La Farmacologia può essere definita come lo studio di sostanze che interagiscono con sistemi viventi mediante processi chimici e soprattutto per mezzo di legami con molecole regolatrici, nonché attraverso l’attivazione o l’inibizione dei normali processi organici. Queste sostanze possono essere prodotti chimici somministrati allo scopo di ottenere un effetto terapeutico su alcuni processi organici del paziente o effetti tossici sui processi biologici di parassiti che infettino il paziente

Secondo l’OMS….. FARMACO • Per farmaco s’intende qualsiasi sostanza chimica dotata di attività biologica e capace di provocare in un organismo modificazioni funzionali Secondo l’OMS….. …..un farmaco è “una sostanza o prodotto utilizzato per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente” Criteri di valutazione di un FARMACO A) efficacia = l’effettiva modificazione di funzioni fisiologiche o di stati patologici B) beneficio del paziente e cioè il rapporto tra efficacia terapeutica ed effetti collaterali non desiderati e rapporto costo/beneficio per il paziente

FARMACOCINETICA Studia l’evoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dell’organismo mediante l’analisi dei processi che ne regolano: ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ELIMINAZIONE

Vie di somministrazione di un farmaco Enterale: orale, sublinguale, rettale Parenterale o sistemica: intrarteriosa, endovenosa, intramuscolare Transcutanea: topica regionale o sistemica Vie d’organo: intratecale, intrarticolare, inalatoria, topiche (cutanea, facile allergizzazione), oculare, vaginale (es. inalazione di un broncolitico, somministrazione orale di carbone per adsorbire tossici nell’intestino, applicazione locale di un antibiotico nelle vaginiti infettive, infiltrazione di un glucocorticoide nelle articolazioni) Razionale per la scelta della via di somministrazione Tipo di farmaco: alcuni farmaci sono degradati nello stomaco o metabolizzati (inattivati) dal fegato troppo rapidamente, non sono assorbiti o distribuiti (non raggiungono il proprio recettore). Patologia: acuzie vs. trattamento cronico; stato di incoscienza o coma del paziente; alterazioni metaboliche

VIE ENTERALI Orale Buccale (o sublinguale) Rettale ORALE = via di somministrazione + semplice, non provoca dolore, non necessita di personale specializzato. Assorbimento del FARMACO: nel tratto gastroenterico- I FARMACI passano dall’apparato gastroenterico al sangue per diffusione passiva. Influenza del coefficiente di ripartizione e grado di ionizzazione. L’assorbimento avviene a livello del piccolo intestino con superficie assorbente di circa 200 m2 e flusso ematico di circa 1l/min. Nello stomaco la superficie assorbente è di 1 m2 ed il flusso è di 0.15 l/min. Biodisponibilità orale: varia in relazione allo stato dell’apparato gastroenterico, presenza di contenuto, alla flora batterica intestinale, velocità di transito, metabolismo del FARMACO nel fegato (effetto di primo passaggio)

Via buccale (o sublinguale) E’ preferibile per quei FARMACI per i quali la scarsa disponibilità per via orale è dovuta ad effetto di primo passaggio o inattivazione nel tubo digerente. Per questa via il FARMACO entra nel sangue venoso refluo e senza passare dal fegato entra direttamente in circolo (Es: Farmaci antiaritmici) Via Rettale Il FARMACO entra in circolo senza subire l’effetto di primo passaggio (o effetto piccolo di primo passaggio). E’ indicata per quei pazienti che non possono deglutire o in preda al vomito. L’assorbimento rettale è lento e prolungato. E’ indicata per somministrare FARMACI come gli anti-infiammatori e broncodilatatori.

VIE PARENTERALI O SISTEMICHE Via intravascolare: E’ da preferire in quelle condizioni in cui si richiede rapidità di intervento. a) Intra-arteria: è limitata a quelle condizioni in cui il F deve arrivare in alte concentrazioni in un organo preciso (alcuni chemioterapici o in corso di angiografia) b) Intravena: unico bolo oppure in perfusione continua a velocità controllata (fleboclisi) Intramuscolare Sede = muscolo gluteo. F in soluzione acquosa sono assorbiti nel giro di 10- 30 min. F in soluzione oleosa sono assorbiti + lentamente  preparazioni ritardo. Complicazioni = dolore, lesioni vascolari o nervose, ascessi o necrosi.

