Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica possono rappresentare il primo segno della insorgenza di un tumore in una fase di sviluppo preclinico possono essere utilizzati come marcatori tumorali o come indici di una recidiva 3. possono rappresentare l’effetto più invalidante del tumore 4. possono essere confusi con una condizione di metastatizzazione diffusa

Effetti sistemici dei tumori: attivazione dell’emostasi nel portatore di tumore

Secrezione del fattore tissutale da parte delle cellule tumorali e/o dagli endoteli vascolari stimolati da citochine infiammatorie Secrezione di un “fattore procoagulante tumorale” ad azione diretta sul fattore X Aumento della reattività piastrinica secondaria alla interazione con le cellule tumorali Espressione di recettori per il fattore V sulla superficie delle cellule tumorali Attività procoagulante delle catene pesanti degli antigeni di istocompatibilità di II classe espressi da cellule tumorali e macrofagi la fibrina

“tumorale”, macrofagico, endoteliale Fattore pro- coagulante tumorale

Regulation of coagulation and metastasis by genes induced by hypoxia

Clinical studies correlating elevated hypoxia-induced factors to increased metastasis Cancer site Factor Outcome identified Prostate uPAR Advanced disease, survival TF Breast PAI-1 Lung Metastasis Colon SuPARa Survival, disease progression VEGF Angiogenin Stomach Invasion, metastasis Ovary Advanced disease Bladder Invasion a SuPAR, soluble uPAR.

La febbre nel portatore di tumore Leucemie (50% dei pazienti) Linfoma di Hodgkin (26% dei pazienti) Linfomi non-Hodgkin Ipernefroma Sarcoma osteogenico Carcinomi metastatici (specialemente nel fegato) del polmone, del rene, del pancreas e del tratto gastro-intestinale

Ipotalamo FEBBRE Prostaglandina E2 Centro Vasomotore Incremento del punto di riferimento C-AMP monoamine, calcio Prostaglandina E2 endotelio Organi circumventricolari circolazione circolazione Tumori che rilasciano citochine pirogeniche: IL-1, TNF, IFN, IL-6 Citochine pirogeniche: IL-1, TNF, IFN, IL-6 Monociti, neutrofili, linfociti, endotelio, cellule gliali, mesangio, cellule del mesenchima Tumori che causano infiammazione locale o distruzione dei tessuti Infezioni, tossine, lesioni, infiammazioni e reazioni immunologiche

Effetti sistemici dei tumori: l’anemia nel portatore di tumore

CAUSE DI ANEMIA NEL PORTATORE DI TUMORE Anemie per effetti locali dei tumori Anemia sideropenica per deplezione di ferro conseguente a perdite ematiche occulte Anemia aplastica per sostituzione del tessuto mieloide con cellule tumorali (cellule metastatiche, cellule leucemiche, mieloma) Anemie emolitiche per ipersplenismo in corso di neoplasie linfoproliferative che interessano la milza Anemie per effetti sistemici dei tumori Anemia delle “malattie croniche” per effetti di citochine secrete dal tumore sulla eritropoiesi Anemie emolitiche da autoanticorpi prodotti in corso di neoplasie linfoproliferative Emolisi da microangiopatia conseguente a Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID)

Frequenza relativa dei vari tipi di anemia Chronic diseases Frequenza relativa dei vari tipi di anemia

Table 1. Laboratory Tests of Iron Status in the Three Anemic Patient Groups IDA (n = 48) ACD (n = 64) COMBI (n = 17) Hemoglobin, g/L 93 ± 16 (96) 102 ± 12 (103) 88 ± 20 (90) MCV, fl 75 ± 9 (75) 90 ± 7 (91) 78 ± 9 (79) Iron, µmol/L 8 ± 11 (4) 10 ± 6 (9) 6 ± 3 (6) Transferrin, g/L 3.3 ± 0.4 (3.3) 1.9 ± 0.5 (1.8) 2.6 ± 0.6 (2.4) Ferritin, µg/L 21 ± 55 (11) 342 ± 385 (195) 87 ± 167 (23) TfR, mg/L 6.2 ± 3.5 (5.0) 1.8 ± 0.6 (1.8) 5.1 ± 2.0 (4.7) TI 2.7 ± 3.9 (1.3) 5.2 ± 2.9 (4.9) 2.7 ± 1.6 (1.8) Transferrin saturation, % 12 ± 17 (5.7) 23 ± 13 (21) 12 ± 7 (8) TfR/log ferritin 6.8 ± 6.5 (5.4) 0.8 ± 0.3 (0.8) 3.8 ± 1.9 (3.2) Results are mean ± SD (median).

Sequence of marrow cell generation and maturation

In sity hybridization of murine kidney using a probe specific for murine EPO-mRNA. EPO-producing cells are found in the interstitium, covered heavily with grains.

The feedback relationship between hypoxaemia and erythropoietin production.  

