FORMAZIONE DELL’URINA FILTRAZIONE GLOMERULARE Processo fondamentale per la depurazione del plasma operata dal rene

La Filtrazione glomerulare è il passaggio, sotto un gradiente di pressione idrostatica, di notevoli quantità di liquido dai capillari glomerulari allo spazio di Bowman Tubulo distale Arteriola afferente Macula Densa Arteriola efferente Capsula di Bowman (foglio parietale) Tubulo prossimale Capillari glomerulari 1- Da cosa dipende la composizione del filtrato? 2- Da cosa dipende e come viene regolata la quantità del filtrato (VFG)?

Determinanti della composizione del filtrato: barriera di filtrazione Schematic drawing of the glomerular barrier. Podo = podocytes; GBM = glomerular basement membrane; Endo = fenestrated endothelial cells; ESL = endothelial cell surface layer (often referred to as the glycocalyx). Primary urine is formed through the filtration of plasma fluid across the glomerular barrier (arrows). The concentration of albumin in serum is 40 g/L, while the estimated concentration of albumin in primary urine is 4 mg/L, or 0.1% of its concentration in plasma.

Determinanti della composizione del filtrato: barriera di filtrazione Superficie viscerale della capsula di Bowman: i Podociti Normal Podocyte Structure. Scanning electron microscope (SEM) micrograph of a glomerular podocyte as seen from the urinary space. The large cell body sends out thick primary processes that futher ramify into fine secondary (foot) processes that interdigitate with foot processes from adjacent podocytes. Under the foot processes is the glomerular basement membrane that surrounds the glomerular capillary (not visible in this view).

Determinanti della composizione del filtrato Selettività della barriera di filtrazione 1- raggio molecolare; p.m. limite per libera filtrazione 5-7000; p.m. limite per impossibilità filtrazione 70-80.000) 2- carica elettrica; vale solo per molecole con p.m. maggiore di 7000)

Il filtrato è essenzialmente privo di proteine plasmatiche e presenta una composizione in soluti inorganici e piccole molecole organiche virtualmente uguale a quella del plasma

Determinanti della Velocità di Filtrazione Glomerulare VFG = Costante di filtrazione x Pressione netta di filtrazione VFG = Kf x Pnf Kf = superficie filtrante x conduttanza idraulica dei capillari glomerulari Pnf = (PCG-PSB) – σ (πCG-πSB)

Misura delle pressioni idrostatiche Free Flow Stop Flow Mantenimento della pressione idrostatica del capillare glomerulare lungo il capillare (Reff !!)

Comportamento della pressione netta di filtrazione lungo il capillare glomerulare

Conseguenze della filtrazione sui capillari peritubulari L’aumento della pressione colloido-osmotica plasmatica contribuisce alle forze di Starling che favoriscono il riassorbimento tubulare di massa Riass H2O e sol. Tubulo Renale Capillare PeriTubulare Interstizio Renale PCPT 15-20 mmHg ΠCPT 30-35 mmHg PIR 10 mmHg Pnf = PCPT - PIR – ΠCPT = - 25 mmHg

CONTROLLO VFG Possibili bersagli fisiologici di controllo (ruolo FPR) Autoregolazione Controllo neuro-endocrino e paracrino

Pnf = (PCG-PSB) – σ ( πCG-πSB) VFG = Kf x Pnf Kf = superficie filtrante x conduttanza idraulica dei capillari glomerulari Pnf = (PCG-PSB) – σ ( πCG-πSB) PSB σ πSB modificazioni esclusivamente patologiche (sono costanti in condizioni fisiologiche) Kf modificazioni prevalentemente patologiche (cellule mesangio glomerulare?) PCG dipende da Pa, Raff, Reff; modificazioni sono potenziale fattore di modulazione fisiologica di VFG

