essere asintomatica Quando le pareti dell’aorta si allargano (aneurisma aortico), c’è il rischio di rottura, un evento pericoloso che deve essere prevenuto con frequenti controlli cardiologici (ecocardiogramma) ed opportuni interventi chirurgici preventivi.

Quando avviene la rottura dell’aorta il paziente avverte improvvisamente un violento dolore al torace, alla schiena o all’addome spesso con perdita di coscienza. Questa situazione richiede un intervento chirurgico immediato. Oggi la diagnosi di MFS fa si che il paziente venga posto in un ambito di monitoraggio clinico all’interno del quale le dimensioni dell’aneurisma vengono controllate e si interviene con interventi di correzione elettiva prima che si giunga al rischio di rottura

Disturbi dell’apparato scheletrico Le persone affette da MFS hanno un aspetto longilineo, con arti e mani lunghe e sottili. Le articolazioni sono “lasse”, con frequenti lussazioni. Spesso è presente piede piatto. Si possono avere anche deformità della gabbia toracica come il petto carenato e il petto escavato, e problemi alla spina dorsale come scoliosi e lordosi di gravità variabile.

Un altro difetto frequente è la miopia con la LUSSAZIONE DEL CRISTALLINO In alcuni casi si può verificare anche il rischio di distacco della retina

SINDROME DI MARFAN E’ causata da alterazioni (mutazioni) del gene della fibrillina-1 (FBN1). La fibrillina-1 è una glicoproteina che costituisce una componente importante delle fibre elastiche presenti nel tessuto connettivo. Le mutazioni che causano la MFS sono numerose: a tutt’oggi sono note circa 500 diverse mutazioni del gene FBN1 e questo rende particolarmente difficile effettuare una diagnosi genetica per identificare la presenza di una mutazione. Mutazioni nel gene della fibrillina-1 sono responsabili anche di altre malattie come la lussazione isolata familiare del cristallino e, in parte, dell’aneurisma aortico-toracico familiare

L'acondroplasia è la più comune causa di nanismo nell'uomo con una prevalenza 1/25 000 nati vivi El Nino de Vallecas Museo del Prado, Madrid Velázquez Caratterizzata da un mancato sviluppo armonico della cartilagine di accrescimento delle ossa lunghe degli arti con quindi gravi disturbi della crescita Diagnosi in epoca avanzata di gravidanza Già alla nascita i bambini hanno la testa grande e gli arti corti e tozzi, rispetto al resto del corpo. Altre caratteristiche: fronte prominente radice del naso infossata. mano e dita corte e tozze ("mano a tridente") parte bassa della colonna vertebrale è esageratemente curvata in avanti (lordosi lombare)

Esempio di malattia autosomica dominante: sette fratelli affetti da acondroplasia che si esibivano in un circo

Questo recettore, in condizioni normali, quando interagisce con la sua Il gene coinvolto si trova sul cromosoma 4 e contiene l'informazione per produrre una proteina chiamata "recettore del fattore di crescita dei fibroblasti di tipo 3", FGFR3. Questo recettore, in condizioni normali, quando interagisce con la sua "molecola segnale" cioè l’FGF, esplica un controllo di tipo negativo sulle cellule della cartilagine di accrescimento Mutazioni nel gene dell'FGFR3 lo rendono costitutivamente attivato (sono infatti mutazioni definite come “guadagno di funzione”) l’FGFR3 mutato è in grado di segnalare continuamente alla cellula un segnale negativo, col risultato di inibire l’allungamento dell’osso Acondroplasia: mutazione G1138A nel gene FGFR3 in ~98% dei casi

L‘acondroplasia si trasmette con modalità autosomica dominante, questo significa che è sufficiente una copia del gene FGFR3 mutato per dar luogo alla malattia. Non esistono portatori sani per l’acondroplasia. Una coppia in cui entrambi i genitori sono affetti da ACP ha 1 probabilità su 4 di concepire un figlio\a affetto da una grave forma di acondroplasia letale alla nascita (chiamata acondroplasia omozigote), 1 probabilità su 4 di avere figli normali e 1 su 2 di avere un figlio affetto come loro.