Tensione di O2 tissutale ridotta Fisiologia dell’eritrone Eritropoietina Proliferazione* Maturazione** Sangue fl: 110 Tempo di transito: 4.6 gg Sensore renale di O2 Precursori eritroidi BFU-E → CFU-E →Pro-E EB Cellule staminali Progenitori eritroidi fl: 900 fl: 450 fl: 85-91 Eritrociti maturi EB Estrusione dei nuclei Midollo osseo EP EO reticolociti Eritropoiesi Inefficace (~10%) fl: 225 fl: 200 fl: 120 Tensione di O2 tissutale ridotta emocateresi Massa dei globuli rossi Transito nel sangue: 120 gg *Proliferazione: richiede la disponibilità di fattori nutrizionali (Vit B12, Acido Folico, Ferro, ecc.) e l’attività di enzimi essenziali per la sintesi del DNA. **Maturazione: consegue alla: a) sintesi dell’emoglobina (globina ed eme); b) espressione di un adeguato corredo enzimatico (glicolisi, shunt HMP, ecc.); c) organizzazione dei componenti lipidi e proteici della membrana (proteine del citoscheletro e transmembranarie). Fisiologia dell’eritrone

Meccanismi patogenetici dell’anemia delle malattie croniche: Microorganisms, emergence of malignant cells, or autoimmune dysregulation LPS Fegato Epcidina Epcidina Immune effector mechanisms Monocyte Stomaco Fe2+ IL-6 CD3 + T cell Duodeno IL-1 IL-10 Ferro legato alla transferrina TNF-a Interferon-g Riduzione dell’assorbimento del Fe2+ Ferritina aumentata MACROFAGO Meccanismi patogenetici dell’anemia delle malattie croniche: 1. attivazione del sistema immunitario

Meccanismi patogenetici dell’anemia delle malattie croniche: 2. sequestro del ferro nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale IL-10 Fegato Epcidina Stomaco Duodeno Riduzione dell’assorbimento del Fe2+ Ferro legato alla transferrina Fe2+ LPS IL-6 IL-1 Monocyte Recettore della transferrina Macrophage Trasportatore di metalli divalenti Ferroportina 1 Riduzione del rilascio del Fe Aumento della ferritina delFe2+ IL-10 Ferro legato alla transferrina IL-6 IL-1 TNF-a Interferon-g Recettore della transferrina Macrophage Degradazione e fagocitosi di eritrociti senescenti Trasportatore di metalli divalenti Ferroportina 1 Aumento della ferritina delFe2+

Proposed steps in hepcidin regulation of iron homeostasis Proposed steps in hepcidin regulation of iron homeostasis. (1) Increased hepatocellular uptake of transferrin-bound iron by TfR2 (or exposure to lipopolysaccharide) leads to (2) increased production and secretion of hepcidin, which (3) interacts with the β2M-HFE-TfR1 complex and increases iron uptake or retention by RE macrophage duodenal crypt cells. (4) Crypt cells differentiate into daughter enterocytes programmed to have decreased expression of iron transport proteins, leading to (5) decreased dietary iron absorption.

Fattore inducibile dalla ipossia (HIF, Hypoxia-inducible factor) Meccanismi patogenetici dell’anemia delle malattie croniche: 3. riduzione della sintesi della eritropoietina (EPO) nelle cellule peritubulari del rene Sensore renale di O2 Soppressione della espressione dell’HIF operata da fattori di trascrizione negativi (NFkb) stimolati da citochine infiammatorie Fattore inducibile dalla ipossia (HIF, Hypoxia-inducible factor) EPO Aumentata degradazione ubiquitino-dipendente dell’HIF idrossilato in seguito all’accumulo intracellulare del ferro (↑ epcidina)

4. riduzione dei progenitori eritroidi responsivi alla eritropoietina Meccanismi patogenetici dell’anemia delle malattie croniche: 4. riduzione dei progenitori eritroidi responsivi alla eritropoietina

CACHESSIA (cacos = cattivo; exis = costituzione) Sindrome biologico-clinica caratterizzata da: anemia anoressia astenia dimagrimento (riduzione della bio-massa lipidica e muscolare) modificazione della composizione dei liquidi corporei che si osserva nel corso di alcune condizioni morbose croniche quali: malattia neoplastica suppurazioni croniche scompenso cardiaco nefrite cronica malnutrizione malattie endocrine età senile AIDS tubercolosi lebbra leishmaniosi morbo di Crohn malattia polmonare cronica ostruttiva fibrosi cistica ustioni estese

Pathophysiological Mechanisms Underlying Anemia of Chronic Disease.

Alcuni effetti sistemici dei tumori: l’ipercalcemia nel portatore di tumore

Alcuni effetti sistemici dei tumori: alterazioni del sistema nervoso centrale periferico nel portatore di tumore

Alcuni effetti sistemici dei tumori: la produzione ectopica di ormoni nel portatore di tumore

Alcuni effetti sistemici dei tumori: alterazioni dermatologiche nel portatore di tumore

Alcuni effetti sistemici dei tumori: alterazioni dell’omeostasi metabolica nel portatore di tumore

Alcuni effetti sistemici dei tumori: alterazioni della competenza immunitaria nel portatore di tumore

MARCATORI TUMORALI Si tratta di prodotti tumorali derivati da un’alterazione dell’espressione genica, sia quantitativa che qualitativa, la determinazione dei quali può essere utile per la diagnosi di tumore e per il monitoraggio della progressione tumorale. Attualmente si identificano le seguenti categorie molecolari: 1. Proteina di Bence-Jones; 2. Ormoni (ACTH, ADH, ecc); 3. Enzimi (fosfatasi acida); 4. Glicoproteine (antigene prostatico specifico); 5. Antigeni tumorali (a-fetoproteina, CEA, ecc.).