Pa Raff PCG Reff + + - + - + Art. afferente Art. efferente

Pnf = (PCG-PSB) – σ ( πCG-πSB) VFG = Kf x Pnf Kf = superficie filtrante x conduttanza idraulica dei capillari glomerulari Pnf = (PCG-PSB) – σ ( πCG-πSB) PSB σ πSB modificazioni esclusivamente patologiche (sono costanti in condizioni fisiologiche) Kf modificazioni prevalentemente patologiche (cellule mesangio glomerulare?) PCG dipende da Pa, Raff, Reff; modificazioni sono potenziale fattore di modulazione fisiologica di VFG πCG modificazioni del valore iniziale esclusivamente patologiche, modificazioni del valore medio dipendono da variazioni di FPR e spiegano la stretta correlazione tra VFG e FPR Il controllo fisiologico di VFG è esercitato prevalentemente attraverso il controllo delle resistenze delle arteriole afferenti ed efferenti

CONTROLLO VFG Possibili bersagli fisiologici di controllo (ruolo FPR) Autoregolazione Controllo neuro-endocrino e paracrino

AUTOREGOLAZIONE RENALE Meccanismo di mantenimento della costanza del Flusso Renale (FER e FPR) al variare della Pressione Arteriosa. Il meccanismo (simile a quello descritto in molti circoli distrettuali) - è rapido e completamente intra-renale; è molto efficace in un ambito esteso di valori di pressione; serve a mantenere costante anche VFG

Un aumento di Pressione Arteriosa, non compensato da variazioni di resistenza del circolo renale, provocherebbe aumento sia del Flusso Ematico e Plasmatico Renale che della Velocità di Filtrazione Glomerulare PA FPR PCG Pnf VFG

- - - Raff PA FPR PCG Pnf VFG Rtot = Raff + Reff Raff PCG Reff - + Raff - + - - Art. afferente Art. efferente PA FPR - PCG Pnf VFG Una vasocostrizione selettiva delle arteriole afferenti è l’unico meccanismo che può opporsi sia all’aumento di Flusso che all’aumento di VFG

- - - Raff PA FPR PCG Pnf VFG Mecc. miogenico - - PA FPR - PCG Pnf VFG Vasocostrizione delle arteriole afferenti è prodotta da un meccanismo miogenico (‘effetto Bayliss’) provocato direttamente dall’aumento di pressione

Il meccanismo miogenico viene rinforzato dal meccanismo di Feed-Back Tubulo-Glomerulare

1 Raccolta filtrato e misura Dimostrazione sperimentale del feed-back tubulo-glomerulare 2 Infusione di liquido con caratteristiche controllate 3 Raccolta liquido distale 1 Raccolta filtrato e misura VFG singolo nefrone

Aumento del carico di NaCl in arrivo alla Macula Densa provoca riduzione della VFG del singolo nefrone. La variazione di VFG del singolo nefrone, prodotta dal feed-back TG, è causata da una variazione nella stessa direzione della pressione idrostatica del capillare glomerulare e quindi della pressione netta di filtrazione . Carico di NaCl in arrivo a MD Carico di NaCl in arrivo a MD

La variazione di diametro dell’arteriola afferente è il meccanismo responsabile della variazione della pressione idrostatica del capillare glomerulare e della conseguente variazione di VFG del singolo nefrone osservata nel feed-back TG.

Carico NaCl distale Liberazione Vasocostrittore Art. Aff. da Macula Densa

Meccanismo miogenico Meccanismo miogenico Raff Il feedback Tubulo-Glomerulare rinforza la vasocostrizione miogenica delle arteriole afferenti contribuendo a rendere più efficace l’autoregolazione del Flusso e della VFG - - PA FPR Feedback Tub- Glom - PCG Feedback Tub- Glom Pnf VFG Carico NaCl alla MD Segnale chimico paracrino Raff Raff

- - - Raff PA FPR PCG Pnf VFG Carico NaCl alla MD Segnale chimico Raff Meccanismo miogenico Meccanismo miogenico Raff - - PA FPR Feedback Tub- Glom - PCG Feedback Tub- Glom Pnf VFG Carico NaCl alla MD Segnale chimico paracrino Raff Raff Secrezione Renina

Natura del segnale della Macula Densa

In topi KO per i recettori A1 dell’adenosina, l’aumento del carico di NaCl in arrivo alla Macula Densa non provoca né la vasocostrizione dell’arteriola afferente responsabile del feedback TG né l’inibizione della secrezione di renina