Rischio/beneficio e costi/beneficio delle vie di somministrazione Orale Assorbimento irregolare Inizio dell’effetto terapeutico variabile e distante nel tempo Metabolismo epatico elevato (inattivazione) prima della distribuzione Inutilizzabile nelle urgenze Facilità della somministrazione Compliance del paziente Rischio/beneficio e costi/beneficio delle vie di somministrazione Endovenosa Costo e difficoltà della somministrazione Scarsa compliance del paziente Effetti tossici improvvisi Infezioni Embolismo Dosaggio preciso Rapido inizio dell’effetto terapeutico Possibile in ogni stato patologico Possibile per ogni tipo e quantità (grandi) di farmaco

Fattori che influenzano l’assorbimento: VIA CUTANEA Via intradermica = piccoli volumi 0.1-0.2 ml nel connettivo sottostante l’epidermide. Iniezione di allergeni a scopo diagnostico. Via Sottocutanea = iniezione di volumi ≤ 2 ml nel connettivo sottostante. Sedi + comuni = parte ventrale dell’avambraccio e porzione laterale dell’addome. Assorbimento lento. La velocità di assorbimento è influenzata dal flusso ematico. Complicazioni = dolore, necrosi, ascesso con FARMACI irritanti o con scarsa asepsi. Via dermica o transcutanea. Applicazione topica a livello cutaneo di FARMACI sotto forma di oli, creme, paste, unguenti, polveri, lozioni e spray. Assorbimento = strato corneo, follicoli piliferi, ghiandole sudoripare. Fattori che influenzano l’assorbimento: vascolarizzazione, idratazione, veicolo nel quale il FARMACO è disciolto. Flogosi ed aumento della T  l’assorbimento. Freddo, lacci emostatici, vasocostrittori  l’assorbimento.

Vie di penetrazione attraverso la cute intatta (assorbimento percutaneo) Inter- cellulare Trans- ghiandolare Trans- cellulare Trans- follicolare Ghiandola sebacea Ghiandola sudoripara Follicolo pilifero

Uso locale: nelle ostruzioni bronchiali ALTRE VIE Via inalatoria: l’assorbimento alveolare è rapido. Sotto forma di gas o di aerosol. Uso locale: nelle ostruzioni bronchiali Uso sistemico: nel caso di anestetici generali inalatori. Via mucosale: applicazione topica sulle mucose nasali, congiuntivali, oro-faringea e vaginale. Assorbimento consistente. Via intra-articolare: FARMACI anti-infiammatori, anestetici locali ed antibiotici iniettati nelle capsule articolari. Via intratecale: anestetici per anestesia spinale. Più comunemente il FARMACO si inietta in sede epidurale. Via intracavitaria: FARMACI iniettati nella cavità peritoneale o pleurica: limitato uso di questa via.

MEMBRANA CELLULARE Proteine periferiche Proteina integrale La membrana cellulare è costituita da un doppio strato fosfolipidico le cui teste idrofile formano le superfici interna ed esterna e le code idrofobe si uniscono al centro della membrana. Il doppio strato ha uno spessore di circa 4,5 nm. Le proteine, che costituiscono gli altri componenti della membrana, possono essere di due tipi. Alcune dette periferiche sono disposte su entrambe le facce della membrana, altre dette integrali penetrano nella membrana e l’attraversano completamente.

PASSAGGIO TRANSMEMBRANA DEL FARMACO è il movimento di un farmaco in ingresso e all’interno dell’ambiente biologico che coinvolge i seguenti processi: diffusione acquosa: è il movimento delle molecole attraverso l’acqua negli spazi extracellulari ed intracellulari. Le membrane cellulari della maggior parte dei capillari presentano piccoli pori acquosi che permettono la diffusione tra il sangue e gli spazi extravascolari di molecole con diametro molecolare inferiore a 4 Å (acqua, urea, alcool) Tale processo avviene in maniera passiva. diffusione lipidica: è la diffusione di molecole attraverso le membrane ed altre strutture lipidiche. Tale processo avviene in maniera passiva. Trasporto mediato da trasportatori (carriers) specifici: tale processo non avviene in maniera passiva ma è regolato e limitato dal numero dei trasportatori. Endocitosi e pinocitosi: avviene mediante legame a recettori di membrana con successivo ingresso mediante ripiegatura su se stessa di quella parte della membrana. L’endocitosi permette a molecole molto grandi o insolubili nei lipidi di entrare nella cellula.