Non esiste ad oggi nessuna terapia in grado di guarire dall'ACP Attualmente una delle possibilità per migliorare la qualità della vita dei pazienti è l'intervento ortopedico, per correggere la curvatura della schiena e per aumentare l'altezza L'operazione mira ad allungare chirurgicamente le ossa del femore e della tibia, consentendo di "guadagnare" circa 20 centimetri in altezza. Questa operazione comporta un lungo periodo di immobilità ed un grosso carico fisico e psichico per il paziente e perciò la sua opportunità va valutata attentamente insieme al medico

MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE

EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA Caratteristiche Sono necessarie due copie dell’allele mutato (aa) per causare la malattia In un incrocio tra due portatori vi è il 25% di rischio di avere figli affetti Maschi e femmine sono ugualmente affetti A a a A Aa a A a a A A The individuals, in which, the allele is heterozygous are called carriers. Since two copies of the allele are necessary for the expression of the phenotype, they do not express the phenotype, even though they carry the allele. So the children born to the carrier couples have a 25% chance of getting the disease. Can be transmitted form the normal carrier parents Consanguinity(marriage between relatives) will increase the incidence of the disease. Only people homozygous for disease allele are affected In this case the allele associated with the disease is 2 and the disease will appear only in those people who are homozygous for that allele (2,2). Others who are heterozygous for the allele are carriers.

Rappresentazione della I legge di Mendel: nel quadro di Punnet sono riportati i possibili genotipi dei figli di genitori eterozigoti (Aa) per un carattere Fenotipi: 3 con carattere A 1 senza carattere A

CONSANGUINEITA’ cugini di primo grado Aumento del rischio di specie dal 3 al 6% Quindi due cugini primi rischiano il 6% di avere un figlio OMOZIGOTE AFFETTO da qualsiasi tipo di patologia autosomica recessiva

CARATTERI AUTOSOMICI RECESSIVI Si manifestano in omozigosi Rischio di ricorrenza 25% da genitori entrambi eterozigoti Più frequenti tra la prole di genitori consanguinei

Malattia autosomica recessiva: esempio di albero genealogico con trasmissione orizzontale della malattia

Esempio di segregazione di un allele causa di una malattia autosomica recessiva in consanguinei

Alcune malattie genetiche autosomiche recessive più frequenti

Altri esempi di malattie autosomiche recessive

Esempi di alberi genealogici in cui sono illustrate le principali caratteristiche delle malattie a trasmissione autosomica recessiva

Malattie autosomiche recessive: probabilità di trasmissione dell’allele mutato e relativo rischio riproduttivo: entrambi genitori eterozigoti.

Malattie autosomiche recessive: probabilità di trasmissione dell’allele mutato e relativo rischio riproduttivo: un solo genitore eterozigote.

Malattie autosomiche recessive: probabilità di trasmissione dell’allele mutato e relativo rischio riproduttivo: uno dei due genitori omozigote affetto.

Esempi di malattie autosomiche recessive: l’albinismo oculocutaneo

Esempi di malattie autosomiche recessive: la beta talassemia Mutazioni nel gene della -globina 4°-6° mese di vita: difficoltà di crescita e pallore, difficoltà di alimentazione… Se non si eseguono trasfusioni→ritardo di crescita, epatosplenomegalia, modificazioni scheletriche, febbricola Morte tra i 3 e i 6 anni di vita Diagnosi: grave anemia microcitica, alterazioni quadro elettroforetico emoglobine Terapia: trasfusioni (+chelanti del Fe), trapianto di midollo → caso clinico

Regole generali per malattie autosomiche recessive Gli eterozigoti sono normali come aspetto fenotipico, ma portatori del carattere abnorme Quando un individuo affetto nasce da genitori normali, si deve ritenere che entrambi i genitori siano eterozigoti e che, con media statistica ¼ della prole risulterà affetta, ½ portatrice e ¼ normale Quando un individuo affetto contrae matrimonio con una persona genotipicamente normale, la prole sarà genotipicamente eterozigote e fenotipicamente normale Quando contraggono matrimonio due individui ammalati, tutta la prole risulterà affetta La malattia colpisce indifferentemente maschi e femmine Il rischio di ricorrenza nelle generazioni successive è basso, a meno che non si verifichino particolari circostanze che favoriscono l’unione tra due eterozigoti (consanguineità, alta frequenza del gene)

FIBROSI CISTICA DEFINIZIONE Malattia genetica ereditaria Difetto nella produzione di una proteina (CFTR) Anomalia di secrezione delle ghiandole esocrine Ostruzione delle vie respiratorie, pancreatiche e biliari, con progressivo danno degli organi coinvolti La fibrosi cistica (FC 0 CF) o mucoviscidosi è una malattia genetica, autosomica recessiva, ereditaria, cronica, evolutiva, causata da un difetto nella produzione di una proteina, detta CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator); l'alterazione di tale proteina porta a una anomalia di secrezione delle ghiandole esocrine (a secrezione esterna). Ne consegue che le secrezioni mucose ed enzimatiche risultano molto più dense e vischiose, tendendo così ad ostruire le vie respiratorie, pancreatiche e biliari, con progressivo danno degli organi coinvolti (bronchi, polmoni, pancreas, fegato). L’anomalia genetica responsabile della FC è stata identificata nel 1989 sul braccio lungo del cromosoma 7.