FIGURE 1. Proposed scheme for signal transmission and mediation of tubuloglomerular feedback (TGF) Vallon, V. News Physiol Sci 2003;18:169-174 Copyright ©2003 American Physiological Society

SOMMARIO Mediatore feed-back TG: adenosina Modulatori feed-back TG: angiotensina II NO

Significato Autoregolazione Renale -Regolazione istantanea della VFG che tende a ‘isolare’ la funzione escretoria e omeostatica del rene da fluttuazioni della pressione arteriosa. -Protezione del rene dai possibili danni prodotti dall’ipertensione (glomerulosclerosi)

Significato del Feed-back Tubulo-Glomerulare -In assenza di modificazioni significative del riassorbimento nel tubulo prox e nell’ansa di Henle, partecipa ai meccanismi di autoregolazione. In presenza di modificazioni significative del riassorbimento nel tubulo prox e nell’ansa di Henle, mantiene costante il carico di sali in arrivo alle zone terminali del nefrone (deputate al controllo fine dell’escrezione) garantendo una funzionalità ottimale del rene.

CONTROLLO VFG Possibili bersagli fisiologici di controllo (ruolo FPR) Autoregolazione Controllo neuro-endocrino e paracrino

SIMPATICO RENALE e CATECOLAMINE

Attività Simpatico Renale Raff Reff FPR Gli effetti del simpatico sui vasi di resistenza renali sono mediati da recettori α-adrenergici e: - contribuiscono al controllo a breve termine della pressione arteriosa e alla ridistribuzione della Gettata Cardiaca in condizioni di ipotensione acuta (riflesso barocettivo) e di intensa attività fisica;

Attività Simpatico Renale Raff Reff FPR Gli effetti del simpatico sui vasi di resistenza renali sono mediati da recettori α-adrenergici e: - contribuiscono al controllo a breve termine della pressione arteriosa e alla ridistribuzione della Gettata Cardiaca in condizioni di ipotensione acuta (riflesso barocettivo) e di intensa attività fisica; - contribuiscono anche al controllo a lungo termine della pressione arteriosa (soprattutto attraverso le conseguenze degli effetti sui vasi di resistenza renali).

Attività Simpatico Renale Raff Reff FPR PCG~cost Pnf ΠCG Gli effetti del simpatico sui vasi di resistenza renali hanno conseguenze sul funzionamento dei capillari glomerulari VFG

Attività Simpatico Renale Raff Reff PCPT FPR Riass. H2O e sali PCG~cost Pnf ΠCG ΠCPT Gli effetti del simpatico sui vasi di resistenza renali hanno anche conseguenze sul funzionamento dei capillari peritubulari VFG

Attività Simpatico Renale Effetti tubulari diretti e mediati da AngiotensinaII Raff Reff PCPT FPR Riass. H2O e sali PCG~cost Pnf ΠCG ΠCPT Escrez. H2O e sali VFG

ANGIOTENSINA II: effetti sistemici e paracrini

Angiotensina II Raff Reff PCPT FPR Riass. H2O e sali ΠCG ΠCPT Effetti tubulari diretti e mediati da Aldosterone Raff Reff PCPT FPR Riass. H2O e sali PCG~ cost Pnf ΠCG ΠCPT Escrez. H2O e sali VFG

La liberazione di PGE2 e PGI2 “tampona” gli effetti vasocostrittori del simpatico e dell’angiotensina II Simpatico Renale Angiotensina II + + + + Sintesi e Liberazione Prostaglandine Renali + + - - + + Resistenza Arteriole Renali

ANF: esempio di effetti opposti su Raff e Reff

ANF Raff Reff FPR~cost PCG Pnf VFG

ANF Raff Reff FPR~cost Riass. H2O e sali PCG Pnf Escrez. H2O e sali effetti diretti e indiretti sui tubuli Raff Reff FPR~cost Riass. H2O e sali PCG Pnf Escrez. H2O e sali VFG

Fattori paracrini Adenosina ATP Ac Arachidonico, Trombossani, Leucotrieni Endotelina Angiotensina II locale Prostaglandine NO Dopamina ANF (urodilatina) Bradichinina