MECCANISMI MOLECOLARI ATTRAVERSO CUI PUÒ AVVENIRE IL PASSAGGIO DI FARMACI ATTRAVERSO LA MEMBRANA PLASMATICA

Assorbimento di un farmaco L’assorbimento di un farmaco è il suo trasferimento dalla sede di somministrazione al torrente circolatorio Comporta il passaggio di membrane cellulari Si distingue generalmente in: Passivo secondo il gradiente di concentrazione (gran parte dei farmaci) Attivo ad opera di proteine trasportatrici e dipendente dall’ATP L’assorbimento secondo gradiente di concentrazione (passivo) può avvenire soltanto quando il farmaco è liposolubile, quindi non ionizzato. Poiché la gran parte dei farmaci presenta una carica sulla molecola, il pH influenza lo stato di ionizzazione della molecola e quindi il suo assorbimento

Variabili che influenzano la velocità di assorbimento dei farmaci Variabili dipendenti dal farmaco o dalla preparazione farmaceutica: coefficiente di ripartizione dissolubilità Variabili dipendenti dalla superficie assorbente: 1) estensione 2) permeabilità 3) vascolarizzazione

E’ molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, dato che indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente H2O e olio: COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE = [farmaco] nella fase oleosa ----------------------------------- [farmaco] nella fase acquosa Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente Se < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni, per esempio: • per metabolizzazione del farmaco • la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici)

Variabilità farmacocinetica di 4 preparazioni di digossina Influenzano l’assorbimento….. Caratteristiche della preparazione farmaceutica (es. eccipienti, granulazione) Variabilità farmacocinetica di 4 preparazioni di digossina Le preparazioni farmaceutiche contenevano la stessa dose (0.25 mg/compressa) di digossina ed erano assunte dagli stessi volontari con le stesse modalità. B1 e B2 erano preparate dalla stessa ditta

Grado di ionizzazione Acido non ionizzato in ambiente acido Base non ionizzata in ambiente basico

Influenzano l’assorbimento….. Poiché la gran parte dei farmaci presenta una carica sulla molecola, il pH influenza lo stato di ionizzazione della molecola e quindi il suo assorbimento

Alla somministrazione All’equilibrio Farmaco idrosolubile Farmaco liposolubile Alla somministrazione Plasma Cellule All’equilibrio

CINETICHE DI ASSORBIMENTO Cinetica di ordine 1 (flusso proporzionale alla concentrazione): la quantità di FARMACO assorbita nell’unità di tempo è una percentuale costante di quella che rimane da assorbire. Cinetica di ordine 0 (flusso indipendente dalla concentrazione). L’assorbimento di un FARMACO avviene attraverso meccanismi di trasporto attivo saturabili. La velocità di trasporto dipende dal n° di trasportatori in funzione.

PICCO PLASMATICO Nella cinetica di ordine 1 la concentrazione plasmatica del FARMACO sarà determinata dall’equilibrio tra assorbimento ed eliminazione. Inizialmente l’assorbimento è massimo e la sua eliminazione è minima. Via via che il FARMACO viene assorbito, l’assorbimento diminuisce perché la sua concentrazione diminuisce ed aumenta la sua eliminazione. Le concentrazioni plasmatiche sono il risultato dei due eventi. Aumenta finché il suo assorbimento è  dell’eliminazione, smette di crescere quando i due flussi si equivalgono (picco massimo) e diminuisce quando prevale l’eliminazione.

Time-course delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco con cinetica di ordine 1 in funzione della via di somministrazione

Distribuzione di un farmaco La distribuzione di un farmaco è il suo trasferimento dal torrente circolatorio ai tessuti E’ influenzata: Flusso ematico Permeabilità capillare Struttura del farmaco Legame con le proteine plasmatiche (albumine)

Legame alle proteine Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa: Soprattutto alle albumine Il farmaco legato non attraversa le membrane Equilibrio continuo tra parte libera e legata Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa: FANS warfarin ceftiofur doxiciclina furosemide chinidina diazepam propranololo

Distribuzione dei Farmaci Il grado di legame del FARMACO alle proteine plasmatiche è dato dal rapporto tra la concentrazione del FARMACO legato e la concentrazione totale del FARMACO nel plasma. Questo rapporto può variare tra 0 e 1. Un FARMACO è fortemente legato alle proteine per un valore di 0.9 ed è poco legato alle proteine per un valore < a 0.2.

Fattori che modificano il legame farmaco-proteico Ogni modificazione del tasso di proteine plasmatiche: Insufficienza epatica Insufficienza renale Enteropatie Parassitosi Ustioni Se aumenta la quota libera: Aumento dell’effetto Aumento della velocità di eliminazione

Volume di Distribuzione volume “apparente” nel quale è sciolto il farmaco distribuzione del farmaco nell’organismo capacità di attraversare le membrane biologiche Grado di ionizzazione Liposolubilità Peso molecolare

Vd = Quantità di farmaco nell’organismo Concentrazione nel sangue Più la concentrazione plasmatica di un farmaco è elevata, più il valore numerico del Vd sarà piccolo ad indicare che il farmaco ha un basso volume di distribuzione. Al contrario una bassa concentrazione plasmatica indicherà che il farmaco si è distribuito in altri distretti dell’organismo e sarà dotato di un alto volume di distribuzione.