Gene CFTR localizzato sul cromosoma 7q31 (cystic fibrosi transmembrane regulator) localizzato sul cromosoma 7q31 Canale per il passaggio di ioni cloro Oltre 700 mutazioni note nel mondo In Italia ~ 40 mutazioni più frequenti (ΔF508: ~51%) Tecniche utilizzate per la ricerca di mutazioni frequenti e note

FIBROSI CISTICA EPIDEMIOLOGIA E’ la più frequente malattia genetica ereditaria nella popolazione caucasica Colpisce bambini, adolescenti e giovani adulti Incidenza che varia da 1:2000 a 1:2600 neonati Frequenza di portatori del 4% circa (1:25). La Fibrosi Cistica è la più frequente malattia genetica ereditaria e colpisce bambini, adolescenti e giovani adulti con un'incidenza che varia da 1:2000 a 1:2600 neonati ed una frequenza di portatori del 4% circa (1:25). Negli ultimi vent’anni i centri per la fibrosi cistica hanno visto spostarsi verso l’alto l’età media della popolazione dei pazienti elencati nei loro registri. Ciò è dovuto alla diagnosi tardiva di forme più sfumate di quelle classiche ed anche alla maggior sopravvivenza di pazienti seguiti con attenzione fin dalla prima infanzia

Polmone Pancreas Fegato Intestino Apparato genitale Ghiandole sudoripare

SINTOMATOLOGIA POLMONE Tosse persistente con espettorato viscoso e purulento Bronchiti Bronchiectasie Broncopolmoniti Broncopneumopatia Infezioni polmonari (Staphylococcus aureus e Pseadomonas aeruginosa)

SINTOMATOLOGIA PANCREAS Insufficienza pancreatica Avitaminosi Alterazione assorbimento dei grassi e delle proteine INTESTINO Ileo da meconio (ostruzione intestinale durante le prime 24ore)

SINTOMATOLOGIA APPARATO GENITALE Inizio ritardato della pubertà (per i problemi respiratori ed il malassorbimento degli alimenti) Infertilità femminile per le alterazioni del muco cervicale Infertilità maschile ed azoospermia (colpisce il 95% dei maschi)

SINTOMATOLOGIA FEGATO Epatopatia Cirrosi epatica (il 5% dei casi) Accumulo di grassi (steatosi) ALTRE CONSEGUENZE Sinusite e poliposi nasale Maggior sensibilità ai colpi di calore Diabete Nessun effetto sulle capacità intellettive

STRATEGIE TERAPEUTICHE Cure croniche (fisioterapia respiratoria e somministrazione di enzimi pancreatici) Cure frequenti o subcontinue (antibioticoterapia, aerosol) Dieta equilibrata Terapia medica e/o chirurgica delle complicanze e trapianto di organi (….in futuro… Terapia genica)

MALATTIE X-LINKED

(o Eredità legata all’X o eredità legata al sesso) Eredità X-linked  (o Eredità legata all’X o eredità legata al sesso)   Nella specie umana sono presenti, oltre ai 44 autosomi (22 coppie), 2 cromosomi sessuali che determinano il sesso:  Femmine: XX Maschi: XY   Il sesso maschile è determinato dalla presenza del cromosoma Y. I maschi vengono anche detti EMIZIGOTI L’eredità dei caratteri presenti sul cromosoma X è quindi legata al sesso.

Grandezze relative dei cromosomi sessuali nel maschio e nella pianta Melandrium album con regioni omologhe e regioni differenziali

Diverso meccanismo di compenso per geni sul cromosoma X nei mammiferi e in Drosofila

Il fenomeno della Lyonizzazione (inattivazione quasi totale casuale di uno dei due cromosomi X nella femmina)

Mosaicismo somatico in femmine eterozigoti per un carattere legato al cromosoma X

Gatto Calico, fenomeno di Lyonizzazione per i colori nero e fulvo della pelliccia

Malattia a trasmissione X-linked: esempio di albero genealogico con trasmissione diagonale

La maggior parte delle mutazioni presenti sul cromosoma X sono recessive e quindi si manifestano solo nei maschi (per la loro condizione di emizigoti) Di conseguenza, le principali caratteristiche di un albero genealogico dove segrega una malattia recessiva legata all’X sono: -La presenza della malattia dipende dal sesso (sono malati solo i maschi) -La malattia non si trasmette mai da maschio malato a figlio malato ma vi è una trasmissione così detta a “zig-zag” da maschio malato a circa la metà dei nipoti maschi, attraverso femmine sane (che sono portatici).

