La terapia con inibitori della acetilcolinesterasi tra mito e realtà: osservazione longitudinale degli effetti clinici P.A. Bonati, G.Miselli, G.Deldin, L.Casolari, M.Poletti, C. , C. Ascari, M. Gabbi Centro distrettuale di reggio emilia per i disturbi cognitivi 25.11.2005

DETERMINANTI GENETICI DELLA RISPOSTA AGLI ANTICOLINESTERASICI (Pola R, et al.Neurosci Lett. 2005;382:338-341) Responsiveness to cholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease: A possible role for the 192 Q/R polymorphism of the PON-1 gene La risposta alla terapia con gli inibitori dell’acetilcolinesterasi è molto variabile, essendoci circa un terzo dei pazienti che risponde molto bene, un terzo che risponde poco e un altro terzo che non risponde affatto. I determinanti di questa eterogeneità non sono ancora noti. Ricercatori italiani hanno studiato il polimorfismo del gene per la paraoxonasi-1 (PON-1), un potente inibitore endogeno dell’acetilcolinesterasi, noto per la sua capacità di idrolizzare le neurotossine ambientali. L’attività biologica e i livelli sierici di questa molecola presentano una grande variabilità interindividuale e potrebbe, quindi, essere associata alla variabilità della risposta alla terapia con inibitori dell’acetilcolinesterasi. I ricercatori hanno dimostrato che pazienti che presentavano una buona risposta alla terapia avevano una maggiore frequenza dell’allele R del gene PON-1 rispetto ai non-responders. Futuri studi volti a studiare le mutazioni di geni codificanti per i modulatori endogeni del sistema colinergico potrebbero avere grande importanza per lo sviluppo di indicatori prognostici della risposta al trattamento con inibitori dell’acetilcolinesterasi nei pazienti con malattia di Alzheimer.

Linee Guida sul trattamento della malattia di Alzheimer La preparazione da parte del NICE il National Institute for Clinical Excellence di un documento per ora aperto alla discussione, le cui conclusioni sono quelle riportate nella diapositiva, e cioè che donepezil, rivastigmina e galantamina memnatina non sono raccomandate per il trattamento di pazienti con malattia di Alzheimer lieve e moderata ha costituito l’occasione per affrontare, in via molto preliminare e provvisoria, il tema del costo/efficacia nel trattamento di questa malattia. In particolare poi, il panel di esperti che ha preparato le linee guida ha ritenuto importante che il loro parere circa queste problematiche costituisse uno dei capitolo delle Linee guida stesse.

……. in realtà lo studio da parte di N. I. C. E…… …….in realtà lo studio da parte di N.I.C.E…….è ancora in corso ed i risultati sono attesi per….aprile 2006

Does Donepezil Treatment Slow the Progression of Hippocampal Atrophy in Patients With Alzheimer’s Disease? (Hashimoto M. Et al. Am. J. Psychiatry, 2005) …the purpose of the present study was to determinate wether donepezil has a neuroprotective effect in AD by using the rate of hippocampal atrophy as a surrogate marker of disease progression….. 54 pz AD in donepezil treatment and 93 AD controls never received anti AD drugs underwent MRI twice at a 1 year interval….the annual rate of hippocampal atrophy of eache subject was determined by using an MRI based volumetric tecnique…… ….donepezil treatment slows the progression of hippocampal atrophy, suggesting a neuroprotective effect of donepezil in AD

Pathogenetic Implication and Clinical Guidelines for the Treatment of Alzheimer’s Disease (J.Cummings, Drugs & Aging, supplement, vol 22, 2005) The pubblication of pivotal guidelines from….regarding AD treatment is an important clinical event not only in Europe, but globally…… ……These guideline were rigorously prepared and were collated after collaboration from multidisciplinary teams of specialists typically involved in the managment of AD patients….. ….The guidelines suggest that there may be important differences among cholinesterase inhibitors…. …….These guidelines are an important advance in providing updated definitive recomendations worldwide for the pharmacological and nonpharmachological management of AD….. …..These guidelines are likely to be adopted or used as a “template” in other countries worldwide.