La velocità di distribuzione di un FARMACO dipende dal flusso ematico, dal volume del compartimento e dalla permeabilità locale. A parità di permeabilità, tessuti ben perfusi accumulano un FARMACO molto più rapidamente di tessuti meno perfusi. Per es. la somministrazione di tiopentale produce il suo effetto massimo di anestesia nel giro di pochi secondi per accumulo cerebrale rapidissimo, l’effetto decade poi rapidamente perché il tiopentale si ridistribuisce ad altri tessuti ricchi di lipidi dotati di maggiore massa ma di < perfusione.

La distribuzione dei FARMACI dal sangue al tessuto segue generalmente una cinetica di ordine 1. In una cinetica di ordine I il tempo perché la concentrazione tra i due mezzi si dimezzi è costante e viene definita emivita (t1/2).

Tempi di emivita Necessari per determinare: Per reazioni di I° ordine Intervalli tra le dosi Durata dell’effetto benefico o tossico Tempi di sospensione Per reazioni di I° ordine t1/2 SEMPRE costante

Metabolismo dei farmaci Metabolismo = biotrasformazione del farmaco. Avviene essenzialmente nel fegato. Anche altri organi (intestino, rene, polmone, ecc…) hanno enzimi biosintetici deputati al metabolismo di un farmaco La molecola sintetizzata può essere ± attiva del farmaco somministrato La molecola sintetizzata può essere ± tossica del farmaco somministrato in alcuni casi il farmaco non è attivo di per se ma lo diventa dopo che è stato metabolizzato, in questo caso il FARMACO si definisce PROFARMACO

METABOLISMO Principio attivo Reazioni di fase I OSSIDAZIONE RIDUZIONE IDROLISI Metaboliti di fase I -OH -COOH -NH2 -SH Reazioni di fase II CONIUGAZIONE Metaboliti coniugati ELIMINAZIONE

Citocromi P450 (ossidasi miste) Fase 1 del metabolismo di un farmaco (da molecole lipofile a molecole più idrofile) smascheramento di gruppi funzionali (-NH2 -COOH) per riduzione o idrolisi ossidazione (introduzione di un atomo di ossigeno o un gruppo –OH) sulla molecola. Questa reazione è catalizzata dal sistema dei citocromi P450 Citocromi P450 (ossidasi miste) Isoenzimi presenti nel reticolo endoplasmico liscio del fegato, rene, intestino, polmone

Il citocromo P450 è una famiglia di circa 60 geni codificanti per enzimi epatici responsabili del metabolismo di molti farmaci comunemente prescritti. Il livello di espressione e di funzionalità di questi geni è determinato geneticamente e influenza in modo rilevante l’efficacia farmacologia.

Citocromo P450 Alcuni geni appartenenti a questa famiglia mostrano polimorfismo genetico ed alterano la risposta ai farmaci: >> CYP2C9 >> CYP2C19 >> CYP2D6 >> CYP1A2 >> CYP2A6 >> CYP2E1 >> CYP1A1

Fine degli anni 50: varianti anomale di origine genetica in reazioni di fase I e II del metabolismo Reazioni di fase I: idrolisi della succinilcolina ad opera della butirrilcolinesterasi. Circa 1 su 3500 soggetti di razza bianca è omozigote per il gene che codifica per una forma atipica di butirrilcolinesterasi incapace di idrolizzare la succinilcolina prolungando così la paralisi muscolare e consequente apnea.

INDUZIONE FARMACO-METABOLICA Gli enzimi del metabolismo possono essere indotti dai Farmaci portando ad un aumento dell’attività metabolica. L’aumento si può manifestare con  del metabolismo sia del Farmaco induttore che di altri composti strutturalmente non correlati. INIBIZIONE DEL METABOLISMO DEI FARMACI Alcuni Farmaci inibiscono il metabolismo di numerosi composti anche non correlati tramite distruzione di enzimi pre-esistenti, inibizione sintesi di enzimi, loro complessazione o in attivazione. Oppure per competizione per i siti attivi, o per i cofattori degli enzimi o per blocco dei componenti di trasporto.

FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI _ Differenze fra specie diverse Numerose differenze nel metabolismo sia di fase I che di fase II legate alla specie dovute sia al tipo di attività metaboliche presenti che alla velocità- Fattori legati all’età Diversa capacità di metabolizzare i Farmaci nell’arco della vita: molto bassa alla nascita, cresce con l’età, è massima nella vita adulta e diminuisce nell’anziano Fattori patologici Cirrosi, epatopatia alcolica, epatite virale, epatoma nelle diverse forme  Riduzione del metabolismo dovuto a diminuita attività enzimatica del fegato modificazione del flusso ematico nel fegato Ipoalbuminemia La dieta e i fattori ambientali possono influenzare il metabolismo dei farmaci.

VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI RENALE EPATICA POLMONARE INTESTINALE CUTANEA SALIVARE LACRIMALE MAMMARIA PRINCIPALI SECONDARIE

Il Nefrone Struttura dei segmenti tubulari Tubulo contorto prossimale Ansa discendente o di Henle (segmento sottile) Ansa ascendente o di Henle (segmento sottile e spesso) Capsula glomerulare o di Bowman Dotto collettore midollare Dotto collettore corticale Tubulo contorto distale

ELIMINAZIONE PER VIA RENALE I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma. La loro concentrazione dipende soprattutto dal volume delle urine 2) I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazioni superiori a quelle presenti nel plasma , quindi la loro escrezione dipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal volume delle urine 3) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze polari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché soggetti a meccanismi di secrezione attiva 4) I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono escreti in maniera pH dipendente

ESCREZIONE RENALE DEI FARMACI A livello del rene avviene: 1) filtrazione poco selettiva di grossi volumi di liquido plasmatici seguita dal 2) riassorbimento più selettivo di ~ il 99% dell’acqua filtrata e di parte dei relativi soluti e 3) secrezione attiva tubulare di acidi e basi dal plasma al lume tubulare. Il rene riceve circa 1,3 l/min di flusso ematico e a livello glomerulare sono filtrati 130 ml/min di flusso plasmatico. Sono trattenute le proteine plasmatiche e di conseguenza sostanze e FARMACI ad esse legati.

Il tubulo contorto prossimale svolge due importanti funzioni. 1) riassorbimento massiccio di un’imponente quantità di filtrato glomerulare 2) mantenimento della riserva alcalina dell’organismo. Queste due funzioni sono realizzate mediante uno scambio di ioni Na+ con protoni H+.- Finché nel lume sono presenti Na+, che può scambiarsi con H+, e CO2 che diffonde passivamente dal lume alla cellula epiteliale il processo può continuare determinando un riassorbimento di H2O (che segue il Na+) e di HCO3- (mantenimento della riserva alcalina). -La parte sottile dell’ansa di Henle non partecipa al riassorbimento dei sali ma contribuisce al riassorbimento di acqua. -Il segmento spesso della branca ascendente dell’ansa di Henle è il sito di riassorbimento attivo di NaCl dal lume (circa il 35% del sodio filtrato). Poiché l’epitelio è scarsamente permeabile all’acqua non si verifica un importante riassorbimento di acqua e farmaci a questo livello. -L’epitelio del tubulo contorto distale è responsabile di un ulteriore riassorbimento di acqua e sodio, seguito dai farmaci che per diffusione passano le membrane. Il tubulo collettore è responsabile solo del 2-5 % del riassorbimento di NaCl nel rene ed è responsabile della concentrazione finale di sodio nell’urina.

Clearance Cl = volume di sangue depurato dal farmaco nell’unità di tempo (ml/min) Dipende dal t1/2 e dal Vd Negli anziani, nelle patologie renali e/o epatiche, nei bambini molto piccoli e neonati la clearance di un farmaco e’ spesso diminuita. Va quindi valutato attentamente il rapporto rischio/beneficio

CLEARANCE (ml/min) = U x V P U = Concentrazione del farmaco nell’urina V = Volume urina in 1 min. P = Concentrazione del farmaco nel plasma CLEARANCE (ml/min) = U x V P Quantità di plasma che in un minuto viene depurata dalla sostanza Cl = 0 - Viene completamente riassorbito (glucosio) Cl = flusso plasmatico renale Per filtrazione glomerulare e per secrezione attiva tutto il plasma che attraversa i capillari, sia glomerulari che tubulari, viene depurato Cl = volume di plasma ultrafiltrato (inulina) Non si lega alle proteine, non subisce riassorbimento né secrezione Cl < volume di plasma ultrafiltrato - Viene in parte riassorbito Cl > volume di plasma ultrafiltrato - Viene in parte secreto