X X = Femmina portatrice A A X X = Femmina normale A a X X = Femmina portatrice a a X X = Femmina malata (evento raro!) A X Y = Maschio normale a X Y = Maschio malato

Caratteristiche della eredità X-linked recessiva: 1) Il carattere si manifesta solo nei maschi: Una donna, infatti, può essere affetta solo se (evento raro) la madre è portatrice e il padre è affetto: a A a X Y X X X X Probabilità=1/2

. . Assenza di trasmissione da maschio malato a figlio malato (perché il maschio non trasmette l’X ai figli maschi): a A A X Y X X Probabilità di un figlio malato= 0 . . A A A a A a X Y X Y X X X X

tutte le figlie sono perciò eterozigoti (portatrici sane): 3) Presenza, in tutte le figlie di un maschio malato, dell’X mutato del padre: tutte le figlie sono perciò eterozigoti (portatrici sane): a A A X Y X X Probabilità che la figlia femmina di un padre malato sia portatrice = 1 . . A A A a A a X Y X Y X X X X

4) Le femmine eterozigoti (portatrici sane) trasmettono la mutazione al 50% dei figli maschi (MALATI) e al 50% delle figlie femmine (PORTATRICI): a A A X Y X X Da una femmina portatrice: -Probabilità che un figlio maschio sia malato = 1/2 -Probabilità che una figlia femmina sia portatrice=1/2 . . A A A a A A a X Y X Y X X X Y X X A A A a X Y a A X Y X X X X .

Principali malattie recessive legate all’X MALATTIA Frequenza per 10.000 maschi Daltonismo 800 Ritardo mentale X fragile 5 Distrofia muscolare di Duchenne 3 Emofilia A (difetto di coagulazione da deficit di fattore VIII) 2 Emofilia B (difetto di coagulazione da deficit di fattore IX) 0.3

La regina Vittoria d’Inghilterra con parentela

Alcune malattie genetiche a trasmissione legata al cromosoma X

Altri esempi di malattie recessive legate al cromosoma X

Esempio di malattia X-linked: la distrofia muscolare di Duchenne Neonati clinicamente normali Debolezza muscolare evidente tra i 3 e i 5 anni Sintomi di esordio: -andatura “dondolante” sulla punta dei piedi -difficoltà nell’alzarsi da terra o dalla posizione seduta -difficoltà nella corsa e nel salire le scale Debolezza muscolare progressiva Perdita della deambulazione intorno ai 10-11 anni Decesso per insufficienza cardiaca e/o respiratoria nella IIa - IIIa decade di vita Diagnosi: CK, EMG, biopsia muscolare + analisi del DNA gene “distrofina” sul crom. Xp21 (necessaria per stabilità della fibra muscolare)

Malattie a trasmissione X-linked Malattie a trasmissione X-linked. Rischi riproduttivi relativi a: A) femmina eterozigote e maschio emizigote normale

Malattie a trasmissione X-linked. Rischi riproduttivi relativi a: B) femmina eterozigote e maschio emizigote affetto (RARO!!!!!)

Malattie a trasmissione X-linked Malattie a trasmissione X-linked. Rischi riproduttivi relativi a: C) femmina omozigote per l’allele normale e maschio emizigote affetto

Regole generali per malattie recessive legate al cromosoma X La malattia è sempre trasmessa attraverso una femmina eterozigote che appare fenotipicamente normale La femmina eterozigote trasmette il gene mutato a metà della prole:statisticamente i figli maschi sono per metà affetti e per metà normali; le femmine presentano tutte un aspetto normale, ma sono per metà portatrici Le figlie di un maschio affetto sono tutte portatrici Gli individui affetti sono in prevalenza di sesso maschile

Patologie molto rare poiché letali in emizigosi Eredità X- linked Dominante Patologie molto rare poiché letali in emizigosi Es. Ipofosfatemia (rachitismo resistente alla vitamina D) I maschi affetti trasmettono il carattere a tutte le figlie; i figli maschi sono tutti sani A a a X Y X X a a A a A a X Y X Y X X X X II) Le femmine affette trasmettono la malattia al 50% dei figli (sia maschi sia femmine) A A a X Y X X A a A a a a X Y X Y X X X X

Alberi caratteristici della trasmissione di un carattere DOMINANTE legato all’X

Principali caratteristiche dei diversi modelli di trasmissione ereditaria di malattie mendeliane