in Italy: 775,249 demented people De Ronchi, et al., Dementia, 2004

Linee Guida sul trattamento della malattia di Alzheimer Ache-i: quale dose? Raggiungere sempre la minima dose efficace (donepezil 5-10 mg, rivastigmina 6-12 mg, galatamina 16-24 mg) I risultati migliori si ottengono con le dosi superiori Considerare la tollerabilità alle dosi superiori Gli studi clinici randomizzati hanno dimostrato che i miglioramenti significativi si ottengono per dosi di 5-10 mg per il donepezil, 6-12 per rivastigmina e 16-24 per galantamina. Alle dosi più elevate si ottengono i miglioramenti più significativi. Rockwood K. Size of the treatment effect on cognition of cholinesterase inhibition in Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004 May;75(5):677-85.

Quando interrompere il trattamento Linee Guida sul trattamento della malattia di Alzheimer Quando interrompere il trattamento Una dei problemi clinici più difficili nel trattamento dell’AD riguarda la decisione circa l’interruzione del trattamento. Le linee guida del National Institute for Clinical Excellence (2001) raccomandano di interrompere il trattamento quando viene raggiunto un valore di MMSE inferiore a 12 mentre Il progetto CRONOS prevede di interromperlo quando questo valore scende al di sotto di 10. Le indicazioni esistenti riguardo alla sospensione del trattamento con Ache-i hanno un valore regolatorio, sebbene i dati della letteratura suggeriscono comportamenti più prudenti e meno rigidi.

Quando interrompere il trattamento Linee Guida sul trattamento della malattia di Alzheimer Quando interrompere il trattamento Una dei problemi clinici più difficili nel trattamento dell’AD riguarda la decisione circa l’interruzione del trattamento. Le linee guida del National Institute for Clinical Excellence (2001) raccomandano di interrompere il trattamento quando viene raggiunto un valore di MMSE inferiore a 12 mentre Il progetto CRONOS prevede di interromperlo quando questo valore scende al di sotto di 10. Le indicazioni esistenti riguardo alla sospensione del trattamento con Ache-i hanno un valore regolatorio, sebbene i dati della letteratura suggeriscono comportamenti più prudenti e meno rigidi.

Quando interrompere il trattamento Linee Guida sul trattamento della malattia di Alzheimer Quando interrompere il trattamento La brusca sospensione degli Ache-i può provocare rapidi peggioramenti delle prestazioni cognitive e funzionali. E’ stata anche descritta una “sindrome da sospensione di donepezil”. Gli Ache-i hanno dimostrato efficacia in RCT anche nei pazienti con AD moderata-severa. Uno studio in pazienti affetti da demenza a corpi di Lewy e demenza associata a morbo di Parkinson in trattamento con donepezil ([i]) ha evidenziato come la brusca sospensione del farmaco si associ a rapido declino delle prestazioni funzionali e cognitive (classe III). ([ii]) E’ stata anche descritta una “sindrome da sospensione di donepezil” (caratterizzata da agitazione, insonnia, difficoltà di concentrazione, disforia) con completa risoluzione dei sintomi alla ripresa del trattamento. [i] Minett TS, Thomas A, Wilkinson LM, Daniel SL, Sanders J, Richardson J, Littlewood E, Myint P, Newby J, McKeith IG. What happens when donepezil is suddenly withdrawn? An open label Trial in dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease with dementia. Int J Geriatr Psychiatry. 2003 Nov;18(11):988-93. [ii] Singh S, Dudley C. Discontinuation syndrome following donepezil cessation. Int J Geriatr Psychiatr. 2003; 18:282-284

Quando interrompere il trattamento Linee Guida sul trattamento della malattia di Alzheimer Quando interrompere il trattamento Nei pazienti che hanno beneficiato della terapia, il trattamento sintomatico della AD dovrebbe quindi continuare anche per punteggi di MMSE inferiori a 10. In ogni caso, se alla sospensione del trattamento si osserva un brusco peggioramento delle prestazioni cognitive e funzionali è ragionevole riprendere il trattamento. Nei pazienti che hanno beneficiato della terapia, il trattamento sintomatico della AD dovrebbe quindi continuare anche per punteggi di MMSE inferiori a 10, poiché alla sospensione dei Ache-I è ragionevole prevedere un peggioramento delle prestazioni cognitive e funzionali (Royal College of Psychiatrists, 2004) (